Ізо-Мік® концентрат для розчину для інфузій 0.1 % ампула 10 мл блістер у пачці, №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІЗО-МІК®

(ISO-MIK)

Склад

діюча речовина: ізосорбіду динітрат;

1 мл концентрату містить ізосорбіду динітрату 1 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що впливають на серцево-судинну систему. Кардіологічні засоби. Вазодилататори, що застосовуються у кардіології. Органічні нітрати. Код ATХ C01D A08.

Фармакологiчнi властивостi

Фармакодинаміка.

Ізосорбіду динітрат — антиангінальний засіб, вазодилататор, що впливає переважно на венозні судини, розслаблює також артерії. За рахунок цього зменшується об’єм венозного повернення до серця; у такий спосіб знижуються шлуночковий кінцевий діастолічний тиск і об’єм (переднавантаження). Дія на артерії, а при вищих дозах — на артеріоли, призводить до зниження системного судинного опору (післянавантаження). Це, у свою чергу, полегшує роботу серця. Вплив як на переднавантаження, так і на післянавантаження призводить до подальшого зменшення потреби серця в кисні. Окрім цього, ізосорбіду динітрат спричиняє перерозподіл кровотоку до субендокардіальних відділів серця, якщо коронарна циркуляція частково ускладнена атеросклеротичними ураженнями. Цей ефект, можливо, пояснюється селективною дилатацією великих коронарних судин. Дилатація колатеральних артерій, спричинена нітратами, може поліпшувати перфузію ішемізованих ділянок. Нітрати розширюють просвіт у місці ексцентричного стенозу, оскільки вони мають властивість протидіяти можливим констриктивним факторам, що впливають на частково збережену гладку мускулатуру коронарних судин у місці звуження. Крім того, нітрати послаблюють коронарний спазм.

У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю нітрати поліпшують гемодинаміку у спокої та при навантаженні. Цей позитивний ефект включає декілька механізмів, зокрема покращення клапанної регургітації (завдяки зменшенню дилатації шлуночка) та зниження споживання кисню міокардом. Завдяки зменшенню потреби в кисні та збільшенню його постачання зона порушення міокарда зменшується. Таким чином, ізосорбіду динітрат може бути корисним для пацієнтів з інфарктом міокарда.

Вплив на інші системи органів включає розслаблення бронхіальних м’язів, м’язів шлунково-кишкового тракту, а також м’язів жовчовивідних та сечовивідних шляхів. Є повідомлення про ефект розслаблення гладкої мускулатури матки.

Механізм дії

Ізосорбіду динітрат діє як донор оксиду азоту (NО), що призводить до розслаблення гладких м’язів судин шляхом стимуляції гуанілілциклази та наступного збільшення концентрації циклічного гуанозилмонофосфату (цГМФ); останній вважається медіатором розслаблення. Залежна від цГМФ протеїнкіназа, таким чином, стимулюється, і в результаті відбувається зміна фосфорилювання різних протеїнів у клітинах гладкого м’яза. Це, у кінцевому підсумку, призводить до дефосфорилювання легкого ланцюга міозину та зниження скоротливості.

Фармакокінетика.

Період напіввиведення ізосорбіду динітрату після внутрішньовенної інфузії становить 10 хвилин. Ізосорбіду динітрат метаболізується у печінці з утворенням ізосорбіду-2-мононітрату та ізосорбіду-5-мононітрату з періодами напіввиведення 1,5–2 години та 4–6 годин відповідно. Обидва метаболіти фармакологічно активні. Біодоступність розчину ізосорбіду динітрату становить 100%, як і у всіх препаратів, що застосовуються внутрішньовенно.

Клiнiчнi характеристики

Показання

• Симптоматичне лікування нестабільної стенокардії додатково до стандартної терапії, довготривала терапія вазоспастичної стенокардії (стенокардії Принцметала);
• гостра лівошлуночкова серцева недостатність різної етіології (слабкість серцевого м’яза з порушенням функції лівого шлуночка);
• гострий інфаркт міокарда.

Протипоказання

• Гiперчутливість до ізосорбіду динітрату, інших нітратних сполук або інших компонентів препарату;
• гостра циркуляційна недостатність (шок, колапс);
• кардіогенний шок (крім випадків, коли кінцевий діастолічний тиск лівого шлуночка завдяки відповідним заходам утримується на достатньому рівні);
• гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія;
• констриктивний перикардит;
• тампонада серця;
• тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 90 мм рт. ст.);
• тяжка гіповолемія;
• тяжка анемія;
• препарат не слід застосовувати під час терапії інгібіторами фосфодіестерази-5 (наприклад силденафіл, варденафіл, тадалафіл). Див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»;
• під час терапії нітратами не можна застосовувати розчинний стимулятор гуанілатциклази — ріоцигуат (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• геморагічний інсульт;
• травма голови;
• захворювання, що супроводжуються підвищенням внутрішньочерепного тиску (однак, до цього часу додаткове підвищення внутрішньочерепного тиску спостерігалося тільки після внутрішньовенного введення високих доз гліцерилу тринітрату);
• аортальний та/або мітральний стеноз;
• закритокутова глаукома;
• гіпотермія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При одночасному застосуванні препарату з іншими лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск, наприклад вазодилататорами, антигіпертензивними препаратами (такими як бета-блокатори, діуретики, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)), з нейролептиками або трициклічними антидепресантами та етанолом гіпотензивна дія препарату може посилюватись. Взаємодія у разі одночасного застосування ізосорбіду динітрату з інгібіторами АПФ або артеріальними вазодилататорами може бути бажаною, якщо антигіпертензивний ефект не є надмірним і коли потрібне зниження дози одного або обох лікарських засобів.

Інгібітори АПФ, фенотіазини, інші нітрати/нітрити, хінідин, новокаїнамід, інгібітори моноамінооксидази (МАО), наркотичні анальгетики — потенціюють гіпотензивну дію ізосорбіду динітрату, можливий розвиток ортостатичного колапсу.

Гіпотензивна дія лікарського засобу підсилюється при одночасному застосуванні з інгібіторами фосфодіестерази (наприклад силденафіл, варденафіл, тадалафіл) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Це може призвести до загрозливих для життя серцево-судинних ускладнень.

Застосування лікарського засобу ІЗО-МІК® з ріоцигуатом, розчинним стимулятором гуанілатциклази, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), оскільки одночасне застосування цих засобів може спричинити артеріальну гіпотензію.

Пацієнтам, яким нещодавно застосовували терапію інгібіторами фосфодіестерази (наприклад силденафіл, варденафіл, тадалафіл), не можна застосовувати ізосорбіду динітрат для лікування гострих станів протягом 24 годин після припинення застосування силденафілу та варденафілу і протягом 48 годин після припинення застосування тадалафілу.

Є повідомлення, що вказують на збільшення концентрації дигідроерготаміну в крові та посилення його дії при одночасному застосуванні з лікарським засобом.

Сапроптерин (тетрагідробіоптерин, ВН4) — кофактор синтетази оксиду азоту. З обережністю застосовують препарати, що містять сапроптерин, одночасно з будь-якими вазодилататорами, механізм дії яких теж пов’язаний із впливом на метаболізм оксиду азоту або які також є класичними донорами оксиду азоту (у т. ч. нітрогліцерин, ізосорбіду динітрат, ізосорбіду мононітрат та інші).

Ефекти норадреналіну, ацетилхоліну, гістаміну послаблюються при застосуванні з нітратами, оскільки ізосорбіду динітрат може бути їх фізіологічним антагоністом.

Особливості застосування

Лікарський засіб слід призначати з особливою обережністю і застосовувати під постійним медичним наглядом при:

• низькому тиску наповнення, зокрема при гострому інфаркті міокарда, порушеній функції лівого шлуночка (лівошлуночкова недостатність). Слід уникати зниження систолічного артеріального тиску нижче 90 мм рт. ст.;
• ортостатичній дисфункції;
• недостатньому харчуванні;
• гіпотиреозі;
• вікових змінах функції печінки, нирок та серця, супутніх захворюваннях та у разі прийому інших ліків пацієнтами літнього віку;
• гіпоксемії та вентиляційно-перфузійному дисбалансі, пов’язаному із захворюванням легень або ішемічною хворобою серця;
• тяжких порушеннях печінки.

Для інфузії препарату можна застосовувати системи, виготовлені з поліетилену, поліпропілену або політетрафторетилену. Показано, що інфузійні системи, виготовлені з полівінілхлориду або поліуретану, призводять до втрати активної речовини через адсорбцію. У випадку нагальної потреби їх застосування дозу препарату необхідно відкоригувати.

Через те, що препарат є перенасиченим розчином ізосорбіду динітрату, іноді при застосуванні нерозведеного препарату може спостерігатися кристалічний осад. У разі наявності кристалів безпечніше розчин не використовувати, хоча за нормальних умов ефективність його не змінюється.

Описано розвиток толерантності (зниження ефективності), а також перехресної толерантності до інших лікарських засобів класу нітратів (зменшення ефекту у разі попереднього лікування іншими препаратами, що належать до нітратів). Для запобігання зменшенню або втраті ефекту слід уникати тривалого застосування лікарського засобу ІЗО-МІК® у високих дозах.

Пацієнтів, які отримують підтримуюче лікування ізосорбіду динітратом, потрібно поінформувати відносно того, що їм заборонено застосовувати препарати, що містять інгібітори фосфодіестерази (наприклад силденафіл, тадалафіл, варденафіл). Терапія ізосорбіду динітратом не повинна перериватись задля прийому препаратів, що містять інгібітори фосфодіестерази (наприклад силденафіл, тадалафіл, варденафіл), оскільки у зв’язку з цим підвищується ризик виникнення нападу стенокардії (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами й інші види взаємодій»).

Термінову терапію ізосорбіду динітратом не слід застосовувати пацієнтам, які нещодавно приймали інгібітори фосфодіестерази (наприклад силденафіл, тадалафіл, варденафіл), тобто протягом 24 годин (48 годин після припинення застосування тадалафілу).

Пацієнтів, що приймають ізосорбіду динітрат як термінову терапію, потрібно попередити щодо небезпеки застосування препаратів, що містять інгібітори фосфодіестерази (наприклад силденафіл, тадалафіл, варденафіл) (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами й інші види взаємодій»).

Пацієнтів слід попередити, що антиангінальний ефект ізосорбіду динітрату тісно пов’язаний з його режимом дозування, тому запропонованого графіку дозування слід ретельно дотримуватися. Для попередження артеріальної гіпотензії та «нітратного» головного болю лікування слід починати з мінімальної дози. Лікування препаратом може викликати розвиток ортостатичних реакцій, що частіше виникають при одночасному вживанні алкоголю або вазодилататорів.

Пацієнтам з гіпоксемією та дисбалансом вентиляції/перфузії через захворювання легенів або ішемічну серцеву недостатність потрібно вживати запобіжних заходів.

Як потужний вазодилататор ізосорбіду динітрат може призвести до збільшення перфузії слабовентильованих ділянок, погіршення вентиляції/дисбалансу перфузії та подальшого зменшення артеріального парціального кисневого тиску.

Під час лікування ізосорбіду динітратом слід уникати вживання алкоголю, оскільки це може посилити гіпотензивний ефект препарату.

У пацієнтів із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази можливий розвиток гострого гемолізу (фавізму) при застосуванні ізосорбіду динітрату. Прийом ізосорбіду динітрату може впливати на результати колориметричного визначення холестеролу. Відміняти препарат слід з поступовим зниженням дози.

ІЗО-МІК® містить 0,15 ммоль (3,54 мг) натрію в 1 мл, тому пацієнти, які застосовують ізосорбіду динітрат, повинні контролювати вміст натрію в їжі.

Інфузійну трубку слід замінити у будь-який момент, коли здійснюється заміна голки перфузора.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Протипоказано.

Фертильність

Дані щодо впливу препарату ІЗО-МІК® на фертильність людини відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У період лікування не рекомендується керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, оскільки при регулярному застосуванні ізосорбіду динітрату знижується здатність до концентрації уваги та швидкість психомоторних реакцій. Цей ефект підсилюється алкоголем.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовувати внутрішньовенно для інтенсивної терапії у дорослих винятково в умовах стаціонару!

Доза визначається індивідуально з урахуванням клінічної картини та стану пацієнта, при постійному контролі клінічних та гемодинамічних показників.

Внутрішньовенне краплинне введення

Терапію розпочинати з дози 1–2 мг/год, поступово доводячи її до необхідної для забезпечення оптимального терапевтичного ефекту. Максимальна доза звичайно не перевищує 8–10 мг/год, але пацієнтам із серцевою недостатністю цю дозу можна підвищити до 10 мг/год, а в індивідуальних випадках — до 50 мг/год. Для пацієнтів, які попередньо отримали терапію органічними сполуками нітратів, наприклад ізосорбіду динітратом або ізосорбіду-5-мононітратом, для досягнення бажаного гемодинамічного ефекту може бути необхідним застосування більш високих доз препарату.

Пацієнти літнього віку

Відсутні дані щодо необхідності корегування дози пацієнтам літнього віку.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність ізосорбіду динітрату для дітей на цей час не встановлені.

Спосіб застосування

0,1% розчин препарату вводити:

• попередньо розведеним, у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії за допомогою автоматичних інфузійних систем;
• у нерозведеному вигляді з використанням шприца-помпи, в умовах стаціонару при постійному моніторингу показників серцево-судинної системи. Залежно від захворювання та ступеня його тяжкості, додатково до звичайного обстеження (симптоми, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, діурез) застосовувати інвазивні методи для визначення гемодинамічних параметрів.

Залежно від клінічної картини, стану гемодинаміки та показників ЕКГ лікування може тривати 3 дні або довше.

Ампули слід відкривати в асептичних умовах, безпосередньо перед використанням. Розведений розчин слід одразу використати.

• Застосування розведених розчинів

Приготування розчинів різної концентрації:

0,1 мг/мл (0,01%): 50 мл препарату (5 ампул по 10 мл) довести до об’єму 500 мл одним з перерахованих нижче розчинів.

0,2 мг/мл (0,02%): 100 мл препарату (10 ампул по 10 мл) довести до об’єму 500 мл одним з перерахованих нижче розчинів.

Розчини для розведення: фізіологічний розчин, 5–30% розчин глюкози, розчин Рінгера, розчини, що містять альбумін.

Дозування розведених розчинів (1 мл розчину еквівалентний 20 краплям)

• Застосування нерозведених розчинів

Препарат можна також вводити у нерозведеному вигляді за допомогою перфузора: 1 мл препарату містить 1 мг ізосорбіду динітрату.

Під час введення необхідно дотримуватися рекомендацій зазначених у цій інструкції.

Діти

Безпечність та ефективність ізосорбіду динітрату для дітей (до 18 років) не вивчалась.

Передозування

Досвід, отриманий у дослідженнях на тваринах

У мишей спостерігалася значна летальність (LD₅₀) після однократного внутрішньовенного введення препарату у дозі 33,4 мг/кг.

Досвід застосування препарату людям

Симптоми:

• падіння кров’яного тиску до рівня систолічного артеріального тиску ≤ 90 мм рт. ст.;
• блідість;
• посилене потовиділення;
• слабке наповнення пульсу;
• тахікардія;
• головний біль;
• запаморочення;
• запаморочення, пов’язане зі зміною положення тіла (постуральне);
• слабкість;
• нудота;
• блювання;
• діарея;
• метгемоглобінемія. У пацієнтів, які застосовували інші органічні нітрати, спостерігалися випадки метгемоглобінемії. Під час біотрансформації ізосорбіду мононітрату вивільнюються нітритні іони, що можуть індукувати метгемоглобінемію та ціаноз з подальшим тахіпное, відчуттям тривоги, втратою свідомості та зупинкою серця. Не можна виключити можливості цієї побічної реакції при передозуванні ізосорбіду динітрату;
• надмірні дози можуть спричинити підвищення внутрішньочерепного тиску, що іноді призводить до церебральних симптомів.

Лікування:

• припинити застосування препарату.

Загальні заходи у разі нітратзалежної гіпотензії:

• надати пацієнтові горизонтального положення так, щоб ноги були вище рівня голови;
• забезпечити надходження кисню;
• збільшити об’єм циркулюючої плазми (внутрішньовенне введення рідини);
• провести специфічну протишокову терапію (пацієнт повинен перебувати у відділенні інтенсивної терапії!).

Спеціальні заходи:

• підвищити кров’яний тиск, якщо він надто низький;
• додатково застосувати судинозвужувальні засоби у разі відсутності адекватної реакції на рідинну терапію.

Лікування метгемоглобінемії:

• відновлювальна терапія з вітаміном С, метиленовим синім або толуїдиновим синім;
• застосування кисню (у разі потреби);
• штучна вентиляція легень;
• гемодіаліз (за потреби).

Реанімаційні заходи:

• у разі появи ознак зупинки дихання або кровообігу негайно вживають реанімаційних заходів.

Побічні реакції

Частоту побічних ефектів визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не може бути визначено за доступними даними).

При застосуванні ізосорбіду динітрату можуть спостерігатись нижченаведені побічні ефекти.

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль («нітратний головний біль»);

часто: запаморочення, сонливість;

невідомо: крововилив у гіпофіз у пацієнтів з недіагностованою пухлиною гіпофіза.

Порушення з боку серця

Часто: тахікардія;

нечасто: посилення симптомів стенокардії;

невідомо: периферичний набряк (зазвичай у пацієнтів із лівошлуночковою недостатністю).

Порушення з боку судин

Часто: ортостатична гіпотензія;

нечасто: судинний колапс (іноді може одночасно супроводжуватись брадіаритмією та непритомністю);

невідомо: гіпотензія.

Порушення з боку шлунково-кишкової системи

Нечасто: нудота, блювання;

дуже рідко: печія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто: алергічні реакції шкіри (наприклад висипання), короткочасна гіперемія обличчя (припливи);

дуже рідко: набряк Квінке, синдром Стівенса–Джонсона;

невідомо: ексфоліативний дерматит, свербіж.

Загальні порушення та порушення у місці застосування

Часто: астенія.

Можуть виникнути гематологічні побічні ефекти, включаючи метгемоглобінемію. Є інформація про випадок гемолітичної анемії, індукованої ізосорбіду динітратом, у пацієнта з супутньою недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

У разі виявлення перших ознак гіперчутливості введення препарату потрібно зупинити.

Для органічних нітратів, згідно зі звітами, характерна тяжка гіпотензивна реакція, включаючи нудоту, блювання, неспокій, блідість і надмірне потовиділення.

Під час лікування ізосорбіду динітратом може виникнути тимчасова гіпоксемія, спричинена відносним перерозподілом току крові в гіповентильованих альвеолярних зонах. Це може призвести до гіпоксії міокарда, особливо у пацієнтів із захворюваннями коронарних артерій.

Були описані випадки розвитку толерантності до ізосорбіду динітрату, а також перехресної толерантності до інших нітратів. Тривале застосування високих доз та/або скорочення інтервалу між прийомами може призвести до зниження або навіть до втрати терапевтичного ефекту препарату.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Матеріали з поліетилену (ПЕ), поліпропілену (ПП) або політетрафторетилену (ПТФЕ) є придатними для застосування препарату. Доведено, що у випадку застосування матеріалів з полівінілхлориду (ПВХ) або поліуретану (ПУ) для виготовлення інфузійних систем можлива втрата активної речовини за рахунок адсорбції такими матеріалами. У разі використання цих матеріалів (ПВХ, ПУ) слід здійснювати моніторинг реакції пацієнта на застосування препарату і за потреби відкоригувати дозу.

Розчин не містить етанолу, пропіленгліколю та іонів калію.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, які конкретно рекомендуються.

Упаковка

По 10 мл в ампулах, по 10 ампул (5 × 2) у блістерах або касетах у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АТ «ФАРМАК».

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (відповідальний за випуск серії, не включаючи контроль/випробування серії).

Мiсцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 04080, місто Київ, вулиця Кирилівська, будинок 74 (АТ «ФАРМАК»).

Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, буд. 5. (ТОВ НВФ «МІКРОХІМ»).

Заявник

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Мiсцезнаходження заявника

Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, буд. 5.