Касодекс інструкція із застосування
Склад і форма випуску
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип а), повідон, магнію стеарат, гіпромелозa, макрогол 300, титану діоксид (е171)
ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:
фармакодинаміка. Механізм дії. Бікалутамід — нестероїдний антиандроген, що не чинить іншого впливу на ендокринну систему. Він зв’язується з немутованими («дикого типу») або нормальними андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи активність андрогенів. У результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. При відміні препарату Касодекс у певної частини пацієнтів може виникати синдром відміни антиандрогенних препаратів.
Клінічна ефективність та безпека. Касодекс 150 мг досліджували як терапію для пацієнтів з локалізованими (Т1–Т2N0 або NХ, M0) або місцево-поширеними (Т3–Т4, будь-які N, M0; Т1–Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів в ході об’єднаного аналізу трьох плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень, в яких взяли участь 8113 пацієнтів. Касодекс призначали як невідкладну гормональну терапію або як ад’ювантну терапію при радикальній простатектомії або радіотерапії (здебільшого зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани спостереження 9,7 року у 36,6 і 38,17% пацієнтів, що приймали Касодекс або плацебо відповідно, відзначено об’єктивне прогресування захворювання.Зниження ризику об’єктивного прогресування захворювання зафіксовано у більшості пацієнтів в групах, проте воно було найбільш помітним у осіб, що мають високий ризик прогресування хвороби. Тому клініцисти можуть вирішувати, що оптимальною стратегією лікування пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, зокрема при ад’ювантному застосуванні препарату після радикальної простатектомії, може бути відтермінування гормональної терапії до появи ознак прогресування хвороби.На момент медіани періоду спостереження 9,7 року жодної різниці в загальній виживаності не відзначено, причому смертність становила 31,4% (відносний ризик (ВР) 1,01; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,94–1,09). Однак при проведенні аналізу результатів досліджених підгруп деякі тенденції були очевидні.Дані про виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність, засновані на аналізі методом Каплана — Маєра, у пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози наведені в табл. 1 і 2.Таблиця 1. Співвідношення пацієнтів з місцево-поширеним раком та пацієнтів з прогресуванням захворювання в підгрупах з різними схемами лікування
| Популяційний аналіз | Група лікування | Явища на момент 3 років, % | Явища на момент 5 років, % | Явища на момент 7 років, % | Явища на момент 10 років, % |
| Динамічне спостереження (n=657) | Касодекс 150 мг | 19,7 | 36,3 | 52,1 | 73,2 |
| Плацебо | 39,8 | 59,7 | 70,7 | 79,1 |
| Радіотерапія (n=305) | Касодекс 150 мг | 13,9 | 33,0 | 42,1 | 62,7 |
| Плацебо | 30,7 | 49,4 | 58,6 | 72,2 |
| Радикальна простатектомія (n=1719) | Касодекс 150 мг | 7,5 | 14,4 | 19,8 | 29,9 |
| Плацебо | 11,7 | 19,4 | 23,2 | 30,9 |
|
Таблиця 2. Загальна виживаність пацієнтів з місцево-поширеним раком у підгрупах з різними схемами лікування
| Популяційний аналіз | Група лікування | Явища на момент 3 років, % | Явища на момент 5 років, % | Явища на момент 7 років, % | Явища на момент 10 років, % |
| Динамічне спостереження (n=657) | Касодекс 150 мг | 14,2 | 29,4 | 42,2 | 65,0 |
| Плацебо | 17,0 | 36,4 | 53,7 | 67,5 |
| Радіотерапія (n=305) | Касодекс 150 мг | 8,2 | 20,9 | 30,0 | 48,5 |
| Плацебо | 12,6 | 23,1 | 38,1 | 53,3 |
| Радикальна простатектомія (n=1719) | Касодекс 150 мг | 4,6 | 10,0 | 14,6 | 22,4 |
| Плацебо | 4,2 | 8,7 | 12,6 | 20,2 |
|
У пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували тільки Касодекс, достовірної різниці у виживаності без прогресування пухлинного процесу немає. У пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували Касодекс як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ВР 0,98; 95% ДІ 0,80–1,20) або радикальної простатектомії (ВР 1,03; 95% ДІ 0,85–1,25), достовірної відмінності в загальній виживаності не відзначено. У пацієнтів з локалізованим захворюванням, до яких в іншому випадку застосували б тактику динамічного спостереження, також зберігається тенденція до зниження рівня виживаності порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (ВР 1,15; 95% ДІ 1,00–1,32). З урахуванням співвідношення користь/ризик застосування препарату Касодекс у пацієнтів з локалізованим захворюванням не вважається доцільним.В іншій програмі ефективність препарату Касодекс 150 мг для лікування пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози без метастазування, яким була показана негайна кастрація, продемонстрована в спільному аналізі двох досліджень, в яких взяли участь 480 пацієнтів з раком передміхурової залози без метастазування (М0), які не отримували попередньої терапії. На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень смертності становив 56% і достовірно не відрізнявся в групах застосування Касодексу та кастрації (ВР 1,05; ДІ 0,81–1,36); проте рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.У ході об’єднаного аналізу двох досліджень, в яких взяли участь 805 пацієнтів з метастазуванням (М1), які не отримували попередню терапію, при рівні смертності 43% Касодекс 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживаності (ВР 1,30; ДІ 1,04–1,65), при цьому чисельна різниця в часі до смерті становила 42 дні (6 тиж) при медіані виживаності 2 роки.Бікалутамід є рацемічною сумішшю з антиандрогенною активністю, представлений майже виключно (R)-енантіомером.
Діти. Жодних досліджень за участю дітей не проводили (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і Застосування у період вагітності та годування грудьми).
Фармакокінетика. Абсорбція. Бікалутамід добре абсорбується при пероральному застосуванні. Докази клінічно значущого впливу прийому їжі на біодоступність препарату відсутні.
Розподіл. Бікалутамід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96%, (R)-енантіомер >99%) і піддається інтенсивному метаболізму (шляхом окиснення і глюкуронізації); його метаболіти виділяються нирками і виводяться з жовчю приблизно в однаковій кількості.
Біотрансформація. (S)-енантіомер дуже швидко виводиться порівняно з (R)-енантіомером; виведення останнього з плазми крові становить близько 1 тиж.При щоденному призначенні препарату Касодекс 150 мг (R)-енантіомер внаслідок його тривалого Т½ кумулюється в плазмі крові в 10-кратній концентрації.Плато концентрації (R)-енантіомера на рівні близько 9 мкг/мл і 22 мкг/мл відзначено при призначенні добової дози Касодексу 50 мг і 150 мг відповідно. У стабільній фазі частка переважно активного (R)-енантіомера становить 99% загальної кількості циркулюючих енантіомерів.
Елімінація (виведення). Під час клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду в спермі чоловіків, які отримували Касодекс 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевого акту, низька і може становити близько 0,3 мкг/мл, що нижче, ніж рівень, який у лабораторних тварин призводить до впливу на потомство.
Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку, ураження нирок або легкого та помірного ступеня тяжкості ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше виводиться з плазми крові.
ПОКАЗАННЯ:
Касодекс 50 мг. Лікування поширеного раку передміхурової залози у комбінації з аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (РФ ЛГ) або хірургічною кастрацією.
Касодекс 150 мг призначають як монотерапію та як ад’ювантну терапію у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової залози у разі високого ризику прогресування захворювання (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Касодекс 150 мг також призначають для лікування пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози, коли хірургічна кастрація або інші медичні втручання є неприйнятними чи не можуть бути застосовані.
ЗАСТОСУВАННЯ:
дозування
Касодекс 50 мг. Дорослі чоловіки, включаючи пацієнтів літнього віку: одна таблетка (50 мг) один раз на добу.Лікування Касодексом слід починати щонайменше за 3 дні до початку терапії аналогами РФ ЛГ або одночасно із хірургічною кастрацією.
Касодекс 150 мг. Дорослі чоловіки, в тому числі літнього віку: одна таблетка 150 мг внутрішньо 1 раз на добу.Касодекс 150 мг необхідно приймати тривало, принаймні до 2 років або до появи ознак прогресування захворювання.
Особливі групи
Ниркова недостатність: корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна.
Печінкова недостатність: корекція дози для хворих з легкою печінковою недостатністю не потрібна. Підвищена кумуляція може відмічатися у хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
ПРОТИПОКАЗАННЯ:
Касодекс протипоказаний для застосування у жінок та дітей (див. Застосування у період вагітності та годування грудьми).Гіперчутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин. Одночасний прийом Касодексу з терфенадином, астемізолом або цизапридом протипоказаний (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
ПОБІЧНА ДІЯ:
побічні реакції зазначено за частотою таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤1/100), рідко (від ≥1/10 000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10 000), частота невідома (на основі наявних даних неможливо встановити частоту виникнення).Таблиця 3 Касодекс 50 мг
| Система органів | Частота | Побічна реакція |
| Розлади з боку крові та лімфатичної системи | Дуже часто | Анемія |
| Розлади з боку імунної системи | Нечасто | Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка |
| Розлади з боку системи обміну речовин та харчування | Часто | Зниження апетиту |
| Психічні розлади | Часто | Зниження лібідо, депресія |
| Розлади з боку нервової системи | Дуже часто | Запаморочення |
| Часто | Сонливість |
| Розлади з боку серця | Часто | Інфаркт міокарда (надходили повідомлення про летальні випадки)4, серцева недостатність4 |
| Частота невідома | Пролонгація інтервалу Q–T (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ) |
| Судинні порушення | Дуже часто | Припливи |
| Розлади з боку органів середостіння, грудної клітки та дихальної системи | Нечасто | Інтерстиціальна легенева хвороба5 (повідомлялося про летальні випадки) |
| Розлади з боку травної системи | Дуже часто | Біль у животі, запор, нудота |
| Часто | Диспепсія, метеоризм |
| Гепатобіліарні розлади | Часто | Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ1 |
| Рідко | Печінкова недостатність2 (повідомлялося про летальні випадки) |
| Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини | Часто | Висип, алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіри, свербіж |
| Нечасто | Реакція підвищеної чутливості до світла |
| Розлади з боку нирок та сечовидільної системи | Дуже часто | Гематурія |
| Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз | Дуже часто | Гінекомастія та болючість молочних залоз3 |
| Часто | Еректильна дисфункція |
| Загальні порушення та стан місця введення | Дуже часто | Астенія |
| Часто | Набряк, біль у грудях |
| Обстеження | Часто | Збільшення маси тіла |
|
1Зміни з боку печінки рідко бувають тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування чи після його припинення.
2Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях Early Prostate Cancer programme (EPC) у групах Касодекс 150 мг.
3Може зменшитись при супутній кастрації.
4Спостерігалося під час фармако-епідеміологічного дослідження застосування агоністів РФ ЛГ та антиандрогенів для лікування раку передміхурової залози. Ризик збільшувався, якщо Касодекс 50 мг застосовували у комбінації з агоністами РФ ЛГ, проте підвищення ризику не було відмічено при застосуванні Касодексу 150 мг як монотерапії для лікування раку передміхурової залози.
5Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах Касодексу 150 мг.Таблиця 4 Касодекс 150 мг
| Система органів | Частота | Побічна реакція |
| Розлади з боку крові та лімфатичної системи | Часто | Анемія |
| Розлади з боку імунної системи | Нечасто | Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка |
| Розлади з боку системи обміну речовин та харчування | Часто | Зниження апетиту |
| Психічні розлади | Часто | Зниження лібідо, депресія |
| Розлади з боку нервової системи | Часто | Запаморочення, cонливість |
| Розлади з боку серця | Часто | Пролонгація інтервалу Q–T (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ) |
| Судинні порушення | Дуже часто | Припливи |
| Розлади з боку органів середостіння, грудної клітки та дихальної системи | Нечасто | Інтерстиціальна легенева хворобае (повідомлялося про летальні випадки) |
| Розлади з боку травної системи | Часто | Біль у животі, запор, нудота, диспепсія, метеоризм |
| Гепатобіліарні розлади | Часто | Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназа |
| Рідко | Печінкова недостатністьd (повідомлялося про летальні випадки) |
| Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини | Дуже часто | Висип |
| Часто | Алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіриc, свербіж |
| Нечасто | Реакція підвищеної чутливості до світла |
| Розлади з боку нирок та сечовидільної системи | Часто | Гематурія |
| Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз | Дуже часто | Гінекомастія та болючість молочних залозb |
| Часто | Еректильна дисфункція |
| Загальні порушення та стан місця введення | Дуже часто | Астенія |
| Часто | Набряк, біль у грудях |
| Обстеження | Часто | Збільшення маси тіла |
|
aЗміни з боку печінки рідко бувають тяжкими та часто минають або зменшується їх вираженість при продовженні лікування чи після його припинення.
bУ більшості пацієнтів, які отримують Касодекс 150 мг як монотерапію, повідомлялося про гінекомастію та/або болючість молочних залоз. У дослідженнях ці симптоми вважалися тяжкими у 5% пацієнтів. Гінекомастія може не зникнути самостійно після припинення терапії, особливо після тривалого лікування. Касодекс 50 мг — може зменшитися її вираженість при супутній кастрації.
сЧерез стандарти кодування, що використовуються у дослідженнях EPC, небажані явища «сухої шкіри» були закодовані як «висип», відповідно до термінології COSTART. Тому окремий опис частоти не може бути визначений для дози Касодексу 150 мг, однак передбачається така сама частота, що й для дози 50 мг.
dВключено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях (Early Prostate Cancer programme (EPC)) у групах Касодексу 150 мг.
eВключено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах Касодексу 150 мг.
Збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ): у звітах протягом післяреєстраційного спостереження повідомлялося про взаємодію кумаринових антикоагулянтів із Касодексом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:
лікування препаратом слід починати під безпосереднім наглядом лікаря.Бікалутамід активно метаболізується в печінці. Певні дані дають підставу вважати, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може призвести до кумуляції бікалутаміду. Тому Касодекс 150 мг слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з помірними або тяжкими ураженнями печінки.Через можливість зміни функції печінки слід періодично контролювати печінкові проби. Очікується, що більшість змін можлива протягом перших 6 міс застосування Касодексу.Рідко при призначенні Касодексу спостерігають зміни у функції печінки тяжкого ступеня, були отримані повідомлення про летальні випадки (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Якщо виникають зміни функції печінки тяжкого ступеня, лікування Касодексом 150 мг слід припинити.Для пацієнтів з об’єктивним прогресуванням захворювання разом з підвищеним рівнем простатоспецифічного антигену слід розглянути можливість припинення терапії Касодексом.Показано, що бікалутамід пригнічує активність Р450 (CYP 3A4), тому слід дотримуватися обережності при одночасному його застосуванні з препаратами, які метаболізуються переважно CYP 3A4 (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).У чоловіків, які приймають агоністи РФ ЛГ, знижується толерантність до глюкози. Це може виявитися цукровим діабетом або втратою глікемічного контролю у пацієнтів з уже виявленим цукровим діабетом. У зв’язку з цим слід контролювати рівень глюкози в крові пацієнтів, які отримують Касодекс у комбінації з агоністами РФ ЛГ.У рідкісних випадках повідомлялося про реакції фотосенсибілізації у пацієнтів, які приймали Касодекс 150 мг. Пацієнтам слід рекомендувати уникати прямого впливу надмірного сонячного світла або ультрафіолетового світла та користуватися сонцезахисними засобами під час прийому Касодексу 150 мг. Якщо реакція фоточутливості є більш стійкою та/або тяжкою, слід розпочати відповідне симптоматичне лікування.Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.Терапія антиандрогенами може призводити до подовження інтервалу Q–T.У пацієнтів з факторами ризику або наявністю подовження інтервалу Q–T в анамнезі, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал Q–T (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), лікар повинен до початку лікування Касодексом оцінити співвідношення ризик/користь, враховуючи потенційний ризик виникнення шлуночкової тахікардії за типом пірует (torsade de pointes).Антиандрогенна терапія може викликати зміни у морфології сперматозоїдів. Хоча вплив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювали і про такі зміни у пацієнтів, які отримували Касодекс, не повідомляли, пацієнтам та/або їх партнерам під час лікування і протягом 130 днів після терапії препаратом Касодекс слід використовувати ефективні методи контрацепції.Повідомлялося про посилення ефектів кумаринових антикоагулянтів у пацієнтів, які одночасно приймали Касодекс, що може призвести до збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Деякі випадки були пов’язані з ризиком виникнення кровотечі. Рекомендується ретельно контролювати рівні ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про корекцію дози антикоагулянтів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і ПОБІЧНА ДІЯ).Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності та годування грудьми
Вагітність. Бікалутамід протипоказаний для застосування у жінок, протипоказано приймати його у період вагітності.
Годування грудьми. Бікалутамід протипоказаний у період годування грудьми.
Фертильність. Оборотнє погіршення чоловічої фертильності спостерігалося у дослідженнях на тваринах. У людини слід припускати період субфертильності або безпліддя.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Касодекс не впливає на здатність керувати автомобілем чи працювати зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі, що часто можуть виникати сонливість та запаморочення (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Пацієнти, які приймають цей препарат, повинні дотримуватися обережності.
Діти. Касодекс протипоказаний до застосування у дітей (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:
не існує доказів фармакодинамічної чи фармакокінетичної взаємодії Касодексу та аналогів РФ ЛГ. Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP 3A4 та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6. Хоча клінічні дослідження, у ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію з Касодексом, середня концентрація мідазоламу (AUC) підвищилася до 80% після одночасного його прийому протягом 28 днів із Касодексом. Для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати важливе значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Також Касодекс слід з обережністю застосовувати із такими сполуками, як циклоспорин та блокатори кальцієвих каналів.Може виникнути необхідність у зниженні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину рекомендують проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазмі крові та клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування Касодексом.З обережністю слід призначати Касодекс при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окиснення препаратів, таких як циметидин, кетоконазол. Теоретично це може призвести до підвищення концентрації Касодексу у плазмі крові, що може зумовити посилення побічних ефектів препарату.Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Повідомлялося про посилення ефектів варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів при їх одночасному прийомі з Касодексом. Тому під час застосування Касодексу у пацієнтів, які одночасно отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ПОБІЧНА ДІЯ). Тому при призначенні Касодексу 150 мг пацієнтам, які вже отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг протромбінового часу.У зв’язку з тим що антиандрогенна терапія може призводити до подовження інтервалу Q–T, слід з обережністю призначати Касодекс одночасно з лікарськими засобами, які здатні подовжити інтервал Q–T або спричинити розвиток шлуночкової тахікардії за типом пірует (torsade de pointes), такими як антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики тощо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Дослідження взаємодії проведені тільки за участю дорослих.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ:
дані про передозування у людей відсутні. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки Касодекс значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у незміненому вигляді в сечі. При передозуванні показана загальна підтримувальна терапія, у тому числі моніторинг життєво важливих показників.
УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:
при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КАСОДЕКС
(CASODEX®)
Склад:
діюча речовина: бікалутамід;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг бікалутаміду;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; магнію стеарат; гіпромелоза; макрогол 300; повідон; натрію крохмальгліколят (тип А); титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням Cdx 50 з одного боку та логотипом з іншого.
Фармакотерапевтична група.
Антиандрогенні засоби. Код АТX L02B B03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Касодекс є нестероїдним антиандрогеном, що не має іншого впливу на ендокринну систему. Препарат зв’язується з андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи андрогенні стимули. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. При відміні Касодексу у певної частини пацієнтів може виникнути синдром відміни.
Касодекс є рацемічною сумішшю із антиандрогенною активністю, представленою майже виключно (R)-енантіомером.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Касодекс добре абсорбується при пероральному прийомі. Докази клінічно значущого впливу прийому їжі на біодоступність препарату відсутні.
Розподіл
Касодекс має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96%, (R)-енантіомер > 99%) і піддається інтенсивному метаболізму (шляхом окислення та глюкуронізації); його метаболіти виводяться нирками та з жовчю приблизно в однаковій кількості.
Біотрансформація
(S)-енантіомер дуже швидко виводиться в порівнянні з (R)-енантіомером; виведення останнього з плазми становить приблизно 1 тиждень.
При щоденному прийомі препарату Касодекс (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється в плазмі крові в 10-кратній концентрації.
Плато концентрації (R)-енантіомера на рівні приблизно 9 мкг/мл спостерігається при призначенні денної дози 50 мг Касодексу. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99% загальної кількості циркулюючих енантіомерів.
Елімінація (виведення)
Під час клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду в спермі чоловіків, які отримували Касодекс 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевого акту, низька і може становити приблизно 0,3 мкг/мл, що нижче, ніж рівень, який у лабораторних тварин призводить до впливу на потомство.
Особливі групи пацієнтів
Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку, ураження нирок або легкого та помірного ступеня тяжкості ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше виводиться з плазми крові.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування розповсюдженого раку простати у комбінації з аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (РФЛГ) або хірургічною кастрацією.
Протипоказання.
Касодекс протипоказаний для застосування жінкам та дітям (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Одночасний прийом Касодексу з терфенадином, астемізолом або цизапридом протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не існує доказів фармакодинамічної чи фармакокінетичної взаємодії Касодексу та аналогів рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону.
Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP3A4 та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6.
Хоча клінічні дослідження, в ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію із Касодексом, середня концентрація мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилась до 80% після одночасного його прийому протягом 28 днів із Касодексом. Для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати важливе значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»). Також Касодекс слід з обережністю застосовувати із такими сполуками, як циклоспорин та блокатори кальцієвих каналів. Може виникнути необхідність у зменшенні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають побічні ефекти в результаті його застосування.
При застосуванні циклоспорину рекомендують проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазмі та за клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування Касодексом.
З обережністю слід призначати Касодекс при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окислення препаратів, таких як циметидин, кетоконазол. Теоретично це може призвести до підвищення концентрації Касодексу у плазмі, що може зумовити посилення побічних ефектів препарату.
Дослідження іn vitro показали, що Касодекс може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Тому при призначенні Касодексу пацієнтам, які вже отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг протромбінового часу.
Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Повідомлялося про посилення ефектів варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів при їх одночасному прийомі з Касодексом. Тому під час застосування Касодексу у пацієнтів, які одночасно отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).
У зв’язку з тим, що антиандрогенна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, слід з обережністю призначати Касодекс одночасно з лікарськими засобами, які здатні подовжити інтервал QT або спричинити розвиток шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes), такими як антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики тощо. (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти.
Дослідження взаємодії проведені тільки за участю дорослих.
Особливості застосування.
Лікування препаратом слід починати під безпосереднім наглядом лікаря. Касодекс активно метаболізується в печінці. Певні дані дають підставу вважати, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може призвести до його кумуляції. Тому Касодекс слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірними або тяжкими ураженнями печінки.
Через можливість зміни функції печінки слід періодично контролювати печінкові проби. Очікується, що більшість змін можлива протягом перших 6 місяців застосування Касодексу.
Рідко при призначенні Касодексу спостерігають зміни у функції печінки тяжкого ступеня, були отримані повідомлення про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникають зміни функції печінки тяжкого ступеня, лікування Касодексом слід припинити.
Для пацієнтів, які мають об’єктивне прогресування захворювання разом з підвищеним рівнем ПСА, слід розглянути можливість припинення терапії Касодексом.
У чоловіків, які приймають агоністи рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, зменшується толерантність до глюкози. Це може проявитися цукровим діабетом або втратою глікемічного контролю у пацієнтів з уже виявленим діабетом. У зв’язку з цим слід контролювати рівень глюкози в крові пацієнтів, які отримують Касодекс у комбінації з агоністами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону.
Показано, що Касодекс пригнічує активність Р450 (CYP3A4), тому слід проявляти обережність при одночасному його застосуванні з препаратами, які метаболізуються переважно CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Терапія антиандрогенами може призводити до подовження інтервалу QT.
У пацієнтів, з факторами ризику або з наявністю подовження інтервалу QT в анамнезі, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), лікар повинен до початку лікування Касодексом оцінити співвідношення ризик/користь, враховуючи потенційний ризик виникнення шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes).
Антиандрогенна терапія може викликати зміни у морфології сперматозоїдів. Хоча вплив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювали, і про такі зміни у пацієнтів, які отримували Касодекс, не повідомляли, пацієнтам та/або їх партнерам під час лікування і протягом 130 днів після терапії препаратом Касодекс слід використовувати ефективні методи контрацепції.
Повідомлялося про посилення ефектів кумаринових антикоагулянтів у пацієнтів, які одночасно приймали Касодекс, що може призвести до збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Деякі випадки були пов’язані з ризиком виникнення кровотечі. Рекомендується ретельно контролювати рівні ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).
Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності та годування груддю.
Вагітність
Бікалутамід протипоказаний для застосування жінкам. Протипоказано призначати його у період вагітності.
Годування груддю
Бікалутамід протипоказаний під час грудного вигодовування.
Фертильність
У дослідженнях на тваринах спостерігалося оборотне порушення фертильності самців. Слід припускати, що в чоловіків теж можливий період недостатності репродуктивної функції або безпліддя.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Касодекс не впливає на здатність керувати автомобілем чи працювати зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі, що часто може виникати сонливість, дуже часто — запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які приймають цей препарат, мають бути обережними.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Дорослі чоловіки, включаючи пацієнтів літнього віку: одна таблетка (50 мг) один раз на добу.
Лікування Касодексом слід починати щонайменше за 3 дні до початку терапії аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону або одночасно із хірургічною кастрацією.
Ниркова недостатність: корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна.
Печінкова недостатність: корекція дози для хворих з легкою печінковою недостатності не потрібна.
Підвищена кумуляція можлива у хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти.
Касодекс протипоказаний для застосування дітям.
Передозування.
Дані про передозування у людей відсутні. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки Касодекс значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у незміненому вигляді в сечі. При передозуванні показана загальна підтримуюча терапія, у тому числі моніторинг життєво важливих показників.
Побічні реакції.
Побічні реакції зазначено за частотою таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤1/100), рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10 000), частота невідома (на основі наявних даних неможливо встановити частоту виникнення).
| Система органів |
Частота |
Побічна реакція |
| Розлади з боку крові та лімфатичної системи |
Дуже часто |
Анемія |
| Розлади з боку імунної системи |
Нечасто |
Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка |
| Розлади з боку системи обміну речовин та харчування |
Часто |
Зменшення апетиту |
| Психічні розлади |
Часто |
Зниження лібідо, депресія |
| Розлади з боку нервової системи |
Дуже часто |
Запаморочення |
| Часто |
Сонливість |
| Розлади з боку серця |
Часто |
Інфаркт міокарда (надходили повідомлення про летальні випадки)4, серцева недостатність4 |
| Частота невідома |
Пролонгація QT (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
| Судинні порушення |
Дуже часто |
Припливи |
| Розлади з боку органів середостіння, грудної клітки та дихальної системи |
Нечасто |
Інтерстиціальна легенева хвороба5 (надходили повідомлення про летальні випадки) |
| Розлади з боку травної системи |
Дуже часто |
Біль у животі, запор, нудота |
| Часто |
Диспепсія, метеоризм |
| Гепатобіліарні розлади |
Часто |
Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ1 |
| Рідко |
Печінкова недостатність2 (надходили повідомлення про летальні випадки). |
| Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини |
Часто |
Алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіри, свербіж, висип |
| Нечасто |
Реакція підвищеної чутливості до світла |
| Розлади з боку нирок та сечовидільної системи |
Дуже часто |
Гематурія |
| Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз |
Дуже часто |
Гінекомастія та болючість молочних залоз3 |
| Часто |
Еректильна дисфункція |
| Загальні порушення та реакції в місця введення |
Дуже часто |
Астенія |
| Часто |
Набряк, біль у грудях |
| Обстеження |
Часто |
Збільшення маси тіла |
1 Зміни з боку печінки рідко бувають тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування чи після його припинення.
2 Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях Early Prostate Cancer programme (EPC) у групах Касодекс 150 мг.
3 Може зменшитись при супутній кастрації.
4 Спостерігалося під час фармако-епідеміологічного дослідження застосування агоністів рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону та антиандрогенів для лікування раку передміхурової залози. Ризик збільшувався, якщо Касодекс 50 мг застосовували у комбінації з агоністами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, проте збільшення ризику не було відмічено при застосуванні Касодексу 150 мг як монотерапії для лікування раку передміхурової залози.
5 Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах Касодексу 150 мг.
Збільшення ПЧ/МНВ: у звітах протягом післяреєстраційного спостереження повідомлялося про взаємодію кумаринових антикоагулянтів із Касодексом (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Фахівців в галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
5 років.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
АстраЗенека ЮК Лімітед.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КАСОДЕКС
(CASODEX®)
Склад:
діюча речовина: бікалутамід;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг бікалутаміду;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; магнію стеарат; гіпромелоза; макрогол 300; повідон; натрію крохмальгліколят (тип А); титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням логотипа з одного боку та силою дії з іншого.
Фармакотерапевтична група.
Антиандрогенні засоби. Код АТX L02B B03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Бікалутамід — нестероїдний антиандроген, що не має іншого впливу на ендокринну систему. Він зв’язується з немутованими («дикого типу») або нормальними андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи активність андрогенів. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. При відміні препарату Касодекс у певної частини пацієнтів може виникати синдром відміни антиандрогенних препаратів.
Клінічна ефективність та безпека
Касодекс 150 мг досліджували як терапію для пацієнтів з локалізованими (Т1-Т2N0 або NХ, M0) або місцево-розповсюдженими (Т3-Т4, будь-які N, M0; Т1-Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів в ході об’єднаного аналізу трьох плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень, в яких взяли участь 8113 пацієнтів. Касодекс призначали як невідкладну гормональну терапію або як ад’ювантну терапію при радикальній простатектомії або радіотерапії (здебільшого зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани спостереження 9,7 років у 36,6% і 38,17% пацієнтів, що приймали Касодекс або плацебо, відповідно, відзначено об’єктивне прогресування захворювання.
Зниження ризику об’єктивного прогресування захворювання зафіксовано у більшості пацієнтів в групах, проте воно було найбільш помітним у осіб, що мають високий ризик прогресування хвороби. Тому клініцисти можуть вирішувати, що оптимальною стратегією лікування пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, зокрема при ад’ювантному застосуванні препарату після радикальної простатектомії, може бути відтермінування гормональної терапії до появи ознак прогресування хвороби.
На момент медіани періоду спостереження 9,7 років ніякої різниці в загальній виживаності не відзначено, причому смертність становила 31,4% (відносний ризик (ВР) = 1,01; 95% довірчий інтервал (ДІ) = 0,94–1,09). Однак при проведенні аналізу результатів досліджених підгруп деякі тенденції були очевидні.
Дані про виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність, засновані на аналізі методом Каплана — Мейєра, у пацієнтів з місцево-розповсюдженим раком передміхурової залози наведені в наступних таблицях:
Таблиця 1
Співвідношення пацієнтів з місцево-розповсюдженим раком і прогресуванням захворювання в підгрупах з різними схемами лікування
| Популяційний аналіз |
Група лікування |
Явища на момент
3 років,% |
Явища на момент
5 років,% |
Явища на момент
7 років,% |
Явища на момент
10 років,% |
| Динамічне спостереження (n=657) |
Касодекс 150 мг |
19,7 |
36,3 |
52,1 |
73,2 |
| Плацебо |
39,8 |
59,7 |
70,7 |
79,1 |
| Радіотерапія (n=305) |
Касодекс 150 мг |
13,9 |
33,0 |
42,1 |
62,7 |
| Плацебо |
30,7 |
49,4 |
58,6 |
72,2 |
| Радикальна простатектомія (n=1719) |
Касодекс 150 мг |
7,5 |
14,4 |
19,8 |
29,9 |
| Плацебо |
11,7 |
19,4 |
23,2 |
30,9 |
Таблиця 2
Загальна виживаність пацієнтів з місцево-розповсюдженим захворюванням в підгрупах з різними схемами лікування
| Популяційний аналіз |
Група лікування |
Явища на момент
3 років,% |
Явища на момент
5 років,% |
Явища на момент
7 років,% |
Явища на момент
10 років,% |
| Динамічне спостереження (n=657) |
Касодекс 150 мг |
14,2 |
29,4 |
42,2 |
65,0 |
| Плацебо |
17,0 |
36,4 |
53,7 |
67,5 |
| Радіотерапія (n=305) |
Касодекс 150 мг |
8,2 |
20,9 |
30,0 |
48,5 |
| Плацебо |
12,6 |
23,1 |
38,1 |
53,3 |
| Радикальна простатектомія (n=1719) |
Касодекс 150 мг |
4,6 |
10,0 |
14,6 |
22,4 |
| Плацебо |
4,2 |
8,7 |
12,6 |
20,2 |
У пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували тільки Касодекс, достовірної різниці у виживаності без прогресування пухлинного процесу немає. Також у пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували Касодекс як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ОР 0,98; 95% ДІ 0,80–1,20) або радикальної простатектомії (ОР 1,03; 95% ДІ 0,85–1,25), достовірної відмінності в загальній виживаності не відзначено. У пацієнтів з локалізованим захворюванням, до яких в іншому випадку застосували б тактику динамічного спостереження, також зберігається тенденція до зниження рівня виживаності у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (ОР 1,15; 95% ДІ 1,00–1,32). З урахуванням співвідношення користь/ризик застосування препарату Касодекс пацієнтам з локалізованим захворюванням не вважається доцільним.
В іншій програмі ефективність препарату Касодекс 150 мг для лікування пацієнтів з місцево-розповсюдженим раком передміхурової залози без метастазування, яким була показана негайна кастрація, продемонстрована в спільному аналізі двох досліджень, в яких взяли участь 480 пацієнтів з раком передміхурової залози без метастазування (М0), які не отримували попередньої терапії. На момент медіани періоду спостереження 6,3 років рівень смертності становив 56% і достовірно не відрізнявся в групах застосування Касодексу та кастрації (ОР 1,05; ДІ 0,81–1,36); проте рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.
В ході об’єднаного аналізу двох досліджень, в яких взяли участь 805 пацієнтів з метастазуванням (М1), які не отримували попередню терапію, при рівні смертності 43% Касодекс 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживання (ОР 1,30; ДІ 1,04–1,65), при цьому чисельна різниця в часі до смерті становила 42 дні (6 тижнів) при медіані виживаності 2 роки.
Бікалутамід є рацемічною сумішшю з антиандрогенною активністю, представлений майже виключно (R)-енантіомером.
Діти
Жодних досліджень за участю дітей не проводили (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності та годування груддю»).
Фармакокінетика.
Абсорбція
Бікалутамід добре абсорбується при пероральному прийомі. Докази клінічно значущого впливу прийому їжі на біодоступність препарату відсутні.
Розподіл
Бікалутамід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96%, (R)-енантіомер >99%) і піддається інтенсивному метаболізму (шляхом окислення і глюкуронізації); його метаболіти виводяться нирками і з жовчю приблизно в однаковій кількості.
Біотрансформація
(S)-енантіомер дуже швидко виводиться в порівнянні з (R)-енантіомером; виведення останнього з плазми о становить приблизно 1 тиждень.
При щоденному призначенні препарату Касодекс 150 мг (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється в плазмі крові в 10-кратній концентрації.
Плато концентрації (R)-енантіомера на рівні приблизно 22 мкг/мл відзначено при призначенні добової дози 150 мг Касодексу. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99% загальної кількості циркулюючих енантіомерів.
Елімінація (виведення)
Під час клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду в спермі чоловіків, які отримували Касодекс 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевого акту, низька і може становити приблизно 0,3 мкг/мл, що нижче, ніж рівень, який у лабораторних тварин призводить до впливу на потомство.
Особливі групи пацієнтів
Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку, ураження нирок або легкого та помірного ступеня тяжкості ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше виводиться з плазми крові.
Клінічні характеристики.
Показання.
Касодекс 150 мг призначають як монотерапію, та як ад’ювантну терапію у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-розповсюдженим раком передміхурової залози у разі високого ризику прогресування захворювання (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Касодекс 150 мг також призначають для лікування пацієнтів з місцево-розповсюдженим неметастатичним раком передміхурової залози, коли хірургічна кастрація або інші медичні втручання є неприйнятними чи не можуть бути застосовані.
Протипоказання.
Касодекс 150 мг протипоказаний для застосування жінкам та дітям (див.розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).
Касодекс 150 мг протипоказано призначати хворим, у яких відмічалась реакція гіперчутливості до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Одночасний прийом Касодексу з терфенадином, астемізолом або цизапридом протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP3A4 та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6. Хоча клінічні дослідження, у ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію з Касодексом, середня концентрація мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилась до 80% після одночасного його прийому протягом 28 днів із Касодексом. Для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати важливе значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»). Також Касодекс слід з обережністю застосовувати із такими сполуками, як циклоспорин та блокатори кальцієвих каналів.
Може виникнути необхідність у зменшенні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину рекомендують проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазмі та за клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування Касодексом.
З обережністю слід призначати Касодекс при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окислення препаратів, таких як циметидин, кетоконазол. Теоретично це може призвести до підвищення концентрації Касодексу у плазмі, що може зумовити посилення побічних ефектів препарату.
Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Повідомлялося про посилення ефектів варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів при їх одночасному прийомі з Касодексом. Тому під час застосування Касодексу у пацієнтів, які одночасно отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).
У зв’язку з тим, що антиандрогенна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, слід з обережністю призначати Касодекс одночасно з лікарськими засобами, які здатні подовжити інтервал QT або спричинити розвиток шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes), такими як антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики тощо. (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
Дослідження взаємодії проведені тільки за участю дорослих.
Особливості застосування.
Лікування препаратом слід починати під безпосереднім наглядом лікаря.
Бікалутамід активно метаболізується в печінці. Певні дані дають підставу вважати, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може призвести до кумуляції бікалутаміду. Тому Касодекс 150 мг слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірними або тяжкими ураженнями печінки.
Через можливість зміни функції печінки слід періодично контролювати печінкові проби. Очікується, що більшість змін можлива протягом перших 6 місяців застосування Касодексу.
Рідко при призначенні Касодексу 150 мг спостерігають зміни у функції печінки тяжкого ступеня, були отримані повідомлення про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникають зміни функції печінки тяжкого ступеня, лікування Касодексом 150 мг слід припинити.
Для пацієнтів, які мають об’єктивне прогресування захворювання разом з підвищеним рівнем ПСА (простатоспецифічний антиген), слід розглянути можливість припинення терапії Касодексом.
Показано, що бікалутамід пригнічує активність Р450 (CYP3A4), тому слід проявляти обережність при одночасному його застосуванні з препаратами, які метаболізуються переважно CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У рідкісних випадках повідомлялося про реакції фотосенсибілізації у пацієнтів, які приймали Касодекс 150 мг. Пацієнтам слід рекомендувати уникати прямого впливу надмірного сонячного світла або ультрафіолетового світла та користуватися сонцезахисними засобами під час прийому Касодексу 150 мг. Якщо реакція фоточутливості є більш стійкою та/або тяжкою, слід розпочати відповідне симптоматичне лікування.
Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Терапія антиандрогенами може призводити до подовження інтервалу QT.
У пацієнтів з факторами ризику або з наявністю подовження інтервалу QT в анамнезі, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), лікар повинен до початку лікування Касодексом оцінити співвідношення ризик/користь, враховуючи потенційний ризик виникнення шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes).
Антиандрогенна терапія може викликати зміни у морфології сперматозоїдів. Хоча вплив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювали і про такі зміни у пацієнтів, які отримували Касодекс, не повідомляли, пацієнтам та/або їх партнерам під час лікування і протягом 130 днів після терапії препаратом Касодекс слід використовувати ефективні методи контрацепції.
Повідомлялося про посилення ефектів кумаринових антикоагулянтів у пацієнтів, які одночасно приймали Касодекс, що може призвести до збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Деякі випадки були пов’язані з ризиком виникнення кровотечі. Рекомендується ретельно контролювати рівні ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).
Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності та годування груддю.
Вагітність
Бікалутамід протипоказаний для застосування жінкам, протипоказано приймати його у період вагітності.
Годування груддю
Бікалутамід протипоказаний у період годування груддю.
Фертильність
Оборотне погіршення чоловічої фертильності спостерігалося у дослідженнях на тваринах. У людини слід припускати період субфертильності або безпліддя.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Касодекс не впливає на здатність керувати автомобілем чи працювати зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі, що часто може виникати сонливість та запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які приймають цей препарат, мають бути обережними.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Дорослі чоловіки, в тому числі літнього віку: одна таблетка 150 мг внутрішньо 1 раз на добу.
Касодекс 150 мг необхідно приймати тривало, принаймні до 2 років або до появи ознак прогресування захворювання.
Особливі групи
Ниркова недостатність: корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна.
Печінкова недостатність: корекція дози для хворих з легкою печінковою недостатності не потрібна.
Підвищена кумуляція може спостерігатись у хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти.
Касодекс протипоказаний до застосування дітям (див. розділ «Протипоказання»).
Передозування.
Дані про передозування у людей відсутні. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки Касодекс значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у незміненому вигляді в сечі. При передозуванні показана загальна підтримуюча терапія, у тому числі моніторинг життєво важливих показників.
Побічні реакції.
Побічні реакції зазначено за частотою таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤1/100), рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10 000), частота невідома (на основі наявних даних неможливо встановити частоту виникнення).
Таблиця 3
| Система органів |
Частота |
Побічна реакція |
| Розлади з боку крові та лімфатичної системи |
Часто |
Анемія |
| Розлади з боку імунної системи |
Нечасто |
Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка |
| Розлади з боку системи обміну речовин та харчування |
Часто |
Зменшення апетиту |
| Психічні розлади |
Часто |
Зниження лібідо, депресія |
| Розлади з боку нервової системи |
Часто |
Запаморочення, сонливість |
| Розлади з боку серця |
Часто |
Пролонгація QT-інтервалу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
| Судинні порушення |
Дуже часто |
Припливи |
| Розлади з боку органів середостіння, грудної клітки та дихальної системи |
Нечасто |
Інтерстиціальна легенева хворобае (повідомлялося про летальні випадки). |
| Розлади з боку травної системи |
Часто |
Біль у животі, запор, нудота,
диспепсія, метеоризм |
| Гепатобіліарні розлади |
Часто |
Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназа |
| Рідко |
Печінкова недостатністьd (повідомлялося про летальні випадки) |
| Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини |
Дуже часто |
Висип |
| Часто |
Алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіриc, свербіж |
| Нечасто |
Реакція підвищеної чутливості до світла |
| Розлади з боку нирок та сечовидільної системи |
Часто |
Гематурія |
| Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз |
Дуже часто |
Гінекомастія та болючість молочних залозb |
| Часто |
Еректильна дисфункція |
| Загальні порушення та стан місця введення |
Дуже часто |
Астенія |
| Часто |
Набряк, біль у грудях |
| Обстеження |
Часто |
Збільшення маси тіла |
a Зміни з боку печінки рідко бувають тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування чи після його припинення.
b У більшості пацієнтів, які отримують Касодекс 150 мг як монотерапію, повідомлялося про гінекомастію та/або болючість молочних залоз. У дослідженнях ці симптоми вважалися тяжкими у 5% пацієнтів. Гінекомастія може не зникнути самостійно після припинення терапії, надто після тривалого лікування.
с Через стандарти кодування, що використовуються у дослідженнях EPC, небажані явища «сухої шкіри» були закодовані як «висип», відповідно до термінології COSTART. Тому окремий опис частоти не може бути визначений для дози Касодексу 150 мг, однак передбачається та ж частота, що й для дози 50 мг.
d Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях (Early Prostate Cancer programme (EPC) у групах Касодекс 150 мг.
e Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах Касодексу 150 мг.
Збільшення ПЧ/МНВ: у звітах протягом післяреєстраційного спостереження повідомлялося про взаємодію кумаринових антикоагулянтів із Касодексом (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Фахівців в галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
4 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
АстраЗенека ЮК Лімітед.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.
