Карбоплатин Медак концентрат для приготування інфузійного розчину 600 мг флакон 60 мл, №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОПЛАТІН-ВІСТА

(CARBOPLATIN-VISTA)

Склад

діюча речовина: карбоплатин;

1 мл концентрату містить карбоплатину 10 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ L01Х А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Карбоплатин є антинеопластичним агентом, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм протипухлинної дії карбоплатину пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Препарат спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів.

Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефектом вкорочення ДНК». Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення (300–500 мг/м²) при кліренсі креатиніну близько 60 мл/хв і вище концентрація у плазмі знижується двофазно: тривалість першої фази — 1,1–2 години, другої — 2,6–5,9 години. Збільшення плазмової концентрації залежно від дози і AUC (площа під кривою) описується лінійною фармакокінетикою. Кліренс, обсяг розподілу і середній час циркуляції в крові становлять відповідно 4,4 л/год, 16 л і 3,5 години. Практично не зв’язується з білками плазми, однак вивільнена з карбоплатину платина необоротно з’єднується з білками, і її період напіввиведення становить 5 діб. Піддається гідролізу з утворенням активних з’єднань, які взаємодіють з молекулами ДНК. Основним шляхом елімінації є ниркова екскреція; при значеннях кліренсу креатиніну 60 мл/хв і вище 65% дози виводиться із сечею протягом 12 годин, протягом 24 годин — 71% і тільки 3–5% платини виділяється протягом 24–96 годин. Для пацієнтів із порушенням функції нирок і пацієнтів літнього віку (імовірне зниження ниркової фільтрації) необхідне коригування режиму дозування та зниження дози, тому що можлива кумуляція і збільшення часу впливу на кістковий мозок (так, при AUC 4–5 мг/мл/хв тромбоцитопенія і лейкопенія становлять 16 і 13% відповідно, при AUC 6–7 мг/мл/хв — 33 і 34%).

Клінічні характеристики

Показання

У вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікування епітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів.

Протипоказання

Карбоплатин протипоказаний:

• при тяжких порушеннях функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв), за винятком випадків, коли, за рішенням лікаря і пацієнта, можливі переваги від лікування переважають над ризиками;
• при гіперчутливості до карбоплатину та інших сполук платини в анамнезі;
• при тяжких формах мієлосупресії;
• при порушеннях слуху;
• при гострих інфекціях;
• при пухлинах, що кровоточать, та інших значних крововтратах;
• при одночасному застосуванні вакцини проти жовтої лихоманки;
• у період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Карбоплатін-Вісту використовувати винятково для приготування однієї дози.

Контакт зі шкірою та/або очима

У випадку контакту карбоплатину зі шкірою або очима місце ураження необхідно ретельно промити водою або фізіологічним розчином. Подразнення на шкірі можна обробити м’яким кремом. У випадку контакту з очима слід звернутися до лікаря.

Вказівки з безпечного використання цитостатичних речовин

1. Підготуванням Карбоплатіну-Вісти до його застосування може займатися тільки кваліфікований персонал, котрий був навчений безпечному поводженню з хіміотерапевтичними засобами.

2. Приготування препарату для введення слід проводити у спеціально відведеному для цього місці з дотриманням асептичних умов.

3. При приготуванні слід використовувати спеціальні захисні рукавички.

4. Слід вжити застережних заходів для уникнення випадкового контакту засобу з очима. У випадку контакту засобу з очима необхідно добре промити їх водою та/або фізіологічним розчином.

5. Вагітним жінкам не слід контактувати з цитотоксичними лікарськими засобами.

6. Утилізацію матеріалів (шприци, голки та інше), котрі використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням заходів безпеки. Залишки засобу та тверді відходи необхідно помістити у закритий з двох боків поліетиленовий пакет та спалити при температурі 1000 °С. Рідкі відходи можна змити великою кількістю води.

7. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основою для одноразового використання.

8. Для усіх шприців та інфузійних систем необхідно використовувати насадки «типу «Луер-лок». Для мінімізації тиску та можливого утворення аерозолю рекомендовано використання голок великого діаметра. Утворення аерозолю можна зменшити також шляхом використання голки-повітропроводу.

Утилізація.

Залишки невикористаного засобу або відходи необхідно знищити відповідно до національних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У зв’язку зі зростанням ризику тромбозів у разі онкологічних захворювань часто застосовується антикоагулянтна терапія. Через високу індивідуальну варіабельність коагуляції у хворих та можливу взаємодію між пероральними антикоагулянтами і протипухлинною хіміотерапією може виникнути необхідність призначення пероральних антикоагулянтів, збільшення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення). При одночасному прийомі карбоплатину і варфарину слід бути дуже обережним, оскільки спостерігалися випадки підвищення показників МНВ.

Протипоказане одночасне застосування:

• з вакциною проти жовтої лихоманки — ризик летального генералізованого вакцинального захворювання.

Не рекомендоване одночасне застосування:

• з живими ослабленими вакцинами (за винятком вакцини проти жовтої лихоманки) — ризик системного захворювання, можливо з летальним наслідком. Цей ризик збільшується у індивідуумів, у яких вже наявна імуносупресія у зв’язку з основним захворюванням. Слід використовувати неактивовану вакцину у разі наявності (поліомієліт);
• з фенітоїном, фосфофенітоїном — ризик загострення судом у результаті зниження абсорбції фенітоїну у травному тракті, пов’язаний із застосуванням цитотоксичного лікарського засобу, або ризик підсилення токсичності xb втрати ефективності цитотоксичного препарату у зв’язку з підвищенням печінкового метаболізму, спричиненого фенітоїном;
• нефротоксичних та ототоксичних засобів, наприклад аміноглікозидів, ванкоміцину, капреоміцину та діуретиків. Зміни ниркового кліренсу, спровоковані застосуванням даних засобів, можуть призвести до підвищеної токсичності.

У разі одночасного застосування слід враховувати таке:

• циклоспорин (а також такролімус і сиролімус): занадто висока імуносупресія з ризиком лімфопроліферації;
• аміноглікозиди: одночасне застосування карбоплатину з аміноглікозидними антибіотиками потребує зваженого підходу у зв’язку з кумулятивною нефротоксичністю та токсичністю для органів слуху, зокрема для пацієнтів із порушенням функції нирок;
• петльові діуретики: одночасне застосування карбоплатину з петльовими діуретиками потребує зваженого підходу в зв’язку з кумулятивною нефротоксичністю та токсичністю для органів слуху;
• хелатуючі агенти: слід уникати одночасного застосування карбоплатину з хелатуючими агентами, оскільки теоретично вони можуть послабляти протипухлинну дію карбоплатину. Однак експериментальні і клінічні дослідження показали, що діетилдитіокарбамат не впливає на протипухлинну дію карбоплатину.

При комбінуванні карбоплатину з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, можуть посилювати дію карбоплатину та/або додатково призначених медикаментів на кістковий мозок. При одночасному застосуванні з іншими нефротоксичними засобами у пацієнтів може розвинутися тяжка та довготривала мієлотоксичність за рахунок зниження ниркового кліренсу карбоплатину. Комбінована терапія карбоплатином та іншими мієлосупресивними препаратами може потребувати зниження дози для запобігання кумулятивному токсичному ефекту.

Підсилює (взаємно) нефротоксичність пропранололу, аміноглікозидів, а також ефекти інших препаратів, які мають нефротоксичну, нейротоксичну, ототоксичну і мієлосупресивну дію.

Карбоплатин послаблює ефективність імунізації інактивованими вакцинами; при застосуванні вакцин, що містять живі віруси, підсилює реплікацію вірусу і побічні ефекти вакцинації.

Карбоплатин підсилює спричинену раніше цисплатином нейротоксичну та ототоксичну дію.

Інші мієлотоксичні препарати та променева терапія підсилюють депресію кісткового мозку (потенціюють нейтропенію і тромбоцитопенію).

Карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином.

Карбоплатин взаємодіє з компонентами голок, шприців, катетерів, наборів для внутрішньовенного введення препаратів, що містять алюміній, з утворенням чорного осаду, у зв’язку з чим такі предмети не слід використовувати для введення карбоплатину.

Особливості застосування

Введення карбоплатину cлід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий.

Регулярно (1 раз на тиждень), а також перед кожним введенням карбоплатину варто здійснювати контроль за рівнем формених елементів периферичної крові та лабораторних показників функції нирок і печінки, та у разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функціонування нирок або печінки, застосування лікарського засобу слід припинити.

Гематологічна токсичність.

Пацієнти, які проходили серйозне попереднє лікування (особливо із застосуванням цисплатину), пацієнти з тяжким загальним станом здоров’я або пацієнти віком від 65 років, пацієнти з порушенням функції нирок та пацієнти, які отримують одночасно лікування іншими нефротоксичними препаратами, можуть страждати тяжкою та довготривалою мієлосупресією. Для цих груп пацієнтів початкове дозування має бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти. У разі тяжкого пригнічення функції кісткового мозку введення препарату має бути призупинене. Пацієнти з тяжким пригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати трансфузійної терапії. Гострий промієлоцитарний лейкоз і мієлодиспластичний синдром (МДС)/гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) були зареєстровані через кілька років після терапії карбоплатином та іншими протипухлинними препаратами.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мірою залежить від його ниркового кліренсу, тому перед початком і у процесі лікування карбоплатином слід ретельно оцінювати функцію нирок. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Анемія, що виникає, є частою та кумулятивною, в деяких випадках може знадобитися переливання крові. Повідомлялося про розвиток гемолітичної анемії з присутністю серологічних медикаментозних антитіл у пацієнтів, які отримували карбоплатин. Така анемія може бути летальною. Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежними та дозообмежуючими. Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану периферичної крові під час лікування Карбоплатином для корекції режиму дозування та графіка терапії з метою мінімізації побічних ефектів. У пацієнтів, які отримують ін’єкції карбоплатину у рамках монотерапії, максимальне зниження рівнів нейтрофілів, як правило, відбувається на 21-ту добу, а у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію — на 15-ту добу. Не слід розпочинати наступний курс лікування карбоплатином до нормалізації показників лейкоцитів та тромбоцитів. У даному випадку діють наступні норми: для лейкоцитів — 2000 лейкоцитів/мм³, для тромбоцитів — 100000 тромбоцитів/мм³.

Гемолітично-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Карбоплатин слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові, або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребуватиме проведення діалізу.

Ниркова токсичність і вплив на функціонування печінки.

Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку зміни функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до початку лікування карбоплатином, нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш імовірним у тих пацієнтів, у котрих під дією цисплатину виникла нефротоксичність. Хоча на даний момент немає клінічніх даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендується комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами.

Порушення з боку гепатобіліарної системи загалом незначні та оборотні (можуть підвищуватися рівні загального білірубіну, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази), в окремих випадках, особливо в разі застосування високих доз карбоплатину, можливе виникнення гострого фульмінантного некрозу клітин печінки.

Венооклюзивна хвороба печінки.

Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з яких завершилися летально. Пацієнтів необхідно контролювати щодо наявності ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які не пов’язані з метастатичним ураженням печінки.

Синдром лізису пухлини (СЛП). У постмаркетинговому періоді повідомлялося про розвиток синдрому лізису пухлини (СЛП) у пацієнтів після застосування карбоплатину окремо або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Пацієнтів з високою проліферативною швидкістю пухлини, високим пухлинним навантаженням і високою чутливістю до цитотоксичних агентів слід ретельно контролювати і приймати відповідні запобіжні заходи.

Неврологічна токсичність.

Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження та перевірку слуху — перш за все у пацієнтів, котрі приймають великі дози карбоплатину. Інколи виникають такі прояви периферичної неврологічної токсичності як парестезія, зниження остеосухожильних рефлексів та ототоксичність, котрі, як правило, є легко вираженими. Виникнення цих симптомів частіше більш виражене у пацієнтів віком від 65 років або у тих, котрі вже пройшли курс лікування цисплатином, або іншими медикаментами, що чинять негативний вплив на слух. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату. Карбоплатин може спричиняти порушення зору, слуху. Порушення зору, включаючи втрату зору, спостерігаються при високому дозуванні карбоплатину. Зір зазвичай відновлюється після закінчення лікування високими дозами препарату протягом декількох тижнів, як правило, у повному обсязі або з невеликими обмеженнями.

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. СЗЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, яке може включати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші візуальні та неврологічні порушення. Діагноз СЗЗЛ підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

З появою респіраторних симптомів (сухий кашель, диспное, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні), лікування карбоплатином потрібно призупинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту.

Такі симптоми як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність можуть бути зумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні карбоплатину у комбінації з 5-фторурацилом.

Реакції гіперчутливості.

Були повідомлення про реакції гіперчутливості, які прогресували до синдрому Куніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може призвести до інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»).

Алергічні реакції.

Хворих з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі варто контролювати на предмет виникнення алергічних симптомів. Повідомлялося про нечасті алергічні реакції на карбоплатин, наприклад, еритема, висип, підвищення температури без видимої причини або сверблячку. Протягом декількох хвилин після ін’єкції препарату можуть виникати реакції анафілактичного типу, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції іноді з летальним наслідком, з наступними проявами: набряк обличчя, диспное, тахікардія, низький артеріальний тиск, кропив’янка, анафілактичний шок, бронхоспазм. У випадку реакції на карбоплатин, подібної на анафілактичну, слід негайно зупинити інфузію та призначити відповідне симптоматичне лікування, включаючи антигістамінні препарати, адреналін та/або глюкокортикоїди. Подальше застосування карбоплатину у випадку розвитку алергічних реакцій протипоказано.

При застосуванні усіх сполук платини повідомлялося про перехресні реакції, іноді з летальним наслідком. Частота алергічних реакцій може зростати у зв’язку з попередньою взаємодією засобів, що містять сполуки платини, навіть якщо ці реакції спостерігалися тільки після призначення карбоплатину.

Дослідження з вивчення комбінованої терапії з застосуванням карбоплатину та циклофосфаміду показали, що у пацієнтів літнього віку тромбоцитопенія розвивається частіше, ніж у молодших. Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор при визначенні дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування живих або атенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушенням функції імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призводити до розвитку тяжких інфекцій, іноді з летальним наслідком. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути знижена (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку екстравазації інфузію треба негайно припинити і почати місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилась, ввести в іншу вену.

При комбінованій терапії карбоплатином та іншими препаратами з мієлосупресивною дією необхідно ретельно підбирати дози і час введення з метою мінімізації адитивних небажаних ефектів. Карбоплатин може спричиняти нудоту та блювання, премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість вищевказаних симптомів.

Жінкам і чоловікам протягом лікування карбоплатином варто використовувати надійні засоби контрацепції.

Карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджували, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Під час приготування та введення карбоплатину не можна використовувати інструменти, що містять алюміній (див. розділ «Несумісність»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Безпека застосування карбоплатину у період вагітності не встановлена. Дослідження на тваринах показали розвиток репродуктивної токсичності. У рамках експерименту зі щурами карбоплатин показав свою ембріотичну та тератогенну дію, а дослідження in vitro та in vivo показали, що карбоплатин є мутагенним. Ін’єкції карбоплатину можуть завдати шкоду плоду у разі їх введення вагітній жінці. Контрольованих досліджень з участю вагітних жінок не проводили. У разі застосування цього препарату у період вагітності або якщо вагітність наступає у період прийому препарату, пацієнтці слід провести оцінку потенційної небезпеки для плода. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності на період лікування карбоплатином.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає карбоплатин у грудне молоко. У разі виникнення необхідності лікування у період лактації годування груддю слід припинити. Карбоплатин протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність

Під час лікування карбоплатином, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійні методи контрацепції для попередження вагітності. Вагітним та пацієнткам, котрі завагітніли під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.

У пацієнтів, які застосовують протипухлинну терапію, може виникати гонадна супресія, яка призводить до аменореї або азооспермії. Ці ефекти залежать від дози і тривалості терапії та можуть бути необоротними. Прогноз щодо тяжкості порушення тестикулярної функції або функції яєчників ускладнюється в разі комбінації кількох протипухлинних препаратів, що утруднює оцінку дії кожного окремого засобу.

Карбоплатин є генотоксичним. Статевозрілим чоловікам, які проходять лікування карбоплатином, рекомендовано уникати зачаття протягом періоду лікування та протягом 6 місяців після нього та проконсультуватися стосовно консервування сперми до початку терапії, оскільки терапія із застосуванням карбоплатину може спричинити необоротне безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась. Однак карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність. Таким чином, пацієнтів слід повідомити про можливий вплив цих явищ на здатність керувати автотранспортними засобами та механізмами.

Спосіб застосування та дози

Для внутрішньовенного застосування після розведення.

Карбоплатин вводиться винятково внутрішньовенно.

Для дорослих пацієнтів, котрі раніше не проходили лікування, при умові нормальної функції нирок (кліренс креатиніну > 60 мл/хв), рекомендується доза карбоплатину, що становить
400 мг/м² поверхні тіла у вигляді разової внутрішньовенної дози, котра вводиться методом коротких внутрішньовенних інфузій (від 15 до 60 хвилин). Курс варто повторювати не раніше ніж через 4 тижні після попереднього введення та/або поки вміст нейтрофілів не буде становити 2 × 10⁹/л, а вміст тромбоцитів — 100 × 10⁹/л.

Хворим із факторами ризику (після проведення мієлосупресивної терапії та/або променевої терапії), хворим з тяжким загальним станом (загальний стан за оцінкою Зуброда (шкала ECOG) 2–4 або індекс Карновського менше 80) карбоплатин призначати у початковій дозі 300–320 мг/м² поверхні тіла.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатином необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози в наступних курсах лікування.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком від 65 років необхідне коригування дози препарату відповідно до загального стану протягом першого та наступних курсів лікування.

Терапію із застосуванням карбоплатину слід припинити у разі відсутності відповіді з боку пухлини, при наявності прогресування захворювання та/або в разі виникнення непереносимих побічних ефектів.

Порушення функції нирок. Пацієнти, які мають показники кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв, належать до групи підвищеного ризику розвитку важкої мієлосупресії. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до показників швидкості клубочкової фільтрації.

Частота тяжких форм лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії при застосуванні нижченаведених доз є постійною та становить 25%:

Кліренс креатинину     Початкове дозування

41–59 мл/хв               250 мг/м² поверхні тіла

16–40 мл/хв               200 мг/м² поверхні тіла

Для оптимального застосування карбоплатину необхідна відповідна корекція дози, а також регулярний частий контроль гематологічних показників та функції нирок у пацієнтів з обмеженою нирковою функцією.

При швидкості клубкової фільтрації ≤ 20 мл/хв карбоплатин не застосовувати.

Комбіноване лікування. Оптимальне застосування карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами вимагає коригування доз залежно від застосованого режиму і схеми лікування.

Визначення дози за формулою

Дози карбоплатину також можуть бути розраховані за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (ППК).

Загальна доза (мг) = бажане значення ППК (мг/мл/хв) × (ШКФ (мл/хв) + 25).

При використанні формули Кальверта доза карбоплатину розраховується у міліграмах, а не в мг/м².

Формулу Кальверта не слід застосовувати для пацієнтів, які проходили попереднє інтенсивне лікування.*

* Пацієнти вважаються такими, якщо вони проходили попередню агресивну терапію та застосовували будь-які засоби із нижченаведених:

• мітоміцин С,
• нітрозосечовина,
• комбінована терапія із застосуванням доксорубіцину/циклофосфаміду/цисплатину,
• комбінована терапія із застосуванням 5 або більше засобів,
• радіотерапія ≥ 4550 рад, сфокусована на полі 20 × 20 см або більше одного поля терапії.

Немає достатніх даних щодо застосування ін’єкцій карбоплатину для пацієнтів із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або менше, які дозволили б надавати рекомендації стосовно лікування.

Усі вищенаведені рекомендації щодо дозування слід застосовувати для початкового курсу лікування. Наступне дозування слід коригувати відповідно до переносимості пацієнтом та до прийнятного рівня мієлосупресії.

Інструкції для медичного персоналу

Карбоплатин слід вводити шляхом коротких внутрішньовенних інфузій тривалістю 15–60 хвилин після попереднього розведення 5% розчином глюкози до концентрації Карбоплатину 0,4 мг/мл.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно. Якщо негайне застосування засобу не передбачено, то відповідальність за дотримання часу та умов зберігання перед використанням несе користувач.

Оскільки Карбоплатін-Віста не містить антибактеріальних консервантів, розчини для інфузій можна зберігати при температурі 2–8 °C не більше 24 годин. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.

Карбоплатин не можна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, шприци або катетери, що містять алюміній. Утворення осаду може приводити до зниження протипухлинної активності.

Набирати розчин з флакону слід безпосередньо перед використанням.

Набрати препарат з флакона дозволяється лише один раз.

При маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками.

Діти

Безпека та ефективність застосування для дітей та підлітків не встановлена.

Передозування

На першому етапі дослідження карбоплатин вводили у дозах до 1600 мг/м² за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції, як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія та анемія. На 9–25 добу (у середньому на 12–17 добу) були зареєстровані найнижчі показники гранулоцитів, тромбоцитів і гемоглобіну. Через 8–14 днів (у середньому через 11 днів) гранулоцити знову досягли показника ≥ 500/µл, тромбоцити знову досягли показника ≥ 25 000/µл через 3–8 днів (у середньому через 7 днів).

З негематологічних побічних ефектів можуть спостерігатися: порушення функції нирок із 50% зниженням показника клубочкової фільтрації, нейропатія, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота та блювання із головним болем, еритема та тяжкі інфекції. У більшості випадків порушення слуху є тимчасовим та оборотним.

Лікування передозування: у разі потреби лікар призначає симптоматичну терапію. Ефективними заходами в разі гематологічних побічних ефектів можуть бути трансплантація кісткового мозку та трансфузії (тромбоцити, кров). Антидот до карбоплатину невідомий.

Побічні реакції

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином:

дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкі (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (< 1/10000), частота невідома (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії:

Часті: інфекції*.

Частота невідома: пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи):

Нечасті: розвиток повторних пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, котрий розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) спостерігалося після закінчення монотерапії карбоплатином, а також комбінованої терапії (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи:

Дуже часті: тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія; дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином є обмежені функції кісткового мозку. У пацієнтів з порушеною функцією нирок, після попередньої променевої терапії, з поганим загальним станом здоров’я та віком від 65 років мієлосупресія може протікати у більш тяжкій та тривалій формі. Окрім того, пригнічення кісткового мозку посилюється при поєднанні карбоплатину з іншими засобами, що мають схожу мієлосупресивну дію. Якщо карбоплатин використовувати у рамках монотерапії та у рекомендованій дозі і відповідно до показань для застосування (частота прийому засобу), пригнічення кісткового мозку, як правило, є оборотним та некумулятивним.

При застосуванні максимальних переносимих доз карбоплатину у рамках монотерапії у близько 25% пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія зі зниженням кількості тромбоцитів до мінімального значення — менше 50000/мм³. Мінімальне значення досягається, як правило, на 14–21 день терапії, нормалізація відбувається упродовж 35 днів після початку лікування. Приблизно у 14% пацієнтів спостерігалася лейкопенія з концентрацією лейкоцитів > 2000/мм³, нормалізація показників починається з дня досягнення мінімального значення (на 14–28 добу) та відбувається більш повільно, як правило, протягом 42 днів після початку терапії. Приблизно у 18% пацієнтів спостерігалася нейтропенія з кількістю гранулоцитів < 1000/мм³. У 15% пацієнтів з нормальними початковими показниками спостерігався низький рівень гемоглобіну — менше 8 г/дл. Анемія розвивається часто та може протікати кумулятивно.

Часті: геморагія*, інфекційно-зумовлені ускладнення у пацієнтів з поганим загальним станом (< 1% призводить до летального наслідку).

Частота невідома: порушення кровотворення, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром.

З боку імунної системи:

Часті: реакції гіперчутливості, анафілактоїдні реакції, висипання на шкірі, гарячка без відомої причини, пропасниця. Анафілактоїдні реакції, що рідко призводять до летального наслідку, можуть статися у хвилини після ін'єкції препарату з наступними проявами: бронхоспазм, кропив’янка, еритема та набряк обличчя, задишка, тахікардія, низький артеріальний тиск, запаморочення, свистяче дихання, анафілактичний шок (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді з летальним наслідком.

З боку метаболізму:

Дуже часті: після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження електролітів у сироватці крові (магнію, калію, натрію та кальцію), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. У тому числі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії.

Рідкі: анорексія, гіпонатріємія.

Частота невідома: обезводнення, синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи:

Часті: периферична нейропатія, парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, дисгевзія.

Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить 4%. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парестезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування цисплатином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парестезії, які є ще до початку лікування карбоплатином, спричинені перш за все попередньою терапією із застосуванням цисплатину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптоми зі сторони центральної нервової системи, котрі, однак, часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювальних препаратів.

У 1% пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку).

Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, котрі отримували карбоплатин у рамках комбінованої терапії. Це може бути пов’язано з кумулятивним впливом.

Дуже рідкі: інсульт головного мозку*.

Частота невідома: синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії, можливі галюцинації, тривожність і жахи (жахливі сновидіння).

З боку органів зору:

Часті: тимчасові порушення зору, аж до повної втрати зору. Ці порушення, як правило, виникають тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушенням функції нирок. Неврит зорового нерва.

З боку органів слуху та органів рівноваги:

Дуже часті: на підставі аудіометричних досліджень у 15% пацієнтів після лікування карбоплатином спостерігалися субклінічні порушення слуху з обмеженнями у верхньому діапазоні частот (4000–8000 Гц).

Часті: клінічна ототокстичність. Тільки у 1% пацієнтів мали місце клінічні симптоми, котрі переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах. У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином, порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися.

Клінічно значуща втрата слуху спостерігалася у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

З боку серця:

Часті: серцево-судинні захворювання*.

Дуже рідкі: повідомлялося про поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), а також цереброваскулярних захворюваннях (апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія. Були зареєстровані поодинокі випадки гіпертонії.

Частота невідома: синдром Куніса.

З боку судинної системи:

Частота невідома: емболія*, гіпертонія, гіпотонія.

З боку дихальних шляхів, грудної порожнини та середостіння:

Часті: фіброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальне захворювання легенів, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часті: блювання, нудота, біль у животі; приблизно у 15% пацієнтів спостерігалася нудота без блювання. 65% пацієнтів повідомили про блювання, у третини з них було сильне блювання. Нудота та блювання виникали в основному через 6–12 годин після введення карбоплатину. Зазначені симптоми зазвичай минають протягом 24 годин після введення карбоплатину або послаблюються при застосуванні протиблювотних препаратів. У чверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1% пацієнтів спостерігалося блювання, котре не піддавалося медикаментозному лікуванню. У пацієнтів, котрі раніше отримували лікування, особливо із застосуванням цисплатину, блювання виникає частіше.

17% пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часті: діарея (8%), запор (6%), мукозит, запалення стравоходу.

Частота невідома: стоматит, панкреатит.

З боку шкіри та її придатків:

Часті: алопеція, шкірні захворювання.

Частота невідома: кропив’янка, еритема, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини:

Часті: захворювання опорно-рухового апарату.

З боку гепатобіліарної системи:

Дуже часті: повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримують лікування з застосуванням карбоплатину. Лужна фосфатаза підвищується частіше (у 24% пацієнтів), ніж сироваткова глютамінова оксалоацетинова трансаміназа (у 15% пацієнтів), аланінамінотрансфераза у сироватці крові або загальний білірубін (у 5% пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізуються упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та зворотними.

В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину для ін’єкцій та яким робили автогенну трансплантацію кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки.

Частота невідома: тяжкі порушення функції печінки (включаючи гострі некрози печінки) виникають після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.

З боку нирок та сечостатевої системи:

Часті: у 27% пацієнтів може спостерігатися порушення функції нирок з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. У пацієнтів, у котрих спостерігалася обмежена функція нирок до початку лікування карбоплатином, нефротоксична дія може виникати частіше або мати більш тяжку форму.

Невідомо, чи можна компенсувати цю дію за допомогою адекватної гідратації. У випадку зміни функції нирок середнього (кліренс креатиніну 41–59 мл/хв.) або тяжкого (кліренс креатиніну 21–40 мл/хв) ступеню необхідно зменшити дозу або припинити прийом засобу.

Часті: урогенітальні порушення.

Нечасті: у цілому нефротоксична дія не потребує зниження дози або профілактичних мір, як, наприклад, введення великих об’ємів рідини або форсованого діурезу.

Може спостерігатися підвищення рівня сечовини у крові (у 5% пацієнтів) та рівня азоту сечовини крові або креатиніну сироватки крові (у 6% пацієнтів). Однак ці симптоми, як правило, легкі та зворотні.

З боку репродуктивної системи:

Частота невідома: аменорея, азооспермія.

Реакції у місці введення та загальні порушення:

Часті: астенія.

Частота невідома: гарячка та озноб без ознак інфекції, біль, еритема, набряк, кропив’янка і некроз, нездужання. Некроз внаслідок екстравазації.

Лабораторні показники:

Дуже часті: зниження ниркового кліренсу креатиніну, зниження кліренсу креатиніну, підвищення сечовини у крові, підвищення лужної фосфатази, підвищення аспартатамінотрансферази, відхилення показників функції печінки, електролітні розлади (зниження рівнів калію, кальцію, магнію, натрію). Більшість із таких порушень минає спонтанно у період проведення курсу терапії.

Часті: підвищення білірубіну у крові, підвищення креатиніну та рівня сечовини у крові.

* Призводить до летального наслідку у < 1% пацієнтів, летальні серцево-судинні захворювання, включаючи серцеву недостатність, у < 1% пацієнтів, емболія і цереброваскулярні захворювання.

Інші побічні реакції

Були повідомлення про вторинні гострі злоякісні пухлини після цитостатичної комбінованої терапії. Спостерігалися випадки алопеції, гарячки і ознобу, мукозиту, астенії, загального нездужання, а також дисгевзії. В окремих випадках зафіксовано гемолітично-уремічний синдром. Є повідомлення про поодинокі випадки серцево-судинних ускладнень (серцева недостатність, емболія), а також поодинокі випадки інсультів.

Було зареєстровано випадки гіпертонії.

Термін придатності

1,5 року.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення 5% розчином глюкози розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2–8 °C або при кімнатній температурі (15–25 °C). З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити одразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину зазвичай не має перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Несумісність.

При контакті карбоплатину з алюмінієм може випадати чорний осад. Карбоплатин не можна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, шприци або катетери, що містять алюміній. Утворення осаду може призводити до зниження протипухлинної активності.

Не змішувати в одній ємності з іншими препаратами, за винятком тих, що вказані у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

По 5 мл або по 15 мл, або по 45 мл, або по 60 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Віа Пастер, 10 — 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОПЛАТИН «ЕБЕВЕ»

(CARBOPLATIN «EBEWE»)

Склад

діюча речовина: карбоплатин;

1 мл концентрату містить 10 мг карбоплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Карбоплатин є антинеопластичним агентом, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм протипухлинної дії карбоплатину пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Препарат спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів.

Дослідження методом лужної елюції ДНК та аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефектом вкорочення ДНК». Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні карбоплатину спостерігається лінійна залежність між дозами і концентраціями загальної і вільної ультрафільтрабельної платини у плазмі крові. Залежність між дозами і площею під фармакокінетичною кривою для загальної платини також є лінійною.

При введенні препарату протягом 4 днів поспіль накопичення карбоплатину у плазмі крові не спостерігалося.

Термінальні періоди напіввиведення вільної ультрафільтрабельної платини і карбоплатину у людини становлять відповідно приблизно 6 годин і 1,5 години. Під час початкової фази вільна ультрафільтрабельна платина присутня переважно у вигляді карбоплатину. Термінальний період напіввиведення загальної платини з плазми крові становить понад 24 години. Приблизно 87% платини у плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

Карбоплатин виводиться переважно із сечею (за 24 години виводиться приблизно 70% платини). Більшість платини екскретується у перші 6 годин.

Загальний і нирковий кліренси вільної ультрафільтрабельної платини корелюють зі швидкістю клубочкової фільтрації, але не канальцевої секреції.

Згідно зі звітами у дітей спостерігається зміна кліренсу креатиніну у 3–4 рази. Оприлюднені дані відносно дорослих пацієнтів свідчать про те, що функція нирок може впливати на зміни кліренсу карбоплатину.

Клінічні характеристики

Показання

Карбоплатин «Ебеве» слід застосовувати для дорослих пацієнтів.

Карбоплатин показаний для лікування наступних видів раку:

1. При прогресуючому епітеліальному раку яєчників у якості:

• терапії першої лінії;
• терапії другої лінії, якщо інші методи лікування виявилися не ефективними.

2. При дрібноклітинному раку легенів.

Протипоказання

Карбоплатин протипоказаний пацієнтам:

• з гіперчутливістю до діючої речовини або до інших сполук, що містять платину;
• у період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• з тяжкою мієлосупресією;
• з пухлинами, що кровоточать;
• з інфекціями, що кровоточать та гострими інфекціями (наприклад, Herpes zoster);
• з попереднім тяжким порушенням функції нирок (з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, коли на думку лікаря і пацієнта, можливі переваги від лікування переважають над ризиками;
• при одночасному застосуванні вакцини проти жовтої лихоманки;
• з порушенням слуху.

Особливі заходи безпеки.

Даний лікарський засіб використовується винятково для приготування однієї дози.

Контакт зі шкірою та/або очима. У випадку контакту карбоплатину зі шкірою або очима місце ураження необхідно ретельно промити водою або фізіологічним розчином. Подразнення на шкірі можна обробити м’яким кремом. У випадку контакту з очима слід звернутися до лікаря.

Утилізація. Невикористані залишки засобу або відходи мають бути знищені відповідно до чинних вимог.

Розведення. Перед інфузією лікарський засіб необхідно розбавити 5% розчином глюкози до концентрації 0,5 мг/мл.

Вказівки з безпечного використання цитостатичних речовин:

1. Підготуванням карбоплатину до його застосування може займатися тільки кваліфікований персонал, котрий був навчений безпечному поводженню з хіміотерапевтичними засобами.
2. Приготування має проводитися у спеціально відведеному для цієї цілі місці.
3. При приготуванні слід використовувати належні захисні рукавички.
4. Слід вжити запобіжних заходів для уникнення випадкового контакту засобу з очима. У випадку контакту засобу з очима необхідно добре промити їх водою та/або фізіологічним розчином.
5. Вагітні працівники не повинні контактувати з цитотоксичними лікарськими засобами.
6. Утилізацію матеріалів (шприци, голки та ін.), котрі використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням правил безпеки. Залишки засобу та тверді відходи необхідно помістити у закритий з двох боків поліетиленовий пакет та спалити при температурі 1000 °С. Рідкі відходи можна змити великою кількістю води.
7. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основою для одноразового використання.
8. Для усіх шприців та інфузійних систем необхідно використовувати насадки типу «Луер-лок». Для мінімізації тиску та можливого утворення аерозолю рекомендовано використання голок великого діаметра. Утворення аерозолю можна зменшити також шляхом використання голок з отвором.

Після розведення.

Готовий до застосування розчин, що готується з 5% розчином глюкози, фізично та хімічно стабільний при концентрації 0,4 мг/мл та 4,0 мг/мл протягом 28 днів, у випадку зберігання у захищеному від світла місці при температурі 2–8 °С або 20–25 °С (матеріал контейнера: ПЕ, ПВХ, скло). Інфузійний розчин слід використати негайно після приготування, якщо він зберігається при кімнатній температурі без захисту від світла.

З мікробіологічної точки зору готовий до застосування розчин слід використати негайно. Якщо негайне застосування засобу не передбачене, то користувач несе відповідальність за дотримання часу та умов зберігання перед використанням. Зазвичай, розчин не варто зберігати довше 24 годин при температурі 2–8 °С, якщо тільки він не був приготований у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Через підвищений ризик розвитку тромбозів при пухлинних захворюваннях часто призначають антикоагулянтну терапію. Значні міжсуб’єктні коливання показників згортання крові під час хвороби, а також можлива взаємодія між пероральними антикоагулянтами і хіміопрепаратом потребують регулярного контролю міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Застосування разом з вакцинами проти жовтої лихоманки протипоказане, оскільки є ризик розвитку летальної генералізованої інфекції.

Застосування у комбінації з живими ослабленими вакцинами (окрім вакцини проти жовтої лихоманки) не рекомендується через ризик розвитку системного, ймовірно летального, захворювання. Цей ризик підвищується у хворих з ослабленим імунітетом через основне захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини у разі наявності (поліомієліт).

Не рекомендується одночасне застосування нефротоксичних та ототоксичних засобів, наприклад аміноглікозидів, ванкоміцину, капреоміцину та діуретиків. Через зміни ниркового кліренсу, спровоковані застосуванням даних засобів, може підвищуватись токсичність.

При одночасному застосуванні карбоплатину та петльових діуретиків можуть частіше виникати порушення функції нирок та слуху.

При комбінуванні карбоплатину з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може посилюватися дія карбоплатину та/або додатково призначених медикаментів на кістковий мозок. При одночасному застосуванні з іншими нефротоксичними засобами у пацієнтів може розвинутися тяжка та довготривала мієлотоксичність за рахунок зниження ниркового кліренсу карбоплатину.

При одночасному прийомі карбоплатину і варфарину слід бути дуже обережним, оскільки спостерігалися випадки підвищення МНВ.

Не рекомендується застосовувати разом з фенітоїном, фосфенітоїном через ризик виникнення конвульсій, оскільки цитотоксичні препарати знижують абсорбцію фенітоїну у шлунково-кишковому тракті, а також через ризик підвищення токсичності або втрати ефективності цитотоксичних препаратів у зв’язку з підвищенням метаболізму фенітоїну у печінці.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, котрі мають у своєму складі хелатні частини, оскільки теоретично вони можуть послабляти протипухлинну дію карбоплатину. Однак експериментальні і клінічні дослідження показали, що діетилдитіокарбамат не впливає на протипухлинну дію карбоплатину.

Одночасне застосування циклоспорину, а також такролімусу і сиролімусу може призвести до розвитку лімфопроліферативних захворювань через посилену імуносупресію.

Особливості застосування

Застереження.

Лікування карбоплатином слід проводити під наглядом досвідченого лікаря-онколога. Для проведення лікування та попередження ускладнень у лікарні мають бути доступні засоби діагностики стану пацієнта.

Необхідно регулярно проводити аналіз крові, а також функціональні тести для визначення стану нирок і печінки. У разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функціонування нирок або печінки застосування лікарського засобу слід припинити.

Пацієнти, котрі вже пройшли серйозне попереднє лікування (особливо з застосуванням цисплатину), пацієнти з поганим загальним станом здоров’я, пацієнти віком від 65 років або пацієнти, які отримують одночасно лікування нефротоксичними лікарськими засобами, можуть, як і пацієнти з важким порушенням функції нирок, страждати тяжкою або довготривалою мієлосупресією.

Для цих груп пацієнтів початкове дозування повинно бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Необхідно проводити регулярні обстеження крові з метою спостереження за результатами взаємодії карбоплатину. Мієлосупресивна дія карбоплатину тісно пов’язана з нирковим кліренсом. У пацієнтів з обмеженою функцією нирок необхідно контролювати параметри функції нирок перед початком лікування та під час його проведення. Слід припинити терапію препаратом у разі виникнення значних відхилень від норми показників роботи кісткового мозку або порушень функції нирок чи печінки.

Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію.

Гематологічна токсичність. У пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином, було зареєстровано гемолітичну анемію з наявністю серологічних антитіл на препарат. Виникнення такої реакції може призвести до летального наслідку.

Лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія залежить від дози і є дозолімітуючим фактором при лікуванні. Під час лікування карбоплатином та після його завершення необхідний частий контроль параметрів периферичної крові. У разі виявлення токсичної дії лікування карбоплатином слід припинити до моменту нормалізації показників. У пацієнтів, які отримують ін’єкції карбоплатину у рамках монотерапії, максимальне зниження рівнів нейтрофілів, як правило, відбувається на 21 день, а у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію, — на 15 добу. Взагалі не можна розпочинати наступний курс лікування карбоплатином до нормалізації кількості лейкоцитів та тромбоцитів. У даному випадку діють такі норми: для лейкоцитів — 2000 лейкоцитів/мм³, для тромбоцитів — 100000 тромбоцитів/мм³.

Анемія може бути кумулятивною, і в деяких випадках може знадобитися переливання крові.

Мієлосупресивні ефекти можуть мати кумулятивний характер при супутній хіміотерапії. Пацієнти з важкою та стійкою мієлосупресією перебувають у групі високого ризику виникнення інфекційних ускладнень, в тому числі з летальним наслідком. При виникненні таких ефектів слід негайно припинити терапію карбоплатином.

Щоб мінімізувати адитивні ефекти, необхідно дуже ретельно планувати комбіновану терапію, яка включає карбоплатин та інші мієлосупресивні речовини, особливо дозування та графік терапії. Пацієнти, у котрих спостерігається тяжке пригнічення функції кісткового мозку, можуть потребувати підтримуючої трансфузійної терапії.

Повідомлялося про випадки виникнення гострої промієлоцитарної лейкемії і мієлодиспластичного синдрому (МДС) / гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) через кілька років після терапії з карбоплатином та іншими протипухлинними засобами.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Застосування карбоплатину слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівня сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові або лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребуватиме проведення діалізу.

Алергічні реакції. При прийомі карбоплатину інколи виникають алергічні реакції, наприклад еритема, лихоманка без видимої причини та свербіж. У деяких випадках виникала анафілаксія, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, кропив’янку та набряк обличчя, дуже рідко лікування також закінчується летальним наслідком. У разі виникнення таких явищ необхідно негайно припинити лікування карбоплатином та розпочати відповідні лікувальні заходи. Подібні реакції спостерігаються при застосуванні інших препаратів, що містять сполуки платини, вони можуть виникнути через декілька хвилин після введення засобу. Частота алергічних реакцій при застосуванні карбоплатину може зростати у разі попереднього лікування засобами, що містять сполуки платини. Необхідно уважно спостерігати за можливими алергічними реакціями пацієнтів та проводити підтримуюче лікування, включаючи введення антигістамінних препаратів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів.

Були повідомлення про реакції гіперчутливості, які прогресували до синдрому Куніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може призвести до інфаркту міокарда, — див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова токсичність і вплив на функціонування печінки. Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку порушення функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до початку лікування карбоплатином нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш імовірним у тих пацієнтів, у котрих під дією цисплатину виникла нефротоксичність. Хоча на цей момент немає клінічних даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендується комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами.

Венооклюзивна хвороба печінки. Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з летальним наслідком. Слід перевіряти пацієнтів на наявність ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які ймовірно не є результатом метастазів в печінці.

Неврологічна токсичність. Необхідно регулярно проводити неврологічні обстеження та перевірку слуху — перш за все у пацієнтів, котрі приймають великі дози карбоплатину. Інколи виникають такі прояви нейротоксичності, як парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів та ототоксичність, зазвичай легкого ступеня. Виникнення цих симптомів більш імовірне у пацієнтів віком від 65 років або у тих, котрі вже пройшли курс лікування препаратами, що містять сполуки платини, чи іншими медикаментами, що чинять негативний вплив на слух. Повідомлялося про порушення зору, включаючи втрату зору, при високому дозуванні карбоплатину. Після закінчення лікування високими дозами препарату зір відновлювався протягом декількох тижнів, як правило, у повному обсязі або з невеликими обмеженнями.

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. СЗЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, яке може включати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші візуальні та неврологічні порушення. Діагноз СЗЗЛ підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Синдром лізису пухлин (СЛП). З постмаркетингового досвіду застосування відомо про випадки синдрому лізису пухлин у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином у монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. Слід контролювати пацієнтів з високим ризиком виникнення СЛП, тобто пацієнтів з пухлинами, клітини яких характеризуються високою проліферативною здатністю, з високою поширеністю пухлини і пацієнтів з високою чутливістю до цитотоксичних засобів, та проводити відповідні запобіжні заходи.

Дослідження з вивчення комбінованої терапії з застосуванням карбоплатину та циклофосфаміду показали, що у пацієнтів літнього віку тромбоцитопенія розвивається частіше, ніж у молодших. Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор при визначенні дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування живих або атенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушенням імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призвести до розвитку тяжких або летальних інфекцій. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані про дослідження канцерогенного потенціалу карбоплатину відсутні. Однак є повідомлення про канцерогенні дії речовин зі схожим механізмом впливу та схожою мутагенністю.

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Карбоплатин може спричинити нудоту та блювання. Предмедикація протиблювотними засобами може зменшити частоту та інтенсивність побічних дій.

Для приготуванні розчину та для введення карбоплатину не можна використовувати інструменти з матеріалів, що містять алюміній (див. розділ «Несумісність»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Застосування карбоплатину у період вагітності може призвести до вроджених аномалій розвитку. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. У рамках експерименту зі щурами карбоплатин показав свою ембріотоксичну та тератогенну дію, а дослідження in vitro та in vivo показали, що карбоплатин є мутагенним. Жодних контрольованих досліджень за участю вагітних не проводилось. У випадку застосування карбоплатину під час вагітності або, якщо пацієнтка завагітніла під час лікування, необхідно попередити про потенційну небезпеку для плода. У період вагітності карбоплатин можна застосовувати винятково при наявності однозначних показників. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності на період лікування карбоплатином. Вагітним жінкам не слід застосовувати карбоплатин.

Період годування груддю. На даний момент невідомо, чи проникає карбоплатин у материнське молоко. Через можливу негативну дію на дитину потрібно відмовитися від грудного годування у період лікування карбоплатином.

Карбоплатин протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність. Карбоплатин є генотоксичним. Під час лікування карбоплатином, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійні методи контрацепції для попередження вагітності. Вагітним та пацієнткам, котрі завагітніли під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.

У пацієнтів, яким застосовують антинеопластичну терапію, може виникнути гонадна супресія, що проявляється аменореєю або азооспермією. Ці ефекти залежать від дози та тривалості терапії і можуть бути необоротними. Прогноз щодо ступеня погіршення функції сім’яників або яєчників ускладнений через часте використання комбінацій декількох антинеопластичних препаратів, тому важко оцінити вплив окремих лікарських засобів.

Статевозрілим чоловікам, які проходять лікування карбоплатином, рекомендовано уникати зачаття протягом періоду лікування та протягом щонайменше 3 місяців після нього. З огляду на можливість розвитку необоротного безпліддя рекомендовано розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку лікування карбоплатином.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась. Однак карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність. Таким чином, пацієнтів слід повідомити про можливий вплив цих явищ на здатність керувати автотранспортом та механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб призначений для внутрішньовенного застосування після розведення.

Карбоплатин вводиться винятково внутрішньовенно.

Карбоплатин слід застосовувати тільки під контролем лікаря з досвідом застосування хіміотерапевтичних препаратів.

Для дорослих пацієнтів, котрі ще не проходили лікування, за умови нормальної функції нирок, тобто при кліренсі креатинину > 60 мл/хв, рекомендується разова внутрішньовенна доза карбоплатину 400 мг/м², яка вводиться методом коротких внутрішньовенних інфузій (від 15 до 60 хвилин).

Не можна проводити наступний курс лікування, поки не пройде чотири тижні після попереднього курсу лікування карбоплатином та поки кількість нейтрофілів не досягне значення щонайменше 2000 клітин/мм³, а кількість тромбоцитів — мінімум 100000 клітин/мм³.

Для пацієнтів з такими факторами ризику, як попереднє лікування препаратами з мієлосупресивною дією та низький показник загального стану (загальний стан за шкалою Зуброда (шкала ECOG [Східна об’єднана онкологічна група]) 2–4 або індекс Карновського менше 80), рекомендоване зниження початкової дози на 20–25%.

У ході початкового курсу лікування карбоплатином з метою корекції дози рекомендовано визначати рівень найменших значень гематологічних показників (nadir) шляхом щотижневого аналізу крові.

Також для визначення дози можна використовувати формулу Кальверта:

Доза (мг) = бажана ППК (мг/мл × хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]

ППК (AUC) — площа під кривою

ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації

Примітка. При використанні формули Кальверта загальна доза карбоплатину розраховується у мг, а не у мг/м².

Не застосовувати формулу Кальверта для розрахунку доз для пацієнтів, які попередньо отримували інтенсивне лікування**.

**Інтенсивним лікуванням вважається:

• застосування мітоміцину С;
• застосування нітрозосечовини;
• комбіноване лікування доксорубіцином/циклофосфамідом/цисплатином;
• комбіноване лікування з використанням 5 або більше діючих речовин;
• променева терапія ≥ 4500 рад з наведенням фокусу на поле розміром 20 × 20 см або більше ніж на одне поле.

Застосування карбоплатину слід відмінити у випадку резистентності пухлини, прогресування захворювання та/або при виникненні недопустимих побічних реакцій.

Карбоплатин не можна вводити за допомогою інфузійних наборів, шприців та голок для ін’єкцій, виготовлених з матеріалів, що містять алюміній, оскільки це може зменшити антинеопластичну дію препарату.

Як і при роботі з цитостатиками взагалі, при поводженні з карбоплатином слід бути особливо обережним. Розчин повинен готувати лише спеціально навчений персонал у захисних рукавичках, захисній масці та одязі. Необхідно уникати контакту засобу зі шкірою та слизовими оболонками. Вагітні мають уникати контакту з карбоплатином.

Обмежена функція нирок. У пацієнтів з кліренсом креатинину менше ніж 60 мл/хв є підвищений ризик пригнічення функцій кісткового мозку.

Частота тяжких форм лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії при нижченаведених дозуваннях є постійною та становить 25%:

Кліренс креатиніну Початкове дозування

41–59 мл/хв 250 мг/м² поверхні тіла

16–40 мл/хв 200 мг/м² поверхні тіла

Для оптимального застосування карбоплатину необхідна відповідна корекція дози, а також регулярний частий контроль гематологічних показників та функції нирок у пацієнтів з обмеженою нирковою функцією. Даних про застосування карбоплатину хворим із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв недостатньо для рекомендації щодо лікування.

Всі наведені вище рекомендації щодо доз стосуються вихідного курсу лікування. Наступні дози варто коригувати залежно від переносимості препарату хворими та від прийнятного ефекту мієлосупресії.

Комбінована терапія. Для оптимального застосування карбоплатину у поєднанні із іншими мієлосупресивними речовинами необхідна корекція дози відповідно до вибраного режиму та графіку терапії.

Пацієнти дитячого віку. Оскільки досвід застосування карбоплатину у дітей і підлітків обмежений, немає рекомендацій щодо дози для цієї вікової категорії.

Пацієнти літнього віку (від 65 років). Залежно від загального стану здоров’я пацієнта може знадобитися корекція дози під час першого або подальших курсів лікування.

Розведення засобу. Перед інфузією концентрат необхідно розвести.

Діти

Безпека та ефективність застосування для дітей та підлітків не встановлена.

Передозування

Симптоми передозування. На першому етапі дослідження карбоплатин вводили у дозах до 1600 мг/м² за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції, як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія та анемія. На 9–25 добу (у середньому на 12–17 добу) були зареєстровані найнижчі показники гранулоцитів, тромбоцитів і гемоглобіну. Через 8–14 днів (у середньому через 11 днів) гранулоцити знову досягли показника ≥ 500/µл, тромбоцити знову досягли показника ≥ 25 000/µл через 3–8 днів (у середньому через 7 днів).

Крім того, спостерігалися такі негематологічні побічні реакції: порушення функції нирок зі зниженням швидкості клубкової фільтрації на 50%, нейропатії, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота і блювання з головним болем, еритема та тяжка інфекція. Слухові порушення у більшості випадків були короткочасними та оборотними.

Лікування передозування. Специфічного антидоту для лікування передозування карбоплатином не існує. Можливі ускладнення при передозуванні засобу можуть стосуватися пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки і нирок. При лікуванні гематологічних побічних реакцій ефективними засобами можуть бути трансплантація кісткового мозку і трансфузії (тромбоцити, кров).

Побічні реакції

Частоту побічних ефектів визначали на основі даних щодо 1893 пацієнтів, що отримували ін’єкції карбоплатину як монотерапію, та даних післяреєстраційного досвіду.

Побічні реакції наведені за класами систем/органів згідно з MedDRA, а частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100); рідкі (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10000) та частота невідома (неможливо розрахувати на підставі доступних даних).

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Нечасті: повторний розвиток пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, котрий розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) після закінчення монотерапії карбоплатином, а також повідомлялось про гострі вторинні злоякісні новоутворення після комбінованої терапії цитостатиками із вмістом карбоплатину (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).

Інфекції та інвазії. Часті: інфекції*. Частота невідома: пневмонія.

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часті: тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія;

дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином є мієлосупресія. У пацієнтів з порушеною функцією нирок, після попередньої променевої терапії, з поганим загальним станом здоров’я та віком від 65 років мієлосупресія може мати більш тяжкий та тривалий перебіг. Окрім того, пригнічення кісткового мозку посилюється при поєднанні карбоплатину з іншими засобами, що мають схожу мієлосупресивну дію. Якщо карбоплатин використовувати у рамках монотерапії та у рекомендованій дозі відповідно до показань для застосування (частота прийому засобу), пригнічення кісткового мозку, як правило, є оборотним та некумулятивним.

При застосуванні максимальних переносимих доз карбоплатину у рамках монотерапії у близько 30% пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія зі зниженням кількості тромбоцитів до мінімального значення — менше 50000/мм³. Мінімальне значення досягається, як правило, на 14–21 день терапії, нормалізація відбувається упродовж 35 днів після початку лікування. Приблизно у 20% пацієнтів спостерігалася лейкопенія з концентрацією лейкоцитів > 2000/мм³, нормалізація показників починається з дня досягнення мінімального значення (на 14–28 добу) та відбувається більш повільно, як правило протягом 42 днів після початку терапії.

Іноді кількість тромбоцитів та лейкоцитів досягає вихідних значень лише після 35 та 42 днів відповідно. У цих випадках лікування карбоплатином слід повторювати лише коли кількість тромбоцитів зросла до понад 100000/мм³, а кількість лейкоцитів перевищила 2000/мм³.

Приблизно у 18% пацієнтів спостерігалася нейтропенія з кількістю гранулоцитів < 1000/мм³. У 15% пацієнтів з нормальними початковими показниками спостерігався низький рівень гемоглобіну — менше 8 г/дл. Анемія розвивається часто та може протікати кумулятивно. Частота виникнення анемії зростала при підвищенні впливу ін’єкцій карбоплатину. У пацієнтів, які проходили серйозне попереднє лікування (особливо з застосуванням цисплатину), або пацієнтів із порушенням функції нирок мієлотоксичність є більш вираженою. У пацієнтів із тяжким загальним станом здоров’я, які отримували ін’єкції карбоплатину, спостерігалось зростання частоти випадків лейкопенії та тромбоцитопенії. Зазначені побічні ефекти, хоч зазвичай були оборотні, призводили до інфекційних та геморагічних ускладнень у 4% та 5% пацієнтів, які отримували ін’єкцію карбоплатину відповідно. Ці ускладнення призводили до смерті у менш ніж 1% пацієнтів. Загалом, спостерігалися також тимчасові геморагічні ускладнення.

Часті: геморагія*. Рідкі: лихоманка, сепсис/септичний шок. Частота невідома: недостатність кісткового мозку, порушення кровотворення, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром.

З боку імунної системи. Часті: реакції гіперчутливості, анафілактоїдні реакції (що рідко призводять до летального наслідку), можуть виникати протягом декількох хвилин після введення ін’єкції. Симптоми: бронхоспазм, кропив’янка, набряк та почервоніння обличчя, задишка, гіпотензія, запаморочення, анафілактичний шок, свистяче дихання та тахікардія (див. розділ «Особливості застосування»).

Алергічні реакції виникали у менш, ніж 2% пацієнтів, і проявлялися у вигляді висипів на шкірі,

кропив’янки, еритематозних висипань без очевидної етіології або свербіжу. Деякі алергічні реакції потребують додаткового лікування (наприклад, застосування антигістамінних препаратів, глюкокортикостероїдів або адреналіну). До таких реакції відносять анафілаксію/анафілактоїдні реакції (іноді летальні), анафілактичний шок, набряк Квінке, набряк та гіперемію обличчя, низький артеріальний тиск, бронхоспазм, запаморочення, хрипи, пропасницю, тахікардію та пірексію. Реакції гіперчутливості можуть виникнути протягом декількох хвилин після ін’єкції.

З боку обміну речовин та харчування. Дуже часті: після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження електролітів у сироватці крові (магнію (29%), калію (20%), натрію (29%) та кальцію (22%)), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. У тому числі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії. Рідкі: анорексія, гіпонатріємія. Частота невідома: обезводнення, синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи. Часті: периферична нейропатія, парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, порушення чутливості, дисгевзія.

Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить 4%. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парестезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування цисплатином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парестезії, які є ще до початку лікування карбоплатином і спричинені перш за все попередньою терапією із застосуванням цисплатину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи, котрі, однак, часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювотних препаратів.

У 1% пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку).

Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, які отримували карбоплатин у рамках комбінованої терапії. Це може бути пов’язано з кумулятивним впливом.

Дуже рідкі: інсульт головного мозку*. Частота невідома: цереброваскулярні розлади, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії#. Можливі галюцинації, тривожність і жахи (жахливі сновидіння).

З боку органів зору. Часті: при лікуванні засобами, що містять сполуки платини, були зареєстровані тимчасові порушення зору, аж до повної втрати зору. Ці порушення, як правило, виникають тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушенням функції нирок. У рамках постмаркетингового моніторингового дослідження були зареєстровані випадки розвитку невриту зорового нерва.

З боку органів слуху та органів рівноваги. Дуже часті: на підставі аудіометричних досліджень у 15% пацієнтів після лікування карбоплатином спостерігалися субклінічні порушення слуху з обмеженнями у верхньому діапазоні частот (4000–8000 Гц). Часті: клінічна ототокстичність. Тільки у 1% пацієнтів мали місце клінічні симптоми, котрі переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах. У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися.

Клінічно значуща втрата слуху спостерігалася у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

Частота невідома: втрата слуху.

З боку серця. Часті: серцево-судинні захворювання*. Дуже рідкі: серцево-судинні захворювання (серцева недостатність, емболія), цереброваскулярні захворювання (апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія, гіпертонія. Частота невідома: серцева недостатність *, ішемічна хвороба серця (наприклад, інфаркт міокарда, зупинка серця, стенокардія, ішемія міокарда), синдром Куніса.

З боку судин. Частота невідома: емболія*, гіпертензія, гіпотонія.

З боку дихальних шляхів, грудної порожнини та середостіння. Часті: респіраторні порушення, фіброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальне захворювання легенів, бронхоспазм; це варто враховувати, якщо можна виключити легеневу гіперчутливість.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часті: блювання, нудота, біль у животі; приблизно у 15% пацієнтів спостерігалася нудота без блювання. 65% пацієнтів повідомили про блювання, у третини з них було сильне блювання. Нудота та блювання виникали в основному через 6–12 годин після введення карбоплатину. Ці симптоми, як правило, минають при застосуванні протиблювотних засобів та зникають зазвичай упродовж перших 24 годин після лікування. У чверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1% пацієнтів спостерігалося блювання, котре не піддавалося медикаментозному лікуванню. У пацієнтів, які раніше отримували лікування, особливо із застосуванням цисплатину, блювання виникає частіше. Також частота виникнення блювання збільшується, коли карбоплатин вводять одночасно з іншими еметогенними лікарськими засобами.

17% пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часті: діарея (8%), запор (6%), мукозит, запалення стравоходу. Частота невідома: стоматит, панкреатит#.

З боку гепатобіліарної системи. Дуже часті: повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримували лікування з застосуванням карбоплатину. Рівень лужної фосфатази підвищується частіше (у 24% пацієнтів), ніж рівень сироваткової глютамінової оксалоацетинової трансамінази (у 15% пацієнтів), рівень аланінамінотрансферази у сироватці крові або рівень загального білірубіну (у 5% пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізуються упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та оборотними.

В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину у вигляді ін’єкцій та яким робили автогенну трансплантацію кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки. Рідкі: тяжкі порушення функції печінки (включаючи гострі некрози печінки) виникають після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часті: алопеція, шкірні захворювання. Рідкі: ексфоліативний дерматит. Частота невідома: кропив’янка, висип, еритема, свербіж.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часті: захворювання опорно-рухового апарату. Рідкі: міалгія, артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів. Дуже часті: порушення функції нирок з кліренсом креатинину < 60 мл/хв, підвищення рівня азоту сечовини у крові.

Часті: урогенітальні порушення, гіперурикемія, підвищення рівня креатиніну сироватки виникало у 6% пацієнтів, підвищення азоту сечовини крові — у 14% та сечової кислоти — у 5% пацієнтів. Однак

ці явища зазвичай були легкого ступеня та були оборотними приблизно у половини пацієнтів. Кліренс креатиніну виявився найбільш чутливим показником функції нирок у пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину: у 27% пацієнтів з базальним показником 60 мл/хв або більше виникало зниження кліренсу креатиніну під час терапії карбоплатином.

У пацієнтів, у котрих спостерігалася обмежена функція нирок до початку лікування карбоплатином, нефротоксична дія може виникати частіше або мати більш тяжку форму.

Невідомо, чи можна компенсувати цю дію за допомогою адекватної гідратації. У випадку порушення функції нирок середнього (кліренс креатиніну 41–59 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну 16–40 мл/хв) ступеня необхідно зменшити дозу або припинити прийом засобу.

Застосування карбоплатину протипоказане пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 15 мл/хв. При застосуванні звичайних доз поява порушень ниркової функції є нечастою. В цілому нефротоксична дія не потребує зниження дози або профілактичних заходів, наприклад введення великих об’ємів рідини або форсованого діурезу.

При значних відхиленнях результатів ниркових тестів необхідно знижувати дози або припиняти терапію карбоплатином див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування». Гіперурикемія часто спостерігається у пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові можна застосовувати алопуринол. Повідомлялось про випадки гематурії, набряки.

Порушення загального стану та реакції у місці введення. Часті: астенія. Нечасті: грипоподібні симптоми, озноб, головний біль. Частота невідома: гарячка без ознак інфекції, реакції в місці ін’єкції, такі як печіння, біль, почервоніння, еритема, набряк, кропив’янка та некроз, нездужання, екстравазація в місці ін’єкції.

Дослідження. Дуже часті: зниження кліренсу креатиніну, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, відхилення показників функції печінки, зниження вмісту натрію, калію, кальцію і магнію у крові. Часті: підвищення рівня білірубіну у крові, підвищення рівня креатиніну та рівня сечовини у крові.

* Летальний наслідок у <1%, смертельні серцево-судинні явища у <1%, включаючи серцеву недостатність, емболію та інсульт.

# З післяреєстраційних даних.

Термін придатності

18 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не можна змішувати лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, крім вказаних у розділах «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози».

Для введення засобу не можна застосовувати інфузійні системи, шприци та голки для ін’єкцій, виготовлені з матеріалів, які містять алюміній, оскільки це може зменшити протипухлинну дію засобу.

Упаковка

По 5 мл (50 мг) або по 15 мл (150 мг), або по 45 мл (450 мг), або по 60 мл (600 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

(відповідальний за випуск серій)

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

або

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОПЛАТИН МЕДАК

(CARBOPLATIN MEDAC)

Склад

діюча речовина: carboplatin;

1 мл концентрату містить карбоплатину 10 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ L01X A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Карбоплатин — протипухлинний засіб, що являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин незалежно від їхньої локалізації.

Механізм дії.

Механізм його протипухлинної дії пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Здатність препарату спричиняти регресію первинних пухлин та метастазів пов’язана також з його впливом на імунну систему організму.

Дослідження аналізів зв’язування ДНК продемонстрували якісну подібність механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з ефектом вкорочення ДНК. Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика.

Розподіл.

Концентрації карбоплатину та вільної платини у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшуються відповідно до двофазної кінетики. Початковий період напіввиведення вільної платини становить приблизно 1–2 години, а термінальний період напіввиведення становить 3–6 годин; загальна платина характеризується подібним початковим періодом напіввиведення, але термінальний період напіввиведення в неї триваліший (приблизно 24 години). При повторних введеннях дози протягом чотирьох днів поспіль накопичення платини у плазмі крові не спостерігається. Приблизно 87% платини у плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

Виведення.

Карбоплатин виводиться із сечею з відновленням приблизно на 70% введеної платини протягом 24 годин. Більша частина речовини виводиться в перші 6 годин.
Загальний та нирковий кліренс вільної ультрафільтрабельної платини корелює зі швидкістю клубочкової фільтрації, але не з канальцевою.

Лінійність/нелінійність.

Після введення карбоплатину існує лінійна залежність між концентрацією дози та плазми загальної та вільної ультрафільтрабельної платини. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» для загальної платини також показує лінійну залежність від дози з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв.

Клінічні характеристики

Показання

Епітеліальний рак яєчників і дрібноклітинний рак легенів — у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

Протипоказання

• Гіперчутливість до карбоплатину або до інших сполук платини.
• Попереднє тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), крім випадків, коли, на думку лікаря і пацієнта, можливі переваги лікування переважають над ризиками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Тяжка мієлосупресія.
• Пухлини, що кровоточать.
• Нещодавня значна крововтрата.
• Одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки.
• Пацієнти з важкою алергічною реакцією на компоненти, що містять платину, в анамнезі.
• Період годування груддю див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Особливі заходи безпеки.

Лікування карбоплатином слід проводити під наглядом лікаря-онколога, що має досвід роботи з хіміотерапевтичними активними речовинами, в умовах стаціонару у разі наявності засобів для адекватного моніторингу стану пацієнта. Діагностичні та лікувальні заклади повинні бути легко доступними для проведення терапії та можливих ускладнень. У разі виявлення порушення функції кісткового мозку і/або функцій нирок чи печінки застосування лікарського засобу слід припинити.

Під час маніпуляцій з препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.

При приготуванні та введенні розчину препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові — промити водою.

Приготування має проводитися у спеціальному відведеному для цієї цілі місці. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основою для одноразового використання.

Утилізацію матеріалів (шприци, голки, рідкий вміст та інше), які використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням заходів безпеки.

Залишки невикористаного засобу або відходи необхідно знищити відповідно до національних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Карбоплатин здебільшого застосовують у комбінації з протипухлинними препаратами зі схожою цитотоксичною дією. За цих обставин може виникнути адитивна токсичність.

При поєднанні карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами можливе посилення дії карбоплатину та/або додатково призначених препаратів на кістковий мозок. У пацієнтів, які отримують супутнє лікування іншими нефротоксичними речовинами, існує більша ймовірність більш вираженої та тривалої мієлотоксичності внаслідок зниження ниркового кліренсу карбоплатину.

При прийомі пероральних антикоагуляційних засобів необхідно посилити моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) через імовірність взаємодії пероральних антикоагулянтів і карбоплатину.

Протипоказане одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки — ризик генералізованого вакцинального захворювання, що призводить до летальних наслідків.

Одночасне застосування з нефротоксичними або ототоксичними препаратами, такими як аміноглікозиди, ванкоміцин, капреоміцин та діуретики, не рекомендується, оскільки сумісне застосування може призвести до підвищення або посилення токсичності внаслідок індукованих карбоплатином змін ниркового кліренсу цих препаратів, особливо у пацієнтів з ниркова недостатність.

Одночасне застосування не рекомендується

• З живими ослабленими вакцинами (крім вакцини проти жовтої лихоманки) — ризик системного захворювання, що може призвести до летальних наслідків. З інактивованою вакциною (поліомієліт).
• З фенітоїном, фосфенітоїном.

Фенітоїн, фосфенітоїн: ризик загострення судом в результаті зменшення фенітоїну при травному поглинанні цитотоксичної активної речовини або ризик токсичного підвищення або втрати ефективності цитотоксичної активної речовини через збільшення метаболізму фенітоїну в печінці.

При одночасному застосуванні з нижчезазначеними речовинами слід дотримуватися обережності.

При одночасному застосуванні з препаратами, що чинять мієлодепресивну, нефротоксичну, нейротоксичну або ототоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів. Цисплатин посилює нейро- та ототоксичність карбоплатину. Слід уникати одночасного призначення з аміноглікозидними антибіотиками.

• Циклоспорини (також такролімус та сиролімус) — одночасне застосування призводить до росту імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.
• Хелатні сполуки — слід уникати одночасного прийому, оскільки це може призвести до зниження протипухлинного ефекту карбоплатину.

Експериментально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином. Не допускати контакту розчинів карбоплатину з ін’єкційними голками та іншим обладнанням, що містить алюміній (при контакті карбоплатину з алюмінієм може випадати осад).

Особливості застосування

Застереження

При застосуванні карбоплатину слід дотримуватися інструкцій щодо застосування цитотоксичних препаратів.

У разі екстравазації інфузію треба негайно припинити і розпочати місцеве симптоматичне лікування.

Необхідно регулярно проводити аналіз крові, а також функціональні тести для визначення роботи нирок і печінки. У разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функціювання нирок чи печінки, застосування лікарського засобу слід припинити.

Пацієнти, котрі вже пройшли серйозне попереднє лікування (особливо з застосуванням циспластину), пацієнти з поганим загальним станом здоров’я або віком понад 65 років, пацієнти, які отримують одночасно лікування нефротоксичними лікарськими засобами, можуть, як і пацієнти з тяжким порушенням функції нирок, страждати тяжкою або довготривалою мієлосупресією. Для цих груп пацієнтів початкове дозування повинно бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривалість інтервалів між курсами карбоплатину має бути не менше 4 тижнів.

Гематологічна токсичність

Гемолітична анемія з наявністю серологічних антитіл на препарат була зареєстрована у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином. Виникнення таких реакцій може призвести до летального наслідку.

Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежними та дозолімітувальним фактором при лікуванні.

Під час лікування карбоплатином та після його завершення необхідний частий контроль параметрів периферичної крові. У разі виявлення токсичної дії лікування карбоплатином слід припинити до моменту нормалізації показників. У пацієнтів, які отримують монотерапію карбоплатином, максимальне зниження показників у середньому відбувається на 21-ту добу, а у складі комбінованої терапії на 15-ту добу. Курс лікування карбоплатином не повинен повторюватися до нормалізації показників лейкоцитів та тромбоцитів (тобто рівнів 2000 лейкоцитів/мм³ та 100000 тромбоцитів/мм³). Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Анемія, що виникає, є частою та кумулятивною, в деяких випадках може потребуватися переливання крові.

Тяжкість мієлосупресії, особливо тромбоцитопенія, зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема цисплатином, і/або мають порушення функції нирок. Початкові дози карбоплатину для цих груп пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені. Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти. Мієлосупресивні ефекти можуть мати кумулятивний характер при супутній хіміотерапії. Пацієнти з тяжкою та стійкою мієлосупресією перебувають у групі високого ризику виникнення інфекційних ускладнень, в тому числі з летальним наслідком. При виникненні таких наслідків слід негайно припинити терапію карбоплатином.

Щоб мінімізувати адитивні ефекти, необхідно дуже ретельно планувати комбіновану терапію, яка включає карбоплатин та інші мієлосупресивні речовини, особливо дозування та графік терапії.

Пацієнти, у яких спостерігається тяжке пригнічення функції кісткового мозку, можуть потребувати підтримувальної трансфузійної терапії. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий. Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

Повідомлялося про випадки виникнення гострого промієлоцитарної лейкемії та мієлодиспластичного синдрому (МДС)/ гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) через кілька років після терапії карбоплатином та інших протипухлинних методів лікування.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Введення карбоплатину слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке падіння рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, сироваткового креатиніну, азоту сечовини або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребувати проведення діалізу.

Алергічні реакції

При прийомі карбоплатину інколи виникають алергічні реакції, наприклад еритема, лихоманка без видимої причини та свербіж. У деяких випадках виникала афілаксія, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, кропив’янку та набряк обличчя, дуже рідко лікування також закінчувалося летально. Необхідно негайно припинити лікування та розпочати відповідні лікувальні заходи. Реакції схожі з тими, що спостерігаються при застосуванні інших препаратів, що містять сполуки платини. Вони можуть виникнути через декілька хвилин після введення засобу. Частота алергічних реакцій може зростати у зв’язку з попередньою взаємодією засобів, що містять сполуки платини, навіть якщо ці реакції спостерігалися тільки після застосування карбоплатину.

Хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі варто контролювати на наявність алергічних симптомів та проводити підтримуюче лікування, включаючи введення антигістамінних препаратів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів. Подальше застосування карбоплатину у разі розвитку алергічних реакцій протипоказано. Були зареєстровані перехресні реакції гіперчутливості, які прогресували до синдрому Коуніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може призвести до інфаркту міокарда, див. розділ «Побічні реакції») з усіма сполуками платини, іноді з летальними наслідками.

Ниркова токсичність та вплив на функціювання печінки

Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку порушення функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Частота та тяжкість нефротоксичності може збільшуватися у пацієнтів із порушенням функції нирок до лікування карбоплатином. Не зрозуміло, чи може відповідна програма гідратації подолати такий ефект, але за наявності помірних змін функції нирок необхідно зменшити дозу або припинити терапію.

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до початку лікування карбоплатином нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш імовірним у пацієнтів, у яких під час застосування циспластину виникала нефротоксичність. Хоча на сьогодні немає клінічних даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендовано комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами.

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок необхідно контролювати параметри функції нирок перед початком лікування та під час його проведення.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мірою залежить від його ниркового кліренсу.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираженою і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому для цієї групи ризику терапію карбоплатином слід проводити з особливою обережністю.

Для цих груп пацієнтів початкове дозування потрібно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Венооклюзивна хвороба печінки

Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з летальним наслідком. Слід перевіряти пацієнтів на наявність ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які імовірно не є результатом метастазів в печінці.

Неврологічна токсичність

Необхідно регулярно проводити неврологічні обстеження та перевірку слуху — перш за все у пацієнтів, котрі приймають велику дозу карбоплатину.

Хворих потрібно проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

Частота проявів периферичної неврологічної токсичності підвищується у пацієнтів віком від 65 років і у пацієнтів, які вже пройшли курс лікування препаратами, що містять сполуки платини, або які раніше отримували цисплатин чи інші медикаменти, що чинять негативний вплив на слух.

Порушення зору, в тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін’єкцій карбоплатину у вищих, ніж рекомендується, дозах у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зір відновлюється повністю або значною мірою після припинення терапії. Моніторинг і неврологічне обстеження слід проводити регулярно.

Шлунково-кишкова токсичність

Карбоплатин викликає блювання. Частоту та тяжкість блювання можна зменшити шляхом попереднього лікування протиблювотними засобами або безперервною інфузією карбоплатину протягом 24 годин, або шляхом інфузії окремих доз протягом 5 днів замість одноразової інфузії. Селективні інгібітори серотонінергічних рецепторів типу 3 (5-HT3) (наприклад, ондансетрон) або заміщені бензаміди (наприклад, метоклопрамід) можуть бути особливо ефективними протиблювотними засобами, і для пацієнтів, які мають рефрактерний або важкий ефект блювоти, можна розглянути комбіновану терапію.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, і може включати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші зорові та неврологічні порушення. Діагноз СОЗЛ підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Синдром лізису пухлин (СЛП)

У постмаркетинговий період застосування повідомлялося про випадки синдром лізису пухлини (СЛП) у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином або комбінацією карбоплатину з іншими хіміотерапевтичними засобами. Слід контролювати стан пацієнтів з високим ризиком розвитку СЛП, тобто тих, які мають пухлини, клітини яких характеризуються високою проліферативною здатністю, з високою поширеністю пухлини і пацієнтів з високою чутливістю до цитотоксичних засобів та проводити відповідні запобіжні заходи.

Застосування пацієнтам літнього віку

Під час застосування комбінованої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку були більш схильні до розвитку тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти.

Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор при призначені дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дозування карбоплатину

Визначення швидкісті клубочкової фільтрації за методом Кокрофта–Голта, що має велике значення у лікуванні, у деяких підгрупах (наприклад, вік 40–59 років або індекс маси тіла (ІМТ) 20–25) слід проводити визначення за допомогою стандартних методів вимірювання, а саме: інулін, ⁵¹Cr–EDTA, ^99mTc–DTPA, ¹²⁵I–іоталамат або іогексол, коли це можливо.

Інше

Застосування живих або атенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушенням імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призвести до розвитку тяжких інфекцій, інколи з летальними наслідками. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані про дослідження канцерогенного потенціалу карбоплатину відсутні. Однак є повідомлення про канцерогенні дії речовин зі схожим механізмом впливу та схожою мутагенністю. Під час лікування та протягом принаймні 6 місяців після нього слід вживати відповідних заходів для запобігання вагітності. Чоловіки також повинні вживати заходів контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після лікування, оскільки хромосоми в сперматозоїдах людини можуть бути зруйновані через мутагенний потенціал карбоплатину. Перед початком терапії рекомендується проконсультуватися щодо збереження сперми. Вагітним жінкам слід уникати контакту з карбоплатином.

Премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість нудоти та блювання, спричинених карбоплатином.

При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями.

При виготовленні та введенні карбоплатину не можна використовувати інструменти, що містять алюміній (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Карбоплатин може завдати шкоди плоду при застосуванні під час вагітності. Карбоплатин продемонстрував наявність ембріотоксичного та тератогенного впливу у дослідженнях на щурах, які отримували лікарський засіб під час органогенезу. Контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися. Якщо виникає необхідність застосування у період вагітності, пацієнтку необхідно поінформувати про ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати контрацептивні засоби під час лікування та протягом принаймні 6 місяців після лікування.

Період годування груддю

Не повністю з’ясовано, чи проникає карбоплатин або його метаболіти, що містять платину, у грудне молоко. Однак у зв’язку з можливістю серйозних побічних реакцій у немовлят у разі застосування грудного молока, годування груддю під час лікування карбоплатином необхідно припинити (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на фертильність

Карбоплатин є генотоксичним, тому пацієнтам репродуктивного віку (жінкам і чоловікам) та їхнім партнерам необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення терапії. Чоловікам до початку лікуванням карбоплатином рекомендується кріоконсервація сперми через імовірність настання необоротного безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність, тому у період лікування препаратом не рекомендується керувати транспортними засобами та механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Спосіб застосування та дози

Карбоплатин призначений тільки для внутрішньовенного застосування, після розведення.

Дорослим пацієнтам, які раніше не лікувалися, за умови нормальної функції нирок, ін’єкції карбоплатину вводити у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шляхом коротких внутрішньовенних інфузій (тривалістю 15–60 хв).

Дози також можна розраховати за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у міліграмах, а не в мг/м².

Доза (мг) = бажана AUC (мг/мл × хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]

Не застосовувати формулу Кальверта для розрахунку доз для пацієнтів, які отримували тривалу попередню терапію такими засобами:

• мітоміцин C;
• нітросечовина;
• комбінована терапія з доксорубіцином/циклофосфамідом/цисплатином;
• комбінована терапія з 5 або більше агентами;
• променева терапія ≥ 4500 рад, зосереджена на ділянці розміром 20×20 см або більше ніж на одній ділянці.

Необхідно припинити терапію карбоплатином, якщо пухлина не реагує на лікування захворювання прогресує або з’явилися неприпустимі побічні реакції.

Курси терапії можна повторювати з інтервалами не менше 4 тижнів при показниках крові: нейтрофілів не менше 2000/мм³ і тромбоцитів не менше 100000/мм³ (див. розділ «Особливості застосування»).

Зменшення початкової дози на 20–25% рекомендується для пацієнтів з такими факторами ризику як попереднє проведення мієлосупресивної терапії (див. розділ «Особливості застосування») та низький функціональний статус (ECOG–Zubrod 2–4 або показник за Карновським нижче 80%).

Усі наведені вище рекомендації щодо дозування стосуються початкового курсу лікування, наступні дози необхідно змінювати відповідно до результатів щотижневого аналізу крові.

Порушення функції нирок

Оптимальне застосування ін’єкцій карбоплатину пацієнтам з порушенням функції нирок вимагає відповідного коригування доз та постійного спостереження за гематологічними показниками і функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо у пацієнтів кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв підвищується ризик виникнення важкої форми мієлосупресії.

Частота важкої форми лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії підтримувалась на рівні приблизно 25% з такими рекомендаціями щодо дозування:

У пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв перед початком терапії карбоплатином слід провести індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик.

Недостатньо даних про застосування ін’єкцій карбоплатину пацієнтам із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або менше, щоб дати рекомендацію щодо лікування.

Усі наведені вище рекомендації щодо дозування стосуються початкового курсу лікування. Подальші дози слід коригувати відповідно до переносимості пацієнта та прийнятного рівня мієлосупресії.

Комбінована терапія

Застосування карбоплатину у комбінації з іншими протипухлинними засобами в кожному випадку потребує коригування і має бути ухваленим відповідно до режиму і графіка (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Досвіду застосування карбоплатину дітям недостатньо, тому не існує рекомендацій щодо дозування для цієї вікової категорії.

Пацієнти літнього віку

Дози карбоплатину протягом першого та наступних терапевтичних курсів необхідно коригувати залежно від загального стану здоров’я пацієнтів.

Розведення.

Перед введенням препарат розводити 5% розчином глюкози чи 0,9% розчином натрію хлориду до концентрації 0,5 мг/мл.

Розведений розчин стабільний протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику (4 ^оС). З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.

Карбоплатин може взаємодіяти з алюмінієм з утворенням чорного осаду. Голки, шприци, катетери або набори для внутрішньовенного введення, які містять алюмінієві частини, які можуть контактувати з карбоплатином, не слід використовувати для приготування або введення лікарського засобу (див. розділ «Несумісність»). Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням. Дозволяється одноразовий відбір лікарського засобу з флакона. При маніпуляціях з препаратом слід дотримуватись правил роботи з цитостатиками.

Діти

Недостатньо інформації про застосування лікарського засобу в педіатричній популяції, тому його не слід застосовувати дітям.

Передозування

Симптоми передозування. На першому етапі дослідження карбоплатин вводили у дозах до 1600 мг/м² за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції, як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія. На 9–25 добу (у середньому на 12–17 добу) були зареєстровані найнижчі показники гранулоцитів, тромбоцитів та гемоглобіну. Через 8–14 днів (у середньому через 11 днів) гранулоцити знову досягли показника ≥ 500/µл, тромбоцити знову досягли показника ≥ 25 000/µл через 3–8 днів (у середньому через 7 днів).

Крім того, спостерігалися наступні негематологічні побічні редакції: порушення функції нирок зі зниженням швидкості клубкової фільтрації на 50%, нейропатії, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота і блювання з головним болем, еритрема та тяжка інфекція. Слухові порушення у більшості випадків були короткочасними та оборотними.

Лікування передозування.

Специфічного антидоту для лікування передозування карбоплатину не існує. Можливі ускладнення при передозуванні засобу можуть стосуватися пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки і нирок. При лікуванні гематологічних побічних реакцій ефективними засобами можуть бути трансплантація кісткового мозку і трансфузії (тромбоцити, кров).

Побічні реакції

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином:

дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії.

Часто — інфекційні ускладнення*.

Частота невідома — пневмонія.

Доброякісні новоутворення, злоякісні і невизначені (включаючи кісти та поліпи).

Нечасто — розвиток повторних пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, який розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) спостерігався після закінчення монотерапії карбоплатином, а також комбінованої терапії (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).

Частота невідома — вторинні злоякісні пухлини, пов’язані з лікуванням.

З боку крові і лімфатичної системи.

Дуже часто — тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія.

Часто — кровотеча*, інфекційно-зумовлені ускладнення у пацієнтів з поганим загальним станом здоров’я (< 1% призводять до летального наслідку).

Рідко — фебрильна нейтропенія, сепсис/септичний шок.

Частота невідома — порушення кровотворення, гемолітико-уремічний синдром.

Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів віком від 65 років.

Мієлосупресія є дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином. При монотерапії карбоплатином у максимально переносимих дозах тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 50000/мм³) спостерігається у 25% пацієнтів. Нейтропенія (кількість гранулоцитів < 1000/мм³) спостерігається у 18% пацієнтів. Лейкопенія (кількість лейкоцитів < 2000/мм³) спостерігається у 14% пацієнтів. Максимально низький рівень тромбоцитів, гранулоцитів, лейкоцитів зазвичай фіксується на 21-й день від початку прийому препарату. Мієлосупресія може посилюватися при комбінованій терапії карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами.

Мієлотоксичність є більш тяжкою для пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, для пацієнтів з порушеною функцією нирок, а також для пацієнтів з більш тяжким соматичним статусом. Ці ефекти, хоча вони зазвичай оборотні, призвели до інфекційних і геморагічних ускладнень у 4% та 5% пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину відповідно. Зазначені ускладнення призвели до летального наслідку менш ніж у 1% пацієнтів.

Анемія (рівень гемоглобіну < 8 г/дл) спостерігається у 15% пацієнтів з початковими показниками у нормі, інтенсивність якої зростає залежно від сумарної дози карбоплатину.

Мієлосупресія може бути більш серйозною та тривалою у хворих із порушенням функцій нирок, які раніше проходили інтенсивне лікування, мають низький рівень працездатності та віком старше 65 років.

При максимально переносних дозах карбоплатину, призначених як монопрепарат, тромбоцитопенія з найнижчим рівнем тромбоцитів менше 50 х 109/л спостерігається приблизно в третині. Найнижчий рівень традиційно настає між 14 і 21 днями з відновленням протягом 35 днів від початку терапії.

Лейкопенія також виникла приблизно на 20% забезпеченості, але її відновлення з найнижчого дня (14–28 днів) може бути повільнішим і зазвичай відбувається протягом 42 днів від початку терапії. Нейтропенія з кількістю гранулоцитів менше 1 x 109/л міститься приблизно в одній п'ятій суміші. Значення гемоглобіну нижче 9,5 мг/100 мл спостерігалися у 48% населення із нормальними вихідними значеннями.

У разі монотерапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністю введення мієлосупресія зазвичай є оборотною і некумулятивною.

Кількість тромбоцитів у крові у більшості випадків відновлюється протягом 35 днів після введення препарату.

Відновлення кількості лейкоцитів зазвичай відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами — протягом 42 днів після введення препарату.

Лікування карбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить не менше 100000 в 1 мкл, а лейкоцитів — не менше 4000 в 1 мкл. Якщо ж кількість клітин менше цих рівнів, необхідно припинити терапію до відновлення нормальних значень показників (зазвичай через 5–6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримувальна трансфузійна терапія, переливання крові.

Респіраторні, торакальні та середостінні розлади

Дуже рідко: легеневий фіброз, що проявляється стисненням у грудній клітці та задишкою. Це слід враховувати, якщо виключено стан легеневої гіперчутливості.

З боку імунної системи.

Часто — реакції гіперчутливості (включаючи шкірні висипи, кропив’янку, еритему, гарячку без видимих причин або свербіж), анафілактоїдні реакції, часом з летальними наслідками, особливо в перші хвилини після введення препарату (ангіоневротичний набряк, задишка, бронхоспазм, кропив’янка, анафілактичний шок, зниження артеріального тиску, запаморочення, тахікардія).

Алергічні реакції на карбоплатин зареєстровано менш ніж у 2% пацієнтів.

Лікування симптоматичне (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку метаболізму та порушення харчування.

Дуже часто — після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження рівня електролітів у сироватці крові (магнію, калію, натрію, кальцію), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. У тому числі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії.

Рідко — анорексія, гіпонатріємія.

Частота невідома — дегідратація, синдром лізису пухлин.

З боку нервової системи.

Часто — периферична нейропатія, парестезія, зниження сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, порушення смакових відчуттів.

Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить 4%. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парастезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування циспластином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парастезії, які є ще до початку лікування карбоплатином, спричиненні перш за все попередньою терапією із застосуванням циспластину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи, які часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювотних препаратів. У 1% пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку). Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, котрі отримували карбоплатин у рамках комбінованої терапії. Це може бути пов’язано із кумулятивним впливом.

Нечасто — симптоми з боку центральної нервової системи (часто пов’язані з прийомом протиблювотних засобів).

Частота невідома — цереброваскулярні розлади*, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ), можливі галюцинації, тривожність і жахливі сновидіння, енцефалопатія.

З боку органів зору.

Часто — порушення функції зору. Поодинокі випадки втрати зору.

Тимчасове погіршення зору, в тому числі іноді тимчасова втрата зору, були зареєстровані під час лікуванні засобами, що містять сполуки платини. Ці порушення, як правило, виникають тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Частота невідома — неврит зорового нерва.

З боку органів слуху.

Дуже часто — зниження гостроти слуху було виявлено в діапазоні високих частот (4000–8000 Гц) у 15% пацієнтів.

Часто — ототоксичність.

Тільки у 1% пацієнтів відзначалися клінічні симптоми, які переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах.

У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися. Клінічно значуща втрата слуху спостерігалась у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

З боку серця.

Часто — серцево-судинні розлади*.

Дуже рідко — повідомлялось про поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), а також цереброваскулярні захворювання (апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія. Були зареєстровані поодинокі випадки гіпертонії.

Частота невідома — серцева недостатність*, ішемічна хвороба серця (наприклад, інфаркт міокарда, зупинка серця, стенокардія, ішемія міокарда), синдром Коуніса.

З боку судин.

Частота невідома — емболія*, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

Можуть бути геморагічні ускладнення.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.

Часто — фіброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальні захворювання легенів, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто — блювання, нудота, біль у животі.

Блювання виникає у 65% пацієнтів, у третини з яких протікає тяжко. Крім цього, у 15% пацієнтів виникає нудота. Пацієнти, які раніше отримували цисплатин, більш схильні до проявів симптомів порушення функцій з боку шлунково-кишкового тракту. Ці симптоми, як правило минають, при застосуванні антиеметиків та зникають протягом перших 24 годин після введення карбоплатину. У четверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1% пацієнтів спостерігалося блювання, що не піддавалося медикаментозному лікуванню. Також 17% пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часто — діарея (8%), запор (6%), мукозит, запалення слизової оболонки рота та стравоходу.

Частота невідома — стоматит, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часті — повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримували лікування із застосуванням карбоплатину. Лужна фосфатаза підвищується частіше (у 24% пацієнтів), ніж сироваткова глютамінова оксалоацетинова трансаміназа (у 15% пацієнтів), аланінамінотрансфераза у сироватці крові або загальний білірубін (у 5% пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізувались упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та оборотними.

В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину для ін’єкцій та після автогенної трансплантації кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки.

Частота невідома — тяжке порушення функції печінки (включаючи гострий некроз печінки), що виникає після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто — алопеція, захворювання шкіри.

Рідко — ексфоліативний дерматит.

Частота невідома — кропив’янка, висипання, почервоніння, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини.

Часто — опорно-рухові порушення.

Частота невідома — астенія, міалгія, артралгія.

З боку нирок і сечовидільної системи.

Дуже часто — ниркова токсичність.

Ниркова токсичність, як правило, не вимагає обмеження дози для пацієнтів, які отримують карбоплатин, і не вимагає запобіжних заходів, таких як гідратація за допомогою великого об’єму рідини або форсований діурез. Однак може збільшуватися рівень сечовини у крові і рівень креатиніну сироватки.

Може спостерігатися недостатність функції нирок, що визначається як зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв. Імовірність виникнення і ступінь тяжкості нефротоксичності може зростати у пацієнтів, які мали порушення функції нирок до початку лікування карбоплатином. Невідомо, чи можна подолати цей побічний ефект за допомогою відповідної програми гідратації, але при наявності відхилень результатів ниркових тестів (кліренс креатиніну 30–59 мл/хв) необхідно зменшити дозу або припинити терапію карбоплатином. Карбоплатин протипоказаний пацієнтам з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.

Часто — урогенітальні порушення, гіперурикемія.

Під час прийому звичайних доз препарату аномальна функція нирок розвивалася рідко, незважаючи на те, що ін’єкції карбоплатину вводили без застосування гідратації за допомогою великого об’єму рідини і/або форсованого діурезу. Було зафіксоване підвищення рівня креатиніну в сироватці крові у 6% хворих, підвищення азоту сечовини крові — у 14%, а сечової кислоти — у 5% пацієнтів. Ці порушення, як правило, були помірними і оборотними приблизно у половини пацієнтів. Визначення кліренсу креатиніну виявилося найбільш точним тестом ниркової функції у пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину. 27% пацієнтів, які мали базове значення 60 мл/хв або вище, мали зниження кліренсу креатиніну під час терапії ін’єкціями карбоплатину.

Гіперурикемія спостерігається приблизно у 25% пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові можна застосовувати алопуринол.

Нечасто — недостатність ниркової функції.

З боку репродуктивної системи.

Частота невідома — азооспермія та аменорея.

Побічні ефекти загального характеру та реакції у місці введення.

Часто — астенія.

Частота невідома — лихоманка і озноб без явних ознак інфекції, головний біль, нездужання, у місці ін’єкції можуть виникати реакції, а саме: еритрема, набряк, кропив’янка, некроз внаслідок екстравазації.

Зміни лабораторних показників.

Дуже часто — зниження кліренсу креатиніну нирок, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, зміни печінкових проб, зниження рівня натрію, калію, кальцію і/або магнію у крові.

Часто — підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові.

Інші побічні ефекти.

Вторинні гострі злоякісні новоутворення після цитостатичної комбінованої з карбоплатином терапії. Гостра промієлоцитарна лейкемія через 6 років після монотерапії карбоплатином і попередньої променевої терапії.

Алопеція, пропасниця, запалення слизової оболонки, астенія, нездужання, дисгевзії, тривожний стан, зменшення маси тіла, тахікардія.

В окремих випадках, зафіксовано гемолітично-уремічний синдром.

Поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), поодинокі випадки інсультів. Спостерігалися випадки підвищення артеріального тиску.

*Летальні наслідки < 1%, летальні серцево–судинні наслідки < 1%, включаючи серцеву недостатність, емболію і цереброваскулярні захворювання.

Звіти про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

24 місяці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не змішувати в одній ємності з іншими препаратами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

Концентрат для розчину для інфузій 10 мг/мл у флаконах по 5 мл, 15 мл, 45 мл, 60 мл, 100 мл. По 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ

Oncotec Pharma Produktion GmbH

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany

Ем Фармапарк, 06861 Дессау-Росслау, Німеччина

Am Pharmapark, 06861 Dessau-Rosslau, Germany