Фемостон® Конті таблетки, вкриті плівковою оболонкою блістер 1 мг/5 мг, №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЕМОСТОН^® КОНТІ

(FEMOSTON^® CONTI)

Склад

діючі речовини: естрадіол; дидрогестерон;

1 таблетка містить естрадіолу гемігідрату, мікронізованого, що еквівалентно естрадіолу 1 мг; дидрогестерону, мікронізованого 5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромелоза (HPMC 2910), крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкове покриття: змішане плівкове покриття Orange I (поліетиленгліколь 400, гіпромелоза (HPMC 2910), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: кругла двоопукла, вкрита плівковою оболонкою оранжево-рожевого кольору таблетка з маркуванням «379» з одного боку. Діаметр 7 мм і маса таблетки — приблизно 144 мг.

Фармакотерапевтична група

Препарати для лікування захворювань сечостатевої системи та статеві гормони. Прогестагени в комбінації з естрогенами. Дидрогестерон та естроген. Код АТХ G03F A14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент 17ß-естрадіол хімічно та біологічно подібний до природного жіночого статевого гормону естрадіолу. Він заміщує втрату продукування власного естрогену у жінок у період менопаузи та полегшує симптоми менопаузи.

Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріектомії.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — це активний при пероральному прийомі прогестаген, дія якого порівняна з дією прогестерону, що вводиться парентерально.

У зв'язку з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, якщо не застосовується прогестаген, вони підвищують ризик гіперплазії ендометрія і карциноми. Додавання до терапії прогестагену значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч.

Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося під час перших декількох тижнів лікування.

Аменорея (без кровотеч та кров’янистих виділень) спостерігалась у 88% жінок протягом 10–12-го місяців лікування. Нерегулярні кровотечі та/або кров’янисті виділення з’являлись у 15% жінок протягом перших 3 місяців лікування та у 12% — у 10–12-й місяці лікування.

Профілактика остеопорозу

Дефіцит естрогенів після настання менопаузи пов'язаний з підвищенням резорбції кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект естрогенів діє тільки під час їх застосування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, як і у жінок, які не одержували зазначену терапію.

Дані дослідження WHI (Women Health Initiative) і метааналіз інших досліджень свідчать про те, що застосування ЗГТ переважно здоровим жінкам у вигляді монотерапії естрогеном або в комбінації із прогестагеном знижує ризик переломів стегна, хребців та інших видів переломів, що виникають внаслідок остеопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або діагностованим остеопорозом, але дані про це обмежені.

Після одного року лікування препаратом щільність кісткової тканини у поперековому відділі хребта зростала приблизно на 4,0% ± 3,4% [середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)]. У 90% пацієнток щільність кісткової тканини зростала або залишалась незмінною на тлі лікування.

ФЕМОСТОН^®КОНТІ також впливав на щільність кісткової тканини стегнової кістки. Після одного року лікування препаратом ФЕМОСТОН^®КОНТІ щільність кісткової тканини шийки стегна становила 1,5% ± 4,5% (середнє значення ± СВ), для вертлюга — 3,7% ± 6,0% (середнє значення ± СВ) і для трикутника Вардса — 2,1% ± 7,2% (середнє значення ± СВ).

Відсоток жінок, у яких спостерігалися збереження або збільшення щільності кісткової тканини в цих трьох ділянках стегнової кістки після лікування препаратом ФЕМОСТОН^®КОНТІ, становив 71%, 66% та 81% відповідно.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру часток: мікронізований естрадіол швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту.

У таблиці представлено середні постійні фармакокінетичні показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу.

Дані представлені як середні (SD).

Естрадіол 1 мг

Розподіл

Естрогени можуть зустрічатися у незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98–99% дози естрадіолу зв’язується з протеїнами плазми крові, з яких 30–52% — з альбуміном та близько 46–69% — з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ).

Біотрансформація

Після перорального застосування естрадіол активно метаболізується. Основними некон’югованими та кон’югованими метаболітами є естрон та естрону сульфат. Ці метаболіти можуть грати роль в естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну циркуляцію.

Виведення

У сечі основними сполуками є глюкуроніди естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естрогени проникають у грудне молоко.

Залежність від дози та часу

При щоденному пероральному прийомі препарату концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через 5 днів. У більшості випадків концентрації рівноважного стану досягаються у проміжку від 8 до 11 дня прийому.

Дидрогестерон

Всмоктування

Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з T_max між 0,5 та 1,5 години.

У наступній таблиці представлено середні постійні встановлені фармакокінетичні показники дидрогестерону (Д) та дигідродидрогестерону (ДГД). Дані представлені як середні (SD).

Дидрогестерон 5 мг

 

121,36 (63,63)

 

Після прийому одноразової дози їжа затримує досягнення піка концентрації у плазмі дидрогестерону приблизно на 1 годину, що призводить до зниження пікових концентрацій у плазмі дидрогестерону приблизно на 20%, не впливаючи на ступінь експозиції дидрогестерону і ДГД.

Розподіл

Після перорального прийому дидрогестерону видимий об’єм розподілу є значним і становить приблизно 22000 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові більш ніж на 90%.

Біотрансформація

Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівні основного активного метаболіту 20α-дигідродидрогестерону (ДГД) досягають піка через той самий проміжок часу, що і дидрогестерон. Рівні ДГД у плазмі крові істотно вищі порівняно з вихідною сполукою. Відношення AUC та C_max ДГД до дидрогестерону становлять близько 25 та 20 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД становить близько 15 годин. Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації початкової сполуки та відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного та андрогенного ефектів дидрогестерону.

Виведення

Після перорального прийому міченого дидрогестерону в середньому 63% дози виводиться з сечею. Видимий загальний плазмовий кліренс дидрогестерону в організмі є високим і становить приблизно 20 л/хв. Повне виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД присутній у сечі переважно у вигляді кон’югату з глюкуроновою кислотою.

Залежність від дози та часу

Фармакокінетика при одноразовому та багаторазовому застосуванні має лінійний характер у діапазоні пероральних доз від 2,5 до 20 мг. Порівняння кінетики одноразової та багаторазових доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється у результаті повторного застосування. Умови рівноважного стану зазвичай досягаються після 3 днів лікування.

Клінічні характеристики

Показання

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів у жінок у менопаузний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.

Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузний період при високому ризику переломів. ФЕМОСТОН^® КОНТІ слід застосовувати пацієнтам лише у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.

Протипоказання

• Діагностований у минулому, наявний або підозрюваний рак молочних залоз;
• встановлені або підозрювані естрогенчутливі пухлини (наприклад рак ендометрія);
• встановлені або підозрювані прогестагенчутливі пухлини;
• менінгіома або менінгіома в анамнезі;
• вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу;
• нелікована гіперплазія ендометрія;
• венозна тромбоемболія, наявна зараз або в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій);
• наявність тромбофілічних розладів (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або

антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»);

• гостре або недавно перенесене тромбоемболічне захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда);
• гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;
• порфірія;
• відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин

лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження лікарських взаємодій не проводили.

Ефективність естрогенів та прогестагенів може порушуватися.

• Метаболізм естрогенів (та прогестагенів) може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, які здатні індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Це зокрема стосується ферментів Р450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7. До таких речовин відносяться протисудомні засоби (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та антибактеріальні/противірусні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).
• Незважаючи на те, що ритонавір і нелфінавір відомі як потужні інгібітори CYP450 3A4, A5, A7, вони насправді мають індукуючий ефект при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами.
• Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть також посилювати метаболізм естрогенів (та прогестагенів) при проходженні через CYP450 3A4.
• Клінічно, підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може виражатися у зниженні ефективності і зміні профілю кровотеч.

Вплив ЗГТ з естрогенами на інші лікарські засоби

Було показано, що гормональні контрацептиви, що містять естрогени, при одночасному застосуванні з ламотриджином значною мірою знижували його плазмові концентрації внаслідок стримуляції глюкуронідації ламотриджина. Це може зменшувати контроль над нападом. Хоча потенційна взаємодія між замісною гормональною терапією та ламотриджином не вивчалась, очікувано, що існує подібна взаємодія, яка може призводити до зменшення контролю над нападом у жінок, які одночасно приймають обидва препарати.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних досліджень лікування вірусу гепатиту С (ВГС) комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього перевищення верхньої межі норми рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) більше ніж у 5 разів значно частіше спостерігалося у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять інші естрогени, ніж етинілестрадіол, такі як естрадіол, ступінь підвищення рівня АЛТ був подібний до такого у жінок, які не отримували жодних естрогенів; однак, з огляду на обмежену кількість жінок, які приймали інші естрогени, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цього препарату з комбінованою терапією омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також із терапією глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Особливості застосування»).

Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів

Естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP450, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, шляхом конкурентної інгібіції. Це особливо слід враховувати стосовно лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як:

• такролімус і циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);
• фентаніл (CYP450 3A4);
• теофілін (CYP450 1A2).

Клінічно це може призвести до збільшення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, може бути потрібний ретельний моніторинг рівня лікарських засобів протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.

Особливості застосування

Для лікування симптомів дефіциту естрогенів у жінок у періоді постменопаузи, лікування за допомогою ЗГТ слід розпочинати, тільки якщо ці симптоми значною мірою несприятливо впливають на якість життя. Регулярно необхідно проводити ретельну оцінку користі та ризиків ЗГТ, як мінімум щорічно, і лікування доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у таких жінок є більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше спостереження

Перед початком ЗГТ або у разі необхідності поновлення ЗГТ після перерви необхідно з'ясувати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез). Фізикальне обстеження (включаючи гінекологічне обстеження та обстеження молочних залоз) необхідно провести, враховуючи дані анамнезу, протипоказання та застереження до застосування. Під час лікування рекомендується проводити регулярні огляди, частота і обсяг яких визначається індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни у молочних залозах необхідно повідомляти лікареві або медичній сестрі (див. розділ нижче «Рак молочної залози»). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних клінічних потреб.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток

При наявності будь-якого із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому та/або їх погіршенні у період вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнткам слід перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування препаратом ФЕМОСТОН^® КОНТІ. До них належать:

§ лейоміома (міома матки) або ендометріоз;

§ фактори ризику тромбоемболічних захворювань (див. нижче);

§ фактори ризику естрогенчутливих пухлин, наприклад перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;

§ артеріальна гіпертензія;

§ захворювання печінки (наприклад, аденома печінки);

§ цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;

§ жовчнокам'яна хвороба;

§ мігрень або (сильний) головний біль;

§ системний червоний вовчак;

§ гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);

§ епілепсія;

§ бронхіальна астма;

§ отосклероз.

Менінгіома

Повідомлялося про виникнення менінгіом (поодиноких та множинних) при застосуванні препарату ФЕМОСТОН^® КОНТІ. Пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення ознак та симптомів менінгіом відповідно до клінічної практики. Якщо у пацієнта діагностовано менінгіому, будь-яке лікування препаратом ФЕМОСТОН^® КОНТІ необхідно припинити (див. розділ «Протипоказання»). Після припинення лікування спостерігалося зменшення пухлини.

Причини для негайного припинення терапії

Замісну гормональну терапію необхідно припинити негайно у випадку виявлення протипоказання, а також у таких ситуаціях:

§ поява жовтяниці або порушення функції печінки;

§ значне підвищення артеріального тиску;

§ поява вперше мігренеподібного головного болю;

§ вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома

У жінок з невидаленою маткою ризик виникнення гіперплазії ендометрія та карциноми підвищується при тривалій ЗГТ тільки естрогенами. Помічене зростання ризику раку ендометрія серед жінок, які приймають тільки препарати естрогену, коливається від 2 до 12 разів порівняно з тими, хто не приймає їх, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним принаймні протягом 10 років.

Циклічна комбінація препарату естрогену з прогестагеном протягом принаймні 12 днів на місяць/на 28-денний цикл або безперервна комбінована естроген-прогестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою запобігає надмірному ризику, асоційованому із застосуванням тільки естрогену.

Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають через деякий час після початку лікування або тривають після припинення терапії, необхідно з'ясувати їх причину. Це може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень.

Рак молочної залози

Усі наявні дані показують підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або тільки естрогенову ЗГТ. Цей ризик залежить від тривалості застосування.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Як рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative Study — WHI), так і метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень узгоджено показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Підвищений ризик стає видимим приблизно після 3 (1–4) років (див. розділ «Побічні реакції»).

Монотерапія естрогеном

Дослідження WHI не виявило підвищення ризику виникнення раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ із застосуванням тільки естрогену. В експериментальних дослідженнях переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, який є суттєво нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогенів та прогестагенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Результати масштабного метааналізу показали, що після припинення лікування підвищений ризик з часом знизиться, а час, необхідний для повернення до початкового рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. У випадках, коли ЗГТ застосовувалась протягом більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 років або довше. Лікування за допомогою ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, засвідчили дещо підвищений ризик у жінок, яким застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як замісну гормональну терапію; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, зокрема дослідження WHI, свідчать, що застосування комбінованих ЗГТ може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов'язана з 1,3–3разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такої патології найбільш вірогідне протягом першого року проведення ЗГТ, аніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтки з відомими тромбофілічними ускладненнями мають підвищений ризик ВТЕ, і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана для цієї групи пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є: застосування естрогенів, старший вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує. Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити запобіжні заходи для попередження ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції очікується тривала іммобілізація, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4–6 тижнів до оперативного втручання. Лікування можна поновлювати, тільки коли жінка повністю відновить свою рухливість.

Жінкам без ВТЕ в анамнезі, але з наявністю у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу в молодому віці, можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють тільки частину тромбофілічних розладів).

Якщо ідентифіковано вроджений тромбофілічний розлад, який супроводжується тромбозом у члена сім’ї в анамнезі або якщо розлад є тяжким (наприклад, недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація розладів) — ЗГТ протипоказана.

У жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризики застосування ЗГТ.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, препарат треба негайно відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

Немає отриманих у рандомізованих контрольованих дослідженнях доказів захисту від інфаркту міокарду у жінок з або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати у більш старшому віці.

Монотерапія естрогеном

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які приймають монотерапію естрогеном.

Ішемічний інсульт

Комбінована естроген-прогестагенова терапія та монотерапія естрогеном асоціюються з підвищенням ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Відносний ризик не змінюється з віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки базовий абсолютний ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші стани

§ Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, і тому необхідно уважно слідкувати за станом пацієнтів, які мають порушення функції серця або нирок.

§ Жінки з наявною раніше гіпертригліцеридемією мають бути під ретельним спостереженням під час проведення замісної терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, оскільки рідко у жінок з цією патологією рівень тригліцеридів у плазмі крові значно збільшувався під час лікування естрогенами, що призводило до панкреатиту.

§ Екзогенні естрогени можуть викликати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

§ Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), призводячи до збільшення циркулюючих гормонів щитовидної залози, який визначають за рівнем зв'язаного з білком йоду (ЙЗБ), рівнями Т4 (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі), або рівнями Т3 (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну (Т3) зменшене в результаті підвищених рівнів ТЗГ. Концентрації вільних трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4) не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці крові, кортикоїдзв’язуючого глобуліну (КЗГ) та глобуліну, що зв'язує статеві гормони (СГЗГ), можуть підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації кортикостероїдів і статевих гормонів у крові. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензин-ренін субстрату, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).

§ ЗГТ не поліпшує когнітивних функцій. Були отримані деякі дані про підвищений ризик розвитку можливої деменції у жінок, які починають застосування тривалої комбінованої або тільки естрогенової ЗГТ у віці понад 65 років.

• Пацієнткам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, повна недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.
• ФЕМОСТОН^® КОНТІ не належить до засобів контрацепції.

Підвищення рівня АЛТ

Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, яких лікували від інфекції вірусу гепатиту С (ВГС) комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього, перевищення верхньої межі норми рівня АЛТ більше ніж у 5 разів значно частіше спостерігалося у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, також і серед пацієнтів, які отримували глекапревір/пібрентасвір, підвищення рівня АЛТ спостерігалося у жінок, які застосовували етинілестрадіоловмісні лікарські засоби, такі як КГК. У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять інші естрогени, ніж етинілестрадіол, такі як естрадіол, ступінь підвищення рівня АЛТ був подібний до такого у жінок, які не отримували жодних естрогенів; однак, з огляду на обмежену кількість жінок, які приймали інші естрогени, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цього препарату з комбінованою терапією омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також із терапією глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

ФЕМОСТОН^®КОНТІ не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування препаратом ФЕМОСТОН^®КОНТІ, прийом препарату слід негайно припинити.

Достатніх даних щодо застосування естрадіолу/дидрогестерону жінкам у період вагітності немає.

У літературі повідомлялось, що застосування деяких прогестагенів було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку гіпоспадії. Однак через змішані фактори під час вагітності, не можна остаточно визначитися щодо сприяння прогестагенів розвитку гіпоспадії.

На даний час результати більшості епідеміологічних досліджень відносно випадкового впливу на плід комбінації естрогенів та прогестагенів вказують на відсутність тератогенного ризику або токсичного ризику для плода.

Годування груддю

ФЕМОСТОН^®КОНТІ не показаний для застосування у період годування груддю.

Вплив на здатність завагітніти.

ФЕМОСТОН^® КОНТІ не показаний для застосування жінкам репродуктивного віку.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

ФЕМОСТОН^® КОНТІ не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

ФЕМОСТОН^®КОНТІ застосовувати перорально щодня відповідно до безперервного комбінованого режиму так, як описано нижче.

Приймати по 1 таблетці щодня впродовж кожного 28-денного циклу. Кожен блістер призначений для лікування протягом 28 днів. Після цього слід негайно починати новий цикл. Такі цикли лікування, що слідують один за одним, безперервні.

Для лікування дефіциту естрогенів у жінок у постменопаузний період в якості початкової та підтримуючої дози слід приймати найнижчу ефективну дозу, а тривалість періоду лікування має бути якомога найкоротшим (також див. розділ «Особливості застосування»).

Безперервне комбіноване лікування можна розпочати препаратом ФЕМОСТОН^®КОНТІ залежно від часу, що минув від початку менопаузи та тяжкості симптомів. Жінки, у яких менопауза наступила природньо, можуть розпочати лікування препаратом через 12 місяців після останньої менструації. Жінки, у яких менопауза наступила внаслідок хірургічного втручання, можуть розпочати лікування негайно.

Дозу слід підбирати індивідуально залежно від клінічної відповіді.

У жінок, які не застосовують замісну гормональну терапію, або у жінок, які переходять з безперервної комбінованої замісної гормональної терапії, лікування можна розпочати у будь-який зручний день. У жінок, які переходять з циклічної або безперервної послідовної замісної гормональної терапії, лікування слід починати одразу з наступного дня після завершення попереднього циклу.

Якщо прийом дози пропущено, її слід прийняти якомога швидше. Якщо пройшло більше, ніж 12 годин, лікування рекомендується продовжувати з прийому наступної таблетки, не приймаючи пропущену таблетку. У таких випадках пропущеної таблетки може підвищуватися імовірність проривної кровотечі або кров’янистих виділень.

ФЕМОСТОН^®КОНТІ можна приймати незалежно від прийому їжі.

Діти

Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.

Передозування

Як естрадіол, так і дидрогестерон є речовинами з низькою токсичністю. При передозуванні можуть виникати такі симптоми як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/втомлюваність та кровотеча відміни. Малоймовірно, що при передозуванні буде потрібне будь-яке специфічне або симптоматичне лікування. Описана вище інформація відноситься також до випадків передозування у дітей.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, яким застосовували терапію естрадіолом/дидрогестероном під час проведення клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль/чутливість молочних залоз та біль у попереку.

Під час клінічних досліджень (n = 5108) спостерігалися такі побічні реакції з указаною нижче частотою:

Таблиця 1

*Побічні реакції, про які повідомлялося зі спонтанних повідомлень, які не спостерігалися під час клінічних досліджень, додано в частоту «рідко».

** Докладніше див. нижче.

Ризик раку молочної залози

Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ протягом більше 5 років.

Підвищений ризик у жінок, які приймають монотерапію естрогеном, є нижчим, ніж у тих жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову терапію.

Рівень ризику залежить від тривалості застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче представлено оцінку абсолютного ризику за результатами найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women’s Health Initiative (WHI) та найбільшого метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень.

Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень

Розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м²)

Розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 10 років застосування у жінок з індексом маси тіла 27 (кг/м²)

Дослідження WHI у США — додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування

Ризик раку ендометрія

Жінки у періоді постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок зі збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.

Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується ЗГТ із застосуванням тільки естрогену, оскільки це підвищує ризик раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості прийому монотерапії естрогеном та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія в епіеміологічних дослідженнях коливалось від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожної 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестагену до монотерапії естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У дослідженні Million Women Study застосування протягом 5 років комбінованої (послідовної чи постійної) ЗГТ не підвищувало ризик раку ендометрія [відношення ризику 1,0 (0,8–1,2)].

Рак яєчників

Застосування ЗГТ тільки естрогеном або комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалось з дещо підвищеним ризиком раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

В даних метааналізу, отриманих з 52 епідеміологічних досліджень, повідомлялось про підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовували ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (відношення ризику 1,43, 95%; довірчий інтервал (ДІ) 1,31–1,56). У жінок віком від 50 до 54 років, які застосовували ЗГТ протягом 5 років, це спричиняло 1 додатковий випадок на 2000 жінок. У жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовували ЗГТ, рак яєчників діагностується приблизно у 2 на 2000 жінок протягом 5 років.

Ризик венозної тромбоемболії

ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Виникнення такого явища є більш імовірним у перший рік застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»). Нижче представлено результати досліджень WHI.

Дослідження WHI: додатковий ризик ВТЕ протягом 5 років застосування

³ Дослідження з участю жінок з відсутньою маткою.

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ у віці від 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ішемічного інсульту

Застосування монотерапії естрогеном та комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціюється з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту не зростає на тлі застосування ЗГТ.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик є значною мірою залежним від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

Об’єднані дані досліджень WHI: додатковий ризик ішемічного інсульту⁴ протягом 5-річного застосування

⁴ Різниці між ішемічним та геморагічним інсультом не було.

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв'язку з естроген/прогестагеновою терапією (включаючи естрадіол/дидрогестерон):

• новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення, як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія та рак яєчників. Збільшення розміру прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми);
• з боку імунної системи: системний червоний вовчак (СЧВ);
• з боку обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;
• з боку центральної нервової системи: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;
• з боку судин: артеріальна тромбоемболія;
• з боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією);
• з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема;
• порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі;
• з боку репродуктивної системи та молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни у молочних залозах, ерозія шийки матки;
• вроджені та спадкові генетичні розлади: погіршення перебігу порфірії;
• відхилення від норми, виявлені у результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитовидної залози.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 28 таблеток у блістері, по 1 або 2, або 3 блістери в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Абботт Біолоджікалз Б.В./ Abbott Biologicals B.V.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ

(FEMOSTON^® CONTI MINI)

Склад

діючі речовини: дидрогестерон; естрадіол;

1 таблетка містить дидрогестерону мікронізованого 2,5 мг і естрадіолу гемігідрату мікронізованого, що еквівалентно естрадіолу 0,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромелоза (НРМС 2910); крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; плівкова оболонка Жовтий 1 (макрогол 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з написом «379» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Препарати для лікування захворювань сечостатевої системи та статеві гормони. Прогестагени в комбінації з естрогенами. Дидрогестерон та естроген. Код АТХ G03F A14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент, 17ß-естрадіол, хімічно та біологічно подібний до ендогенного естрадіолу людини. Естрадіол заміщує втрату продукування естрогену у жінок у період менопаузи та полегшує симптоми менопаузи.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — це активний при пероральному прийомі прогестаген, дія якого порівнянна з дією прогестерону, що вводиться парентерально.

У зв’язку з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик розвитку гіперплазії і раку ендометрія. Додавання до терапії прогестагену значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч.

Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося під час перших кількох тижнів лікування.

При прийомі препарату ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ починаючи з 4 тижня лікування зменшення помірних і тяжких гарячих припливів було статистично значущим порівняно з плацебо. Кількість помірних і тяжких гарячих припливів продовжувала знижуватися до кінця періоду лікування на 13 тижні. Під час двох досліджень аменорея (відсутність кровотеч або кров’янистих виділень) спостерігалася у 91% і 88% жінок відповідно під час 10–12-го місяців лікування. Нерегулярні кровотечі та/або кров’янисті виділення з’являлися у 10% і 21% жінок під час перших 3 місяців лікування, та у 9% і 12% — під час 10–12-го місяців лікування.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру часток. Мікронізований естрадіол швидко всмоктується з травного тракту.

У таблиці 1 представлено середні рівноважні фармакокінетичні показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу. Дані представлено як середні (SD).

Таблиця 1

 

 

Розподіл

Естрогени визначаються в незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98–99% дози естрадіолу зв’язується з протеїнами плазми крові, з яких 30–52% — з альбуміном та близько 46–69% — з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ).

Метаболізм

Після перорального застосування естрадіол активно метаболізується. Основними некон’югованими і кон’югованими метаболітами є естрон і естрону сульфат. Ці метаболіти можуть відігравати роль в естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може брати участь у ентерогепатичній циркуляції.

Виведення

У сечі основними сполуками є глюкуроніди естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естрогени проникають у грудне молоко.

Залежність від дози та часу

При щоденному застосуванні препарату ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через п’ять днів. У більшості випадків концентрація рівноважного стану досягається в проміжку від 8 до 11 дня прийому.

Дидрогестерон

Всмоктування

Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з T_max 0,5–1,5 години.

У таблиці 2 представлено середні рівноважні фармакокінетичні показники дидрогестерону (Д) та дигідродидрогестерону (ДГД). Дані представлено як середні (SD).

Таблиця 2

 

 

Після прийому одноразової дози їжа затримує досягнення піка концентрації у плазмі дидрогестерону приблизно на 1 годину, що призводить до зниження пікових концентрацій у плазмі дидрогестерону приблизно на 20%, не впливаючи на ступінь експозиції дидрогестерону і ДГД.

Розподіл.

Після перорального прийому дидрогестерону видимий об’єм розподілу є значним і становить приблизно 22000 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові більше ніж на 90%.

Метаболізм.

Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівні основного активного метаболіту 20α-дигідродидрогестерону (ДГД) досягають піка через той самий проміжок часу, що і дидрогестерон. Рівні ДГД у плазмі значно вищі порівняно з вихідною речовиною. Відношення AUC і C_max ДГД до дидрогестерону становлять близько 25 і 20 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД становить близько 15 годин. Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки і відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного і андрогенного ефектів дидрогестерону.

Виведення.

Після перорального прийому міченого дидрогестерону в середньому 63% дози виводиться з сечею. Видимий загальний плазмовий кліренс дидрогестерону в організмі є високим і становить приблизно 20 л/хв. Повне виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД наявний у сечі переважно у вигляді кон’югата з глюкуроновою кислотою.

Залежність від дози і часу.

Фармакокінетика при одноразовому і багаторазовому застосуванні має лінійний характер у діапазоні пероральних доз від 2,5 до 20 мг. Порівняння кінетики одноразової і багаторазових доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється в результаті повторного застосування. Умови рівноважного стану зазвичай досягаються після 3 днів лікування.

Клінічні характеристики

Показання

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок в постменопаузальний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.

Протипоказання

• Відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Діагностований у минулому або підозрюваний рак молочної залози.
• Встановлені або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія).
• Встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення.
• Менінгіома або менінгіома в анамнезі.
• Генітальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Нелікована гіперплазія ендометрія.
• Венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії) у минулому або наявна.
• Наявність тромбофілічних розладів (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»).
• Гостре або недавно перенесене тромбоемболічне захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда).
• Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не нормалізувалися.
• Порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження лікарських взаємодій не проводилися.

Ефективність естрогенів і прогестагенів може порушуватися

• Метаболізм естрогенів і прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин з відомою здатністю індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, особливо ферменти 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системи цитохрому Р450. До таких речовин належать протисудомні засоби (наприклад фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та протиінфекційні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).
• Незважаючи на те, що ритонавір і нелфінавір відомі як потужні інгібітори CYP450 3А4, А5, А7, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами вони, навпаки, індукують вказані ферменти.
• Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів завдяки впливу на CYP450 3А4.
• Клінічно доведено, що підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до послаблення їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.

Вплив ЗГТ з естрогенами на інші лікарські засоби

Було показано, що гормональні контрацептиви, що містять естрогени, при одночасному застосуванні з ламотриджином значною мірою знижували його плазмові концентрації внаслідок стримуляції глюкуронідації ламотриджина. Це може зменшувати контроль над нападом. Хоча потенційна взаємодія між замісною гормональною терапією та ламотриджином не вивчалась, очікувано, що існує подібна взаємодія, яка може призводити до зменшення контролю над нападом у жінок, які одночасно приймають обидва препарати.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних досліджень лікування вірусу гепатиту С (ВГС) комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього перевищення верхньої межі норми рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) більше ніж у 5 разів значно частіше спостерігалося у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять інші естрогени, ніж етинілестрадіол, такі як естрадіол, ступінь підвищення рівня АЛТ був подібний до такого у жінок, які не отримували жодних естрогенів; однак, з огляду на обмежену кількість жінок, які приймали інші естрогени, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цього препарату з комбінованою терапією омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також із терапією глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Особливості застосування»).

Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів

Естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP450, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, шляхом конкурентної інгібіції. Це особливо слід враховувати стосовно лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як:

• такролімус і циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);
• фентаніл (CYP450 3A4);
• теофілін (CYP450 1A2).

Клінічно це може призвести до збільшення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, може бути потрібний ретельний моніторинг рівня лікарських засобів протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.

Особливості застосування

Для лікування симптомів, пов’язаних з постменопаузою у жінок, замісну гормональну терапію (ЗГТ) слід розпочинати тільки за наявності таких симптомів, які несприятливо впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно проводити ретельний аналіз ризиків і користі як мінімум щорічно, і ЗГТ доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризики.

Докази щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак, завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку, співвідношення переваг та ризиків у таких жінок може бути сприятливішим, ніж у старших жінок.

Медичне обстеження/ подальше спостереження

Перед початком або поновленням замісної гормональної терапії необхідно з’ясувати повний особистий і сімейний анамнез. Фізикальне обстеження (включаючи гінекологічне обстеження і обстеження молочних залоз) необхідно робити, враховуючи дані анамнезу, протипоказання і застереження до застосування даного препарату. Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частота і обсяг яких визначається індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни в молочних залозах необхідно повідомляти лікареві або медичній сестрі (див. «Рак молочної залози» нижче). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних клінічних потреб.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток

Пацієнткам, у яких наявні будь-які із вказаних нижче захворювань на даний момент, у минулому та/або їх погіршення під час вагітності або попередньої гормональної терапії, слід знаходитися під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування препаратом ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ. До них належать:

• лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
• фактори ризику виникнення тромбоемболічних порушень (див. нижче);
• фактори ризику виникнення естрогензалежних пухлин, наприклад перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;
• артеріальна гіпертензія;
• захворювання печінки (наприклад аденома печінки);
• цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;
• жовчнокам’яна хвороба;
• мігрень або (сильний) головний біль;
• системний червоний вовчак;
• гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
• епілепсія;
• бронхіальна астма;
• отосклероз.

Менінгіома

Повідомлялося про виникнення менінгіом (поодиноких та множинних) при застосуванні препарату ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ. Пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення ознак та симптомів менінгіом відповідно до клінічної практики. Якщо у пацієнта діагностовано менінгіому, будь-яке лікування препаратом ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ необхідно припинити (див. розділ «Протипоказання»). Після припинення лікування спостерігалося зменшення пухлини.

Причини для негайного припинення терапії

Терапію необхідно припинити у разі виявлення протипоказання, а також у таких ситуаціях:

• поява жовтяниці або погіршення функції печінки;
• значне підвищення артеріального тиску;
• поява вперше мігренеподібного головного болю;
• вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома

У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія і карциноми підвищується при призначенні тільки естрогенів протягом тривалого періоду часу. Помічено зростання ризику раку ендометрія у 2–12 разів у жінок, які приймають тільки естроген, порівняно з тими, хто не приймає його, залежно від тривалості лікування і дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом як мінімум 10 років.

Додавання прогестагену циклічно протягом мінімум 12 днів на місяць/28-денний цикл або безперервна комбінована естроген-прогестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою може запобігати надмірному ризику, що асоціюється з ЗГТ із застосуванням тільки естрогену.

Протягом перших місяців лікування можливі проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають через деякий час від початку лікування або тривають після його припинення, необхідно з’ясувати їх причину, що може включати проведення біопсії ендометрія для виключення злоякісних новоутворень.

Рак молочної залози

Загальні дані показують підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову або тільки естрогенову ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Як рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative Study (WHI)), так і метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень узгоджено показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову терапію як ЗГТ, що стає очевидним приблизно після 3 (1–4) років (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапія тільки естрогеном

Дослідження Women’s Health Initiative study (WHI) не виявило підвищення ризику раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ із застосуванням тільки естрогену. В ході обсерваційних досліджень переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, що є істотно нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогену і прогестагену (див. розділ «Побічні реакції»).

Результати масштабного метааналізу показали, що після припинення лікування підвищений ризик з часом знизиться, а час, необхідний для повернення до початкового рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. У разі, коли ЗГТ застосовувалась понад 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 років або довше. ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, засвідчили дещо підвищений ризик у жінок, які застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як замісну гормональну терапію; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, зокрема дослідження WHI, свідчать, що застосування комбінованих ЗГТ може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такого явища ймовірніше у перший рік проведення ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтки з відомими тромбофілічними станами мають підвищений ризик ВТЕ, і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/ післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ немає.

Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичних заходів для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо тривала іммобілізація необхідна після планової операції, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4–6 тижнів до втручання. Лікування не слід поновлювати, поки жінка не відновить свою рухливість повністю.

Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але за наявності в анамнезі у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу у молодому віці, можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмеженості (при скринінгу виявляють тільки частину тромбофілічних розладів).

ЗГТ протипоказана, якщо виявлено тромбофілічний розлад, який відрізняється від виду тромбозу у членів сім’ї, або якщо розлад є тяжким (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація розладів).

Для жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризики застосування ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

У ході рандомізованих контрольованих досліджень не отримано доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів і прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати з віком.

Терапія тільки естрогеном

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які отримують терапію тільки естрогеном.

Ішемічний інсульт

Комбінована естроген-прогестагенова та тільки естрогенова терапії асоціюються з підвищенням до 1,5 раза ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки базовий ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші стани

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, і тому необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, які мають порушення функції серця або нирок.

Жінки з існуючою раніше гіпертригліцеридемією повинні перебувати під ретельним спостереженням під час проведення замісної терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, оскільки у таких жінок при лікуванні естрогенами спостерігалися рідкісні випадки значного збільшення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.

Екзогенні естрогени можуть викликати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), призводячи до збільшення концентрації циркулюючих загальних гормонів щитовидної залози, яку визначають за рівнем зв’язаного з білком йоду, тироксину (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі) або трийодтироніну (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну зменшене, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільного тироксину і трийодтироніну не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці крові — кортикостероїдзв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв’язує статеві гормони, — можуть підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногену/ реніну субстрату, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).

ЗГТ не поліпшує когнітивну функцію. Були отримані деякі дані про підвищений ризик розвитку можливої деменції у жінок, які починають застосування тривалої комбінованої або тільки естрогенової ЗГТ у віці понад 65 років.

Пацієнткам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, повна недостатність лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не слід приймати даний препарат.

Комбінована естроген/прогестагенова терапія не належить до способів контрацепції.

Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.

Підвищення рівня АЛТ

Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, яких лікували від інфекції вірусу гепатиту С (ВГС) комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього, перевищення верхньої межі норми рівня АЛТ більше ніж у 5 разів значно частіше спостерігалося у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, також і серед пацієнтів, які отримували глекапревір/пібрентасвір, підвищення рівня АЛТ спостерігалося у жінок, які застосовували етинілестрадіоловмісні лікарські засоби, такі як КГК. У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять інші естрогени, ніж етинілестрадіол, такі як естрадіол, ступінь підвищення рівня АЛТ був подібний до такого у жінок, які не отримували жодних естрогенів; однак, з огляду на обмежену кількість жінок, які приймали інші естрогени, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цього препарату з комбінованою терапією омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також із терапією глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування препаратом ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ, прийом препарату слід негайно припинити.

На сьогодні результати більшості епідеміологічних досліджень щодо випадкового впливу на плід комбінації естрогенів і прогестагенів вказують на відсутність тератогенного або фетотоксичного ефекту.

Достатніх даних щодо застосування естрадіолу/дидрогестерону вагітним немає.

Годування груддю

ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ не показаний для застосування у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Для прийому внутрішньо.

Тривале застосування комбінації: естроген і прогестаген приймають щодня без перерви. Слід приймати по одній таблетці на добу впродовж 28-денного циклу.

ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ слід приймати постійно, без перерви у прийомі таблеток з різних упаковок.

Для початку і продовження лікування постменопаузальних симптомів слід застосовувати мінімальну ефективну дозу впродовж мінімального періоду часу (див. розділ «Особливості застосування»).

Тривалу комбіновану терапію можна починати з препарату ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ або ФЕМОСТОН^® КОНТІ залежно від часу, що минув від початку менопаузи, та тяжкості симптомів.

Залежно від клінічної відповіді, згодом дозування можна коригувати відповідно до індивідуальних потреб.

Пацієнтки, які переходять із тривалого послідовного або циклічного прийому інших препаратів, повинні завершити 28-денний цикл лікування, після чого вони можуть перейти на прийом препарату ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ. Пацієнтки, які переходять з тривалого прийому комбінованих препаратів, можуть починати лікування препаратом ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ у будь-який час.

Якщо прийом таблетки пропущений, її слід прийняти якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин, лікування слід продовжити з прийому наступної таблетки, не приймаючи пропущену дозу. У таких випадках ймовірність проривної кровотечі або появи кров’янистих виділень може бути підвищена.

ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ можна приймати незалежно від прийому їжі.

Діти

Препарат не призначений для застосування дітям.

Передозування

Як естрадіол, так і дидрогестерон є речовинами з низькою токсичністю. При передозуванні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/втомлюваність та кровотеча відміни. Малоймовірно, що при передозуванні буде потрібне будь-яке специфічне симптоматичне лікування. Це також стосується випадків передозування у дітей.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які знаходились на терапії естрадіолом/дидрогестероном під час проведення клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль/чутливість молочних залоз та біль у спині.

Під час клінічних досліджень (n=5108) спостерігалися побічні реакції, які згруповані у таблиці 3 за відповідною частотою.

Таблиця 3

* Додаткову інформацію див. нижче.

Ризик раку молочної залози

§ Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову терапію протягом періоду більше 5 років.

§ Підвищений ризик у пацієнток, які отримують монотерапію естрогеном, є нижчим, ніж у тих, хто приймає комбіновану естроген-прогестагенову терапію.

§ Рівень ризику залежить від тривалості застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

§ Нижче представлено оцінку абсолютного ризику за результатами найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women’s Health Initiative (WHI) та найбільшого метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень.

Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень

Таблиця 4

Розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування у жінок з індексом маси тіла 27 кг/м²

Таблиця 5

Розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 10 років застосування у жінок з індексом маси тіла 27 кг/м²

Таблиця 6

Дослідження WHI у США: додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування

Ризик раку ендометрія

Жінки у періоді постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок зі збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.

Призначення ЗГТ із застосуванням тільки естрогену жінкам зі збереженою маткою не рекомендується через підвищений ризик раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості застосування терапії тільки естрогеном та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія в ході епідеміологічних досліджень коливалося від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожній 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестагену до терапії тільки естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. Під час дослідження Million Women Study (MWS) застосування протягом п'яти років комбінованої (послідовної або постійної) ЗГТ не підвищувало ризик раку ендометрія (відношення ризику 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яєчників

Застосування ЗГТ тільки естрогеном або комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалось з дещо підвищеним ризиком діагностування раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

В даних метааналізу, отриманих з 52 епідеміологічних досліджень, повідомлялось про підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовували ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (відношення ризику 1,43, 95% IД 1,31–1,56). У жінок віком від 50 до 54 років, які застосовували ЗГТ протягом 5 років, це спричиняло 1 додатковий випадок на 2000 жінок. У жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовували ЗГТ, рак яєчників діагностується приблизно у 2 на 2000 жінок протягом 5 років.

Ризик венозної тромбоемболії

ЗГТ асоціюється з підвищенням у 1,3–3 рази відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Виникнення такого явища є більш імовірним впродовж першого року застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).

У 4–7 з 1000 жінок віком від 50 років, які не приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе утворення тромбу у венах.

У 9–12 з 1000 жінок віком від 50 років, які приймають естроген-прогестагенову ЗГТ протягом п’яти років, можливе утворення тромбу у венах (тобто додаткових 5 випадків).

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок віком від 60 років, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ішемічного інсульту

Застосування терапії тільки естрогеном та естроген-прогестагенової терапії асоціюється з підвищенням до 1,5 раза відносного ризику ішемічного інсульту. Ризик геморагічного інсульту на тлі застосування ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

У 8 з 1000 жінок віком від 50 років, які не приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе виникнення ішемічного інсульту. У 11 з 1000 жінок віком від 50 років, які приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе виникнення ішемічного інсульту (тобто додаткових 3 випадки).

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з лікуванням естрогеном/прогестагеном (включаючи естрадіол/дидрогестерон):

§ новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення, як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія, рак яєчників. Збільшення розміру прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми);

§ з боку крові та лімфатичної системи: гемолітична анемія;

§ з боку імунної системи: системний червоний вовчак;

§ з боку обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;

§ з боку нервової системи: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;

§ з боку органів зору: збільшення кривизни рогівки, непереносимість контактних лінз;

§ з боку репродуктивної системи і молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни в молочних залозах, ерозія шийки матки;

§ судинні розлади: артеріальна тромбоемболія;

§ з боку травної системи: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією);

§ з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема, вузлова еритема, хлоазма або мелазма, які можуть залишатися після відміни препарата;

§ з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: судоми нижніх кінцівок;

§ відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитовидної залози;

§ вроджені, спадкові та генетичні розлади: погіршення перебігу порфірії;

§ з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці. Не потребує особливих умов зберігання.

Упаковка

По 28 таблеток у блістері. По 1 або 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Абботт Біолоджікалз Б.В., Нідерланди/Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.