Пресартан®-100 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 100 мг блістер, №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРЕСАРТАН®-50

(PRESARTAN®-50)

Склад

діюча речовина: лосартан калію;

1 таблетка містить лосартану калію 50 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат;

оболонка: тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь 6000.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до майже білого кольору з тисненням «50» з одного боку і «BL» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Прості препарати антагоністів ангіотензину ІІ.

Код АТХ С09С А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лосартан — це синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу АТ₁) для перорального застосування. Ангіотензин II — потужний вазоконстриктор — є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і одним з найважливіших факторів патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецептором AT₁, який знайдено у багатьох тканинах (наприклад, у гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці), визначаючи низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком’язових клітин.

Лосартан селективно зв’язується з рецептором AT₁. В умовах in vitro та in vivo лосартан та його фармакологічно активний метаболіт — карбоксильна кислота (Е-3174) — блокують усі фізіологічно вагомі впливи ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу.

Лосартан селективно зв’язується з рецептором АТ₁, не зв’язується і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали. До того ж, лосартан не пригнічує АПФ (кініназу II) —– фермент, що сприяє розпаду брадикініну. Унаслідок цього ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокадою рецептора АТ₁, такі як посилення впливів, медіатором яких є брадикінін, не асоційовані із застосуванням лосартану.

Під час застосування лосартану усунення негативної оборотної реакції ангіотензину II на секрецію реніну підвищує активність реніну у плазмі крові. Таке підвищення активності призводить до зростання концентрації ангіотензину II у плазмі крові. Незважаючи на це, антигіпертензивна активність і супресія концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після відміни лосартану активність реніну у плазмі крові і показники рівнів ангіотензину II протягом 3 днів повертаються до початкових значень.

Як лосартан, так і його основний метаболіт мають вищу спорідненість з рецепторами АТ₁, ніж АТ₂. Активний метаболіт у 10–40 разів активніший, ніж лосартан.

Застосування лосартану дає змогу зменшити загальну кількість летальних випадків із серцево-судинних причин, інсульту та інфаркту міокарда у хворих з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, забезпечує захист нирок у хворих на цукровий діабет II типу з протеїнурією.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому лосартан добре всмоктується і підлягає метаболізму першого проходження з формуванням активного метаболіту карбоксильної кислоти та неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лосартану становить приблизно 33%. Середні пікові концентрації лосартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3–4 години.

Розподіл

Лосартан і його активний метаболіт на ≥ 99% зв’язуються з протеїнами плазми крові, передусім з альбуміном. Об’єм розподілу лосартану становить 34 л.

Біотрансформація

Приблизно 14% лосартану при внутрішньовенному введенні або пероральному застосуванні перетворюється на активний метаболіт. Після внутрішньовенного і перорального застосування лосартану калію, міченого ¹⁴С, радіоактивність у циркулюючій плазмі крові, як правило, пов’язана з наявністю в ній лосартану та його метаболіту. Мінімальне перетворення лосартану на його активний метаболіт спостерігалося приблизно в 1% випадків. Окрім активного метаболіту утворюються і неактивні метаболіти.

Виведення

Плазмовий кліренс лосартану та його активного метаболіту становить 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лосартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. Коли лосартан застосовують перорально, приблизно 4% дози виділяється у незміненому вигляді із сечею, а приблизно 6% дози виділяється із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лосартану та його активного метаболіту лінійні при пероральних дозах лосартану калію до 200 мг.

Після перорального застосування концентрації у плазмі крові лосартану та його активного метаболіту зменшуються поліекспоненційно з термінальним часом напіввиведення приблизно 2 години і 6–9 годин відповідно. Після перорального прийому ¹⁴С-маркованого лосартану приблизно 35% радіоактивності знаходять у сечі, а 58% — у калі.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Концентрації лосартану та його активного метаболіту у плазмі крові пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значущо не різняться від таких показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Стать

Концентрації лосартану у плазмі крові були у 2 рази вищі у жінок з артеріальною гіпертензією порівняно з чоловіками. Концентрації активного метаболіту у чоловіків і жінок не різнилися.

Порушення функції печінки та нирок

При прийомі всередину у пацієнтів з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лосартану і його активного метаболіту у плазмі крові були відповідно в 1,7 і 5 разів більше, ніж у молодих добровольців чоловічої статі.

Концентрації лосартану у плазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких в осіб із незміненою функцією нирок. Порівняно з площею під кривою концентрації (ППК) у пацієнтів із нормальною нирковою функцією ППК лосартану у хворих, які перебувають на гемодіалізі, виявилася приблизно у 2 рази більшою. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються у пацієнтів із порушенням функції нирок та хворих, які перебувають на гемодіалізі. Лосартан і його активний метаболіт не можуть бути вилучені за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика у дітей

Активний метаболіт лосартану утворюється у пацієнтів усіх вікових груп. Результати вказують на аналогічні показники фармакокінетики лосартану після перорального застосування у новонароджених і дітей віком до 2 років, дітей дошкільного, шкільного віку і у підлітків. Фармакокінетичні показники метаболіту відрізнялися більше, залежно від вікової групи. У дітей дошкільного віку і підлітків такі відмінності були статистично значущими. Експозиція у новонароджених і дітей до 2 років була порівняно високою.

Клінічні характеристики

Показання

Для лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, а також дітей і підлітків віком від 6 до 18 років.

Для лікування захворювання нирок у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом ІІ типу з протеїнурією ≥ 0,5 г/добу — у складі антигіпертензивної терапії.

Для лікування хронічної серцевої недостатності (у пацієнтів віком від 60 років), коли застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) вважається неможливим з причини несумісності, особливо при кашлі, або протипоказане. Пацієнтів із серцевою недостатністю, стан яких стабілізувався при застосуванні інгібітора АПФ, не слід переводити на лікування лосартаном. У пацієнта фракція викиду лівого шлуночка має становити ≤ 40%, стан має бути клінічно стабільним, також пацієнтові слід дотримуватися встановленого режиму лікування хронічної серцевої недостатності.

Для зниження ризику розвитку інсульту у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, що підтверджено ЕКГ.

Протипоказання

- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу лікарського засобу.

- Тяжкі порушення функції печінки.

– Вагітність, планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Дитячий вік до 6 років.

- Одночасне застосування лікарських засобів, які містять аліскірен, у разі наявності цукрового діабету чи порушень функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл / хв / 1,73 м²).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інші гіпотензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лосартану. Одночасне застосування з іншими препаратами, що можуть індукувати таку побічну реакцію, як артеріальна гіпотензія (трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен і аміфостин), підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Лосартан метаболізується переважно за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 2С9 до активного карбокси-кислого метаболіту. Було встановлено, що флуконазол (інгібітор CYP2C9) знижує експозицію активного метаболіту приблизно на 50%. Одночасне лікування лосартаном і рифампіцином (індуктор ферментів метаболізму) призводить до зниження на 40% концентрації активного метаболіту у плазмі крові. Клінічне значення цього ефекту невідоме. Немає відмінності в експозиції при одночасному застосуванні лосартану і флувастатину (слабкого інгібітору CYP2C9).

Супутнє застосування препаратів, що затримують калій в організмі (наприклад, калійзберігаючих діуретиків: спіронолактону, тріамтерену, амілориду) або можуть підвищувати рівні калію (наприклад, гепарин), добавок, що містять калій, або замінників солі, що містять калій, може призвести до підвищення вмісту калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендоване.

Повідомлялося про оборотне підвищення концентрацій літію у сироватці крові, а також про токсичність при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Також дуже рідко повідомлялося про такі випадки при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Одночасне лікування літієм і лосартаном слід проводити з обережністю. Якщо застосування такої комбінації вважається необхідним, рекомендовано перевіряти рівні літію у сироватці крові протягом комбінованого лікування.

При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину II і нестероїдних протизапальних препаратів (наприклад, селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилова кислота у дозах, що чинять протизапальну дію, неселективні НПЗП) може послаблюватися антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину II або діуретиків із НПЗП може призводити до погіршання функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також до підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів з уже наявними порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. У пацієнтів потрібно проводити відповідну дегідратацію, також може бути доцільним моніторинг функції нирок на початку супутньої терапії, а потім — періодично.

При подвійній блокаді лікарськими засобами (наприклад додавання інгібітору АПФ до терапії антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) необхідно ретельно спостерігати за функцією нирок та при необхідності обмежити супутній прийом препаратів. Деякі дослідження показали, що у пацієнтів із атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом із пошкодженням нервових закінчень подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи спричиняє більш високу частоту виникнення непритомності, порівняно з такою при застосуванні одного агента ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Клінічні дослідження вказують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом одночасного застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену підвищує ризик розвитку таких побічних реакцій, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності), порівняно з застосуванням одного із вказаних з лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Грейпфрутовий сік містить компоненти, які інгібують ферменти CYP450 і можуть знижувати концентрацію активного метаболіту лосартану, зменшуючи терапевтичний ефект. Під час прийому таблеток лосартану слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Особливості застосування

Гіперчутливість

Ангіоневротичний набряк. Слід часто контролювати стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком (набряки обличчя, губ, горла та/або язика) в анамнезі.

Ангіоневротичний набряк кишечнику

Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику у пацієнтів, які застосовували блокатори рецепторів ангіотензину II, [включаючи <лосартан калію>] (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігався біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми минали після відміни блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано ангіоневротичний набряк кишечнику, застосування <лосартан калію> слід припинити та розпочати відповідний моніторинг до повного зникнення симптомів.

Артеріальна гіпотензія і водно-електролітний дисбаланс

Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози препарату або після підвищення дози, може виникати у пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом або дефіцитом натрію, спричиненими застосуванням сильних діуретиків, дієтичним обмеженням споживання солі, діареєю або блюванням. Такі стани потребують корекції перед початком лікування лосартаном або зниження початкової дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»). Ці рекомендації стосуються також дітей віком від 6 до 18 років.

Електролітний дисбаланс

Електролітний дисбаланс часто спостерігається у пацієнтів із порушенням функції нирок (з цукровим діабетом або без нього), що слід брати до уваги. У хворих на цукровий діабет II типу та з нефропатією частота виникнення гіперкаліємії була більшою при лікуванні лосартаном. Тому слід часто перевіряти концентрації калію у плазмі крові і показники кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30–50 мл/хв.

Не рекомендоване одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, добавок калію, замінників солі, що містять калій, або інших препаратів, які можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові (наприклад, продуктів, що містять триметоприм), з лосартаном (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Беручи до уваги фармакокінетичні дані, що вказують на істотне підвищення концентрації лосартану у плазмі крові хворих на цироз печінки, слід розглянути питання щодо зниження дози для пацієнтів із наявністю в анамнезі порушень функції печінки. Терапевтичного досвіду застосування препарату пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю немає. Тому лосартан не слід призначати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Лосартан не рекомендований для застосування дітям із порушеннями функції печінки.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про виникнення змін функції нирок, включаючи ниркову недостатність, що пов’язували з пригніченням ренін-ангіотензинової системи (особливо у пацієнтів із залежністю функції нирок від ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, тобто пацієнтів із тяжкими порушеннями функції серця або з уже існуючими порушеннями функції нирок).

Препарати, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, можуть спричиняти підвищення рівнів сечовини крові та креатиніну сироватки крові у хворих із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни у функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Слід з обережністю застосовувати лосартан пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки.

Застосування дітям із порушеннями функції нирок. Лікарський засіб не рекомендований для застосування дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації < 30 мл / хв / 1,73 м², оскільки немає відповідних даних щодо застосування.

Протягом періоду застосування лосартану слід регулярно перевіряти функцію нирок, оскільки можливе її погіршання. Особливо це стосується ситуацій, коли лосартан застосовують при наявності інших патологічних станів (гарячка, дегідратація), що можуть впливати на ниркову функцію.

Одночасне застосування лосартану і інгібіторів АПФ погіршує функцію нирок, тому така комбінація не рекомендована.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо безпеки застосування препарату пацієнтам, яким щойно проведено трансплантацію нирки.

Первинний гіперальдостеронізм

У пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не спостерігається ефекту при застосуванні препаратів, що діють шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи. Тому лосартан не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Захворювання коронарних артерій та цереброваскулярні захворювання

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічними захворюваннями коронарних артерій та цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність

При застосуванні препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у пацієнтів із серцевою недостатністю, з порушенням функції нирок або без, існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і (часто гострого) порушення функції нирок. Немає достатнього терапевтичного досвіду застосування лосартану пацієнтам із серцевою недостатністю і супутнім тяжким порушенням функції нирок, пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю (клас IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), а також пацієнтам із серцевою недостатністю і симптоматичною небезпечною для життя серцевою аритмією. Тому лосартан слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам. Також потрібна обережність у разі одночасного застосування лосартану і β-блокаторів.

Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

З особливою обережністю слід призначати лікарський засіб пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Є дані, що супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Для подвійної блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) не рекомендується супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Коли комбінація цих лікарських засобів (подвійна блокада) вважається абсолютно необхідною, лікування має відбуватися тільки під наглядом лікаря і за умови частого ретельного контролю функції нирок, водно-електролітного балансу та артеріального тиску. Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Інші застереження

Як встановлено стосовно інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, лосартан та інші антагоністи ангіотензину менш ефективні у пацієнтів негроїдної раси, ніж в інших пацієнтів, можливо через низьку активність реніну у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які є представниками негроїдної раси.

Цей лікарський засіб містить натрію крохмальгліколят (тип А). Слід обережно застосовувати пацієнтам, які дотримуються натрієвої дієти.

Також лікарський засіб містить пропіленгліколь, який може спричинити симптоми, схожі з такими, що виникають при вживанні алкоголю.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенного впливу внаслідок застосування інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не переконливі; однак невелике зростання ризику не виключене. Оскільки немає епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАІІ), такий ризик може існувати і при застосуванні цього класу препаратів. Відомо, що застосування АРАІІ протягом II та III триместрів індукує фетотоксичність (послаблення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо протягом II триместру вагітності застосовувалися АРАІІ, рекомендовано провести ультразвукове обстеження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа.

Стан новонароджених, матері яких застосовували АРАІІ, слід часто перевіряти стосовно розвитку артеріальної гіпотензії.

Годування груддю. Застосування лосартану у період годування груддю протипоказано. Рекомендовано альтернативне лікування препаратами з краще вивченим профілем безпеки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає даних щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати автомобілем або працювати зі складною технікою.

Однак слід пам’ятати про можливість розвитку таких побічних реакцій, як запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування і при підвищенні дози препарату.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі, запиваючи 1 склянкою води.

Артеріальна гіпертензія

Зазвичай початкова і підтримуюча доза для більшості хворих становить 50 мг препарату 1 раз на добу. Максимальний антигіпертензивний ефект досягається на 3–6 тиждень від початку лікування. Для деяких пацієнтів може виявитися сприятливішим підвищення дози препарату до 100 мг 1 раз на добу (вранці).

Лікарський засіб можна застосовувати у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами, особливо з діуретиками (наприклад, гідрохлоротіазидом).

Пацієнти з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом II типу (протеїнурія ≥ 0,5 г/добу)

Зазвичай початкова доза становить 50 мг 1 раз на добу. Дозу можна збільшити до 100 мг 1 раз на добу залежно від того, якими є показники артеріального тиску через 1 місяць після початку лікування. Лосартан можна застосовувати з іншими антигіпертензивними препаратами (наприклад, діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами α- або β-рецепторів, препаратами центральної дії), а також з інсуліном та іншими гіпоглікемічними препаратами, що широко застосовуються (наприклад, сульфонілсечовиною, глітазонами та інгібіторами глюкозидази).

Серцева недостатність

Зазвичай початкова доза лосартану для пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю становить 12,5 мг 1 раз на добу (слід застосовувати лосартан у відповідній лікарській формі). Як правило, доза титрується з тижневим інтервалом (тобто 12,5 мг на добу, 25 мг на добу, 50 мг на добу) до звичайної підтримуючої дози 50 мг 1 раз на добу залежно від індивідуальної переносимості.

Зменшення ризику розвитку інсульту у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, підтвердженою ЕКГ

Зазвичай початкова доза становить 50 мг препарату 1 раз на добу. Залежно від змін рівня артеріального тиску до лікування слід додати гідрохлоротіазид у низькій дозі та/або збільшити дозу лосартану до 100 мг 1 раз на добу.

Окремі групи пацієнтів

Застосування пацієнтам зі зниженим об’ємом циркулюючої крові. Пацієнтам зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (наприклад, унаслідок лікування високими дозами діуретиків) розпочинати терапію необхідно з дози 25 мг 1 раз на добу.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок та пацієнтам, яким проводять гемодіаліз. При призначенні лосартану пацієнтам із порушенням функції нирок, а також пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, початкову корекцію дози проводити не потрібно.

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки. Для пацієнтів із порушенням функції печінки в анамнезі слід розглянути питання щодо призначення препарату у меншій дозі. Немає досвіду лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, тому лосартан протипоказаний цій групі пацієнтів.

Застосування дітям. Для дітей, які можуть ковтати таблетки і в яких маса тіла більше 20 кг та менше 50 кг, рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу — застосовувати лосартан у відповідній лікарській формі. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної — 50 мг 1 раз на добу. Дозу слід коригувати залежно від впливу на рівень артеріального тиску.

Для пацієнтів з масою тіла більше 50 кг зазвичай разова доза становить 50 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної — 100 мг 1 раз на добу. Застосування доз, що перевищують 1,4 мг/кг (або більше 100 мг) на добу, дітям не вивчалося.

Застосування пацієнтам літнього віку. Як правило, немає необхідності у коригуванні початкової дози для пацієнтів літнього віку, хоча можливе призначення препарату у початковій дозі 25 мг для пацієнтів віком понад 75 років.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 6 років не встановлені.

Лікарський засіб не рекомендується призначати дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації < 30 мл / хв / 1,73 м², оскільки немає відповідних даних щодо застосування.

Лосартан також не рекомендується для застосування дітям із порушенням функції печінки.

Передозування

Симптоми інтоксикації. Не повідомлялося про випадки передозування препарату. Залежно від об’єму передозування можлива артеріальна гіпотензія, тахікардія, брадикардія. Брадикардія може виникнути внаслідок парасимпатичної (вагусної) стимуляції.

Лікування інтоксикації залежить від тривалості часу, що минув після прийому препарату, а також від характеру і тяжкості симптомів.

Першочергово слід стабілізувати функції серцево-судинної системи. Після перорального прийому лікарського засобу показане застосування активованого вугілля у відповідній дозі. Пізніше слід часто контролювати основні показники життєдіяльності організму та коригувати при необхідності. Лосартан та активні метаболіти не видаляються при проведенні гемодіалізу.

Побічні реакції

Найчастішою побічною реакцією є запаморочення.

З боку нервової системи: запаморочення, вертиго, сонливість, головний біль, безсоння, м’язові судоми, парестезія, мігрень, дисгевзія.

З боку серця: відчуття серцебиття, дозозалежний ортостатичний ефект, пальпітація, стенокардія, тахікардія, синкопе, фібриляція передсердь, інсульт.

З боку судинної системи: симптоматична гіпотензія, особливо у пацієнтів із внутрішньосудинною дегідратацією (наприклад, при тяжкій серцевій недостатності або при лікуванні діуретиками у високих дозах), артеріальна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, тахікардія.

З боку травного тракту: абдомінальний біль, диспепсія, запор, діарея, нудота, блювання, панкреатит, гепатит, порушення функції печінки. Ангіоневротичний набряк кишечнику — рідко.

З боку респіраторної системи: кашель, нежить, синусит, фарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів, диспное.

Загальний стан: астенія, слабкість, набряки, грипоподібні симптоми, нездужання.

З боку органів слуху та лабіринту: вертиго, дзвін у вухах.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка, свербіж, висипання, фоточутливість, еритродермія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: біль у спині, міалгія, артралгія, рабдоміоліз, м’язові судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: інфекції сечовивідних шляхів; як наслідок інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи — зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність у пацієнтів групи ризику (можуть бути оборотними при припиненні терапії).

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів, та/або набряки обличчя, губ, глотки і/або язика) — у деяких пацієнтів в анамнезі був ангіоневротичний набряк, що пов’язаний із застосуванням інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ; васкуліт, включаючи пурпуру Шенляйна — Геноха.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: еректильна дисфункція/імпотенція.

Психічні порушення: депресія.

Лабораторні показники: підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансфераза), гіперкаліємія (часто у пацієнтів, які отримують дозу 150 мг замість 50 мг; у пацієнтів із цукровим діабетом типу ІІ), гіпоглікемія, гіпонатріємія, підвищення рівня сечовини крові, креатиніну у сироватці крові.

Зміни стандартних лабораторних показників рідко були пов’язані із застосуванням таблеток лосартану. Рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) підвищувався рідко і зазвичай нормалізувався після припинення застосування препарату. Гіперкаліємія (рівень калію у сироватці крові > 5,5 ммоль/л) спостерігалася у 1,5% пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Діти.

Профіль побічних реакцій у дітей подібний до профілю у дорослих пацієнтів. Дані стосовно побічних реакцій у дітей обмежені.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Іпка Лабораторіз Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Плот № 255/1, віладж — Атал, Ю.Т. Дадра та Нагар Хавелі, 396 230 Сильвасса, Індія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРЕСАРТАН^® - 100

(PRESARTAN^® - 100)

Склад

діюча речовина: losartan potassium;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг лозартану калію;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, тальк;

плівкова оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: краплевидні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з тисненням «100» з одного боку і «BL» з іншого.

Фармакотерапевтична група

Прості препарати антагоністів рецепторів ангіотензину II. Код АТХ С09С А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лозартан — це синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу А ) для перорального застосування. Ангіотензин II — потужний вазоконстриктор — є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і одним з найважливіших факторів патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв’язується з рецептором А , який знайдено у багатьох тканинах (наприклад у гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці), визначаючи низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком’язових клітин. Лозартан селективно зв’язується з рецептором А . В умовах in vitro та in vivo лозартан та його фармакологічно активний метаболіт карбоксильна кислота (Е-3174) блокують усі фізіологічно вагомі впливи ангіотензину II незалежно від джерела або шляху синтезу. Лозартан чинить агоністичної дії та не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали, які є важливими з точки зору регуляції серцево-судинної системи. Більш того, лозартан не пригнічує АПФ (кініназу II) — фермент, який сприяє розпаду брадикініну. Внаслідок цього не відбувається посилення небажаних ефектів, опосередкованих брадикініном.

Під час застосування лозартану усунення негативної оборотної реакції ангіотензину II на секрецію реніну призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові (АРП). Таке підвищення активності призводить до зростання ангіотензину II у плазмі крові. Хоча відбувається таке зростання, антигіпертензивна активність і супресія концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після відміни лозартану активність реніну у плазмі крові і показники рівнів ангіотензину II протягом 3 днів повертаються до початкових значень.

Як лозартан, так і його основний метаболіт мають вищу спорідненість до А -рецепторів, ніж до А . Активний метаболіт у 10–40 разів активніший, ніж лозартан.

Застосування лозартану 1 раз на добу пацієнтам з есенціальною гіпертензією легкого та середнього ступеня спричиняло статистично достовірне зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску. Вимірювання артеріального тиску через 24 години після прийому дози порівняно з 5–6 годинами після прийому дози продемонструвало зниження артеріального тиску протягом 24 годин; природний добовий ритм зберігався. Зниження артеріального тиску в кінці інтервалу прийому дози становило 70–80% ефекту, що відзначався через 5–6 годин після прийому дози.

Відміна лозартану у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не призвела до раптового підвищення артеріального тиску (рикошетний синдром). Незважаючи на значне зниження артеріального тиску, лозартан не проявляв клінічно значущого впливу на частоту серцевих скорочень.

Лозартан має еквівалентну ефективність у чоловіків та жінок, а також у пацієнтів з артеріальною гіпертензією молодшого (до 65 років) та старшого віку.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому лозартан добре всмоктується і підлягає метаболізму першого проходження з формуванням активного метаболіту карбоксильної кислоти та неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить приблизно 33%. Середні пікові концентрації лозартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3–4 години.

Розподіл

Лозартан і його активний метаболіт на 99% зв'язуються з протеїнами плазми крові, передусім з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л.

Біотрансформація

Приблизно 14% лозартану при внутрішньовенному введенні або пероральному застосуванні перетворюється на активний метаболіт. Після внутрішньовенного і перорального введення лозартану калію, міченого ¹⁴С, радіоактивність у циркулюючій плазмі крові, як правило, характеризується лозартаном та його метаболітом. Мінімальна конверсія лозартану до його активного метаболіту спостерігалася приблизно в 1% випадків. Окрім активного метаболіту, утворюються і неактивні метаболіти.

Виведення

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. Якщо лозартан застосовувати перорально, приблизно 4% дози виділяється у незміненому вигляді із сечею, а приблизно 6% дози виділяється із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійні при пероральних дозах лозартану калію до 200 мг.

Після перорального застосування концентрації у плазмі крові лозартану та його активного метаболіту зменшуються поліекспоненційно з термінальним часом напіввиведення приблизно 2 години і 6–9 годин відповідно. Після перорального прийому ¹⁴С-міченого лозартану приблизно 35% радіоактивності знаходять у сечі, а 58% — у калі.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значущо не відрізняються від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Стать

Концентрації лозартану у плазмі крові були у 2 рази вищі у жінок з артеріальною гіпертензією, ніж у чоловіків. Концентрації активного метаболіту у чоловіків і жінок не різнилися.

Порушення функції печінки та нирок

При прийомі внутрішньо у пацієнтів з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові виявлялися відповідно у 1,7–5 разів більшими, ніж у молодих добровольців чоловічої статі. Концентрації лозартану у плазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких в осіб із незміненою функцією нирок. При порівнянні площі під кривою «концентрація-час» (AUC) лозартану у пацієнтів із нормальною функцією нирок виявилася приблизно у 2 рази більшою, ніж у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються у пацієнтів із порушенням функції нирок або хворих, які перебувають на гемодіалізі. Лозартан і його активний метаболіт не можна вилучити за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика у дітей

Відомо, що фармакокінетику лозартану вивчали з участю 50 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 1 місяця до 16 років, який перорально застосовували 1 раз на добу в дозах від 0,54 до 0,77 мг/кг (середні дози).

Результати показали, що активний метаболіт лозартану утворюється у пацієнтів усіх вікових груп. Результати вказують на приблизно аналогічні показники фармакокінетики лозартану після перорального застосування у новонароджених і дітей дошкільного і шкільного віку. Фармакокінетичні показники метаболіту відрізнялися більше залежно від вікової групи. При порівнянні дітей дошкільного віку і підлітків такі відмінності були статистично значущими. Експозиція у новонароджених/немовлят була порівняно високою.

Клінічні характеристики

Показання

• Лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у дорослих, а також дітей віком від 6 років.
• Лікування захворювання нирок у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом II типу з протеїнурією ≥ 0,5 г/добу як частина антигіпертензивної терапії.
• Лікування хронічної серцевої недостатності (у пацієнтів віком від 60 років), коли застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) вважається неможливим з причини несумісності, особливо при кашлі, або протипоказане. Пацієнтів із серцевою недостатністю, стан яких стабілізувався при застосуванні інгібітора АПФ, не слід переводити на лікування лозартаном. У пацієнта фракція викиду лівого шлуночка повинна становити ≤ 40%, стан має бути клінічно стабільним, також пацієнтові слід дотримуватися встановленого режиму лікування щодо хронічної серцевої недостатності.
• Зниження ризику розвитку інсульту у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, що підтверджено ЕКГ.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату (див. розділ «Склад»);
• вагітність або планування вагітності (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• тяжкі порушення функції печінки;
• одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інші гіпотензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. Одночасне застосування з іншими препаратами, що можуть індукувати таку побічну реакцію як артеріальна гіпотензія (трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен та аміфостин), може підвищувати ризик виникнення артеріальної гіпотензії. Лозартан метаболізується переважно з участю системи цитохрому Р450 (CYP) 2С9 до активного карбокси-кислого метаболіту. У ході клінічних досліджень було встановлено, що флуконазол (інгібітор CYP2C9) знижує експозицію активного метаболіту приблизно на 50%. Встановлено, що одночасне лікування лозартаном і рифампіцином (індуктор ферментів метаболізму) призводить до зниження на 40% концентрації активного метаболіту у плазмі крові. Клінічне значення цього ефекту невідоме. Немає відмінності в експозиції при одночасному застосуванні лозартану і флувастатину (слабкого інгібітору CYP2C9). Так само, як і при застосуванні інших препаратів, які блокують ангіотензин II або його ефекти, супутнє застосування препаратів, що затримують калій в організмі (наприклад калійзберігаючих діуретиків: спіронолактону, тріамтерену, амілориду) або можуть підвищувати рівні калію (такі як гепарин), добавок, що містять калій, або замінників солі, що містять калій, може призвести до підвищення вмісту калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендоване.

Про оборотне підвищення концентрацій літію у сироватці крові, а також про токсичність повідомлялися при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Одночасне лікування літію і лозартану слід проводити з обережністю. Якщо застосування такої комбінації вважається необхідним, рекомендовано перевіряти рівні літію у сироватці крові протягом комбінованого лікування.

При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину II і нестероїдних протизапальних препаратів (таких як селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилова кислота у дозах, що чинять протизапальну дію, неселективні НПЗП) може послаблюватися антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину II або діуретиків із НПЗП може призводити до підвищення ризику погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також до підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів з існуючим порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід проводити відповідну дегідратацію, також необхідно розглянути питання щодо моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії, надалі — періодично. Відомо, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язується з більш високою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією препаратом, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Гіперчутливість

Ангіоневротичний набряк

Слід часто контролювати стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком (набряки обличчя, губ, горла та/або язика) в анамнезі.

Артеріальна гіпотензія і водно-електролітний дисбаланс

Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози препарату або після підвищення дози, може виникати у пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом або дефіцитом натрію, спричиненими застосуванням сильних діуретиків, дієтичним обмеженням споживання солі, діареєю або блюванням. Такі стани потребують корекції перед початком лікування Пресартаном® — 100 або зниження початкової дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»). Такі ж рекомендації стосуються дітей віком від 6 до 18 років.

Електролітний дисбаланс

Електролітний дисбаланс часто спостерігається у пацієнтів із порушенням функції нирок (з або без цукрового діабету), що слід брати до уваги. У ході клінічного дослідження з участю хворих на цукровий діабет II типу та з нефропатією частота виникнення гіперкаліємії була більшою при лікуванні Пресартаном® — 100 порівняно з такою при застосуванні плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід часто перевіряти концентрації калію у плазмі крові і показники кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30–50 мл/хв.

Не рекомендовано одночасно застосовувати препарат Пресартан® — 100 і калійзберігаючі діуретики, добавки калію і замінники солі, що містять калій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Беручи до уваги фармакокінетичні дані, що вказують на істотне підвищення концентрації лозартану у плазмі крові хворих на цироз печінки, слід розглянути питання про зниження дози для пацієнтів з наявністю в анамнезі порушень функції печінки. Немає досвіду застосування препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан не можна приймати таким пацієнтам (див. розділ «Протипоказання»). Пресартан® не рекомендований для застосування дітям із порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Повідомлялися про виникнення змін функції нирок, включаючи ниркову недостатність, що пов'язували з пригніченням ренін-ангіотензинової системи (особливо у пацієнтів із залежністю функції нирок від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, тобто у разі тяжких порушень функції серця або при наявності порушень функції нирок). Препарати, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), можуть спричиняти підвищення рівнів сечовини крові та креатиніну сироватки крові у пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни у функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Слід з обережністю застосовувати Пресартан® — 100 пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки.

Застосування дітям із порушеннями функції нирок.

Препарат не рекомендований для застосування дітям, у яких швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73м², оскільки немає відповідних даних щодо застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протягом застосування препарату Пресартан® — 100 слід регулярно перевіряти функцію нирок, оскільки можливе її погіршення. Особливо це стосується ситуацій, коли лозартан застосовують при наявності інших патологічних станів (гарячка, дегідратація), які можуть впливати на ниркову функцію.

Одночасне застосування лозартану та інгібіторів АПФ погіршує функцію нирок, тому така комбінація не рекомендована.

Трансплантація нирки.

Немає досвіду щодо безпеки застосування препарату пацієнтам, яким щойно проведено трансплантацію нирки.

Первинний гіперальдостеронізм.

У пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не спостерігається ефекту при застосуванні препаратів, що діють шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи (РААС). Тому Пресартан® — 100 не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Захворювання коронарних артерій та цереброваскулярні захворювання.

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічними захворюваннями коронарних артерій та цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність.

Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на РААС, у пацієнтів із серцевою недостатністю з/без порушення функції нирок існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і (часто гострого) порушення функції нирок.

Немає достатнього терапевтичного досвіду застосування лозартану пацієнтам із серцевою недостатністю і супутнім тяжким порушенням функції нирок, пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю (клас IV за NYHA), а також пацієнтам із серцевою недостатністю і симптоматичною небезпечною для життя серцевою аритмією. Тому лозартан слід застосовувати з обережністю такій групі пацієнтів. Слід з обережністю одночасно застосовувати лозартан і b-блокатори.

Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю слід призначати препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Вагітність

Застосування лозартану не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадків, коли продовження терапії вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо діагностовано вагітність, лікування лозартаном слід негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативне лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження та попередження.

Як встановлено стосовно інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину менш ефективні для зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, ніж в інших пацієнтів, можливо, через низьку активність реніну у групі таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які є представниками негроїдної раси.

Подвійна блокада РААС

Відомо, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). У зв’язку з подвійною блокадою РААС одночасне застосування аліскірену та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада вважається абсолютно необхідною, її слід проводити лише під наглядом спеціаліста із частим ретельним моніторингом функції нирок, електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Не рекомендується застосування лозартану протягом І триместру вагітності та протипоказане у II та III триместрах вагітності.

Епідеміологічні дані стосовно ризику тератогенного впливу внаслідок застосування інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не переконливі; однак невелике зростання ризику не виключене. Оскільки немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII), подібні ризики можуть існувати і для цього класу препаратів. За винятком випадків, коли продовження терапії АРАII вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну гіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо діагностовано вагітність, лікування АРАII слід негайно припинити і у разі необхідності розпочати альтернативне лікування.

Відомо, що застосування АРАII протягом II та III триместрів індукує фетотоксичність (послаблення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо протягом II триместру вагітності застосовували АРАII, рекомендовано провести ультразвукове обстеження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа. Стан новонароджених, матері яких застосовували АРАII, слід часто перевіряти стосовно розвитку артеріальної гіпотензії.

Годування груддю. Оскільки немає інформації щодо застосування лозартану у період годування груддю, не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які годують груддю. Бажано призначити альтернативне лікування препаратами з краще вивченим профілем безпеки щодо годування груддю, особливо у період новонародженості або якщо дитина недоношена.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не проводили дослідження щодо впливу препарату на здатність управляти автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Однак слід пам’ятати про можливість розвитку таких побічних реакцій як запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при підвищенні дози препарату.

Спосіб застосування та дози

Таблетки Пресартан^®-100 можна застосовувати незалежно від прийому їжі, запиваючи склянкою води.

Есенціальна артеріальна гіпертензія

Зазвичай початкова і підтримуюча доза для більшості хворих становить 50 мг препарату 1 раз на добу (1 таблетка Пресартану^® 50 мг). Максимальний антигіпертензивний ефект досягається на 3–6-й тиждень від початку лікування Пресартаном^®. Для деяких пацієнтів може виявитися сприятливішим підвищення дози препарату до 100 мг 1 раз на добу (вранці). Препарат можна застосовувати у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами, особливо з діуретиками (наприклад з гідрохлоротіазидом).

Пацієнти з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом II типу (протеїнурія більше 0,5 г/добу)

Зазвичай початкова доза становить 50 мг 1 раз на добу. Дозу можна збільшити до 100 мг 1 раз на добу залежно від того, якими є показники артеріального тиску через 1 місяць після початку лікування. Пресартан^®-100 можна застосовувати з іншими антигіпертензивними препаратами (наприклад діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами α- або β-рецепторів, препаратами центральної дії), а також з інсуліном та іншими гіпоглікемічними препаратами, які широко застосовуються (наприклад із сульфонілсечовиною, глітазонами та інгібіторами глюкозидази).

Серцева недостатність

Зазвичай початкова доза лозартану для пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю становить 12,5 мг 1 раз на добу . Як правило, доза титрується з тижневим інтервалом (тобто 12,5 мг на добу, 25 мг на добу, 50 мг на добу, 100 мг на добу і до максимальної дози 150 мг 1 раз на добу) з урахуванням індивідуальної переносимості препарату.

Зменшення ризику розвитку інсульту у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, підтвердженою на ЕКГ

Зазвичай початкова доза становить 50 мг Пресартану® 1 раз на добу. Залежно від змін рівня артеріального тиску до лікування слід додати гідрохлоротіазид у низькій дозі та/або збільшити дозу Пресартану® — 100 до 100 мг 1 раз на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти зі зниженим об’ємом циркулюючої крові

Пацієнтам зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (наприклад, унаслідок лікування високими дозами діуретиків) розпочинати терапію необхідно з дози 25 мг 1 раз на добу.

Пацієнти із порушенням функції нирок та у пацієнтів, яким проводять гемодіаліз

При призначенні Пресартану® — 100 пацієнтам із порушенням функції нирок, а також пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, початкову корекцію дози проводити не потрібно.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів із порушенням функції печінки в анамнезі слід розглянути питання щодо призначення препарату у меншій дозі. Немає досвіду лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан протипоказаний цій групі пацієнтів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Діти

Дані щодо ефективності та безпеки застосування лозартану дітям віком від 6 років для лікування артеріальної гіпертензії обмежені. Також є мало даних щодо фармакокінетики у дітей з артеріальною гіпертензією віком від 1 місяця.

Для дітей, які можуть ковтати таблетки і маса тіла яких більше 20 кг та менше 50 кг, рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до 50 мг 1 раз на добу. Дозу слід коригувати залежно від впливу на рівень артеріального тиску.

Для пацієнтів з масою тіла понад 50 кг зазвичай разова доза становить 50 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної — 100 мг 1 раз на добу. Застосування дітям доз, що перевищують 1,4 мг/кг (або більше 100 мг) на добу, не вивчалися.

Лозартан не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років, оскільки даних щодо застосування препарату цій групі пацієнтів недостатньо.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям, у яких швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 , оскільки немає відповідних даних щодо застосування препарату цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Лозартан також не рекомендується для застосування дітям із порушенням функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Як правило, немає потреби у коригуванні початкової дози для пацієнтів літнього віку, хоча слід враховувати можливість призначення препарату у початковій дозі 25 мг для пацієнтів віком від 75 років.

Діти

Безпека та ефективність застосування Пресартану® — 100 дітям віком до 6 років не встановлені. Наявні на даний час дані наведені у розділі «Фармакологічні властивості», проте жодних рекомендацій щодо дозування препарату дітям віком до 6 років не може бути надано.

Передозування

Не повідомлялися про випадки передозування препарату.

Симптоми інтоксикації.

Найімовірнішими симптомами, залежно від тяжкості передозування, є артеріальна гіпотензія, тахікардія. Брадикардія може виникати при парасимпатичній (вагальній) стимуляції.

Лікування інтоксикації.

При виникненні симптоматичної артеріальної гіпотензії слід проводити підтримуючу терапію. Лікування залежить від тривалості часу, що минув після прийому препарату, а також від характеру і тяжкості симптомів.

Пріоритетним заходом повинна бути стабілізація функції серцево-судинної системи. Після перорального прийому препарату показане застосування активованого вугілля у відповідній дозі. Пізніше слід часто контролювати основні показники життєдіяльності організму та коригувати при необхідності. Лозартан та активні метаболіти не видаляються при проведенні гемодіалізу.

Побічні реакції

Побічною реакцією, про яку найчастіше повідомлялися, було запаморочення.

Частота побічних реакцій, вказаних нижче, визначена як така: дуже часто: >1/10; часто: від >1/100 до <1/10; нечасто: від >1/1000 до <1/100; рідко: від >1/10000 до <1/1000; дуже рідко: <1/10000; частота невідомо (не можна визначити за наявними даними).

Частота побічних реакцій, виявлених у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях та у постмаркетинговий період

Таблиця 1.

Побічні реакції за класами систем органівЧастота побічних реакційІнше

^*У тому числі набряк гортані, глотки, обличчя, губ, голосової щілини та/або язика (що призводить до обструкції дихальних шляхів); у деяких пацієнтів в анамнезі був ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), пов’язаний із застосуванням інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ.

^**Включаючи пурпуру Шенляйна-Геноха.

^║ Особливо у пацієнтів із внутрішньосудинною дегідратацією (наприклад, у разі тяжкої серцевої недостатності або при лікуванні діуретиками у високих дозах).

^† Часто спостерігається у пацієнтів, які приймали 150 мг лозартану замість 50 мг.

^‡ У клінічному дослідженні, проведеному з участю хворих на цукровий діабет в ІІ типу з нефропатією, гіперкаліємія > 5,5 ммоль/л спостерігалася у 9,9% пацієнтів, які отримували лозартан, таблетки, та в 3,4% пацієнтів, які отримували плацебо.

^§ Як правило, оборотні при припиненні терапії.

Нижчезазначені додаткові побічні реакції виникали частіше у пацієнтів, які отримували лозартан, ніж плацебо (частота невідома): біль у спині, інфекції сечовивідних шляхів та грипоподібні симптоми.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: як наслідок інгібування РААС, повідомлялися про зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність, у пацієнтів групи ризику; такі зміни ниркової функції можуть бути оборотними при припиненні терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Профіль побічних реакцій у дітей подібний до профілю у дорослих пацієнтів. Дані щодо побічних реакцій у дітей обмежені.

Звітність про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері. По 2 блістери у картонній пачці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Іпка Лабораторіз Лімітед, Індія/Ipca Laboratories Limited, India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Плот № 255/1, віладж — Атал, Ю.Т. Дадра та Нагар Хавелі, 396230 Сильвасса, Індія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРЕСАРТАН® Н-50

(РRЕSАRТАN® Н-50)

Склад:

діючі речовини: losartan potassium, hydrochlorothiazide;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лозартану калію 50 мг та гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль прежелатинізований; крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь 6000, хіноліновий жовтий (Е 104).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, овальної форми таблетки двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Комбінований антигіпертензивний засіб (антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ типу АТı та діуретик).

Код АТХ С09D A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Лозартан калію/гідрохлоротіазид

Відомо, що компоненти препарату лозартан калію/гідрохлоротіазид виявляють адитивний ефект щодо зниження артеріального тиску, забезпечуючи разом вищу гіпотензивну дію, ніж кожен компонент окремо. Вважається, що такий ефект є наслідком взаємодоповнюючої дії обох компонентів препарату. Окрім цього, завдяки діуретичній дії, гідрохлоротіазид підвищує активність реніну, збільшує секрецію альдостерону, знижує вміст калію та підвищує рівень ангіотензину ІІ в сироватці крові. Введення лозартану блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II та через інгібування альдостерону сприяє зменшенню втрат іонів калію, спричинених діуретиком.

Встановлено, що лозартан чинить слабку тимчасову урикозуричну дію. Відомо, що гідрохлоротіазид спричиняє помірне збільшення рівня сечової кислоти у плазмі крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню гіперурикемії, пов’язаної з прийомом діуретика.

Антигіпертензивний ефект лозартану калію/гідрохлоротіазиду триває протягом 24 годин та зберігається при безперервному лікуванні. Препарат клінічно значуще не впливає на частоту серцевих скорочень. Відомо, що після 12 тижнів застосування комбінації лозартану калію та гідрохлоротіазиду (50 мг/12,5 мг) мінімальний показник діастолічного артеріального тиску у положенні пацієнта сидячи зменшувався в середньому на 13,2 мм рт.ст.

Лозартан калію/гідрохлоротіазид є ефективним засобом для зниження артеріального тиску у чоловіків та жінок, осіб негроїдної раси та представників інших рас, молодших пацієнтів та осіб літнього віку (>65 років) при будь-якому ступені тяжкості гіпертонічної хвороби.

Лозартан

Лозартан — це синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу АТ₁) для перорального застосування. Ангіотензин II — потужний вазоконстриктор — є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи (РАС) і одним з найважливіших факторів патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецептором AT₁, що знайдено у багатьох тканинах (наприклад, у гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці), визначаючи ряд важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком’язових клітин.

Лозартан селективно зв’язується з рецептором AT₁. В умовах in vitro та in vivo лозартан та його фармакологічно активний метаболіт — карбоксильна кислота (Е-3174) — блокують усі фізіологічно вагомі впливи ангіотензину II незалежно від джерела або шляху синтезу.

Діюча речовина селективно зв’язується з рецептором АТ₁, не зв’язується і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали. Лозартан не пригнічує АПФ (кініназу II) — фермент, що сприяє розпаду брадикініну. Внаслідок цього ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокадою рецептора АТ₁, такі як посилення впливів, медіатором яких є брадикінін, не асоційовані із застосуванням лозартану.

Під час застосування лозартану усунення негативної оборотної реакції ангіотензину II на секрецію реніну призводить до рівня підвищення активності реніну у плазмі крові. Таке підвищення активності призводить до зростання ангіотензину II у плазмі крові. Хоча відбувається таке зростання, антигіпертензивна активність і супресія концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після відміни лозартану активність реніну у плазмі крові і показники рівнів ангіотензину II протягом 3 днів повертаються до початкових значень.

Як лозартан, так і його основний метаболіт мають вищу спорідненість із рецепторами АТ₁, ніж АТ₂. Активний метаболіт у 10–40 разів активніший, ніж лозартан.

За результатами дослідження, проведеного спеціально для оцінки частоти виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори АПФ, частота виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан або гідрохлоротіазид, була приблизно однаковою і в той же час статистично значущо нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ.

У недіабетичних пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією під час застосування лозартану калію спостерігалося значне зменшення рівня протеїнурії, фракційної екскреції альбуміну та IgG у плазмі крові. Лозартан підтримує швидкість клубочкової фільтрації і знижує фільтраційну фракцію. У цілому лозартан сприяє зниженню концентрації сечової кислоти у плазмі крові (зазвичай <0,4 мг/дл), що зберігається у ході тривалої терапії.

Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси та не має стійкого впливу на рівень норепінефрину у плазмі крові.

У пацієнтів із лівошлуночковою недостатністю на тлі доз лозартану 25 мг і 50 мг відзначався позитивний гемодинамічний і нейрогормональний ефект, що характеризувався підвищенням серцевого індексу та зниженням тиску заклинювання у легеневих капілярах, системного судинного опору, середнього артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, а також зменшення рівня циркулюючого альдостерону та норепінефрину відповідно. Виникнення артеріальної гіпотензії у хворих на серцеву недостатність залежить від дози.

Дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

У контрольованих клінічних випробуваннях застосування лозартану 1 раз на добу пацієнтам з легкою або помірною первинною артеріальною гіпертензією дозволяло досягти статистично значущого зниження систолічного та діастолічного тиску. Вимірювання артеріального тиску через 24 години після прийому дози порівняно з його вимірюванням через 5–6 годин після прийому дози продемонструвало, що ефект зниження артеріального тиску триває упродовж 24 годин. Природний добовий ритм організму зберігався. Зниження артеріального тиску наприкінці інтервалу між прийомами двох доз становить 70–80% ефекту, що спостерігається через 5–6 годин після прийому дози.

Припинення застосування лозартану у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не призводить до раптового підвищення артеріального тиску (феномен рикошету). Незважаючи на те, що лозартан спричиняє виражене зниження артеріального тиску, він суттєво не впливає на частоту серцевих скорочень.

Лозартан однаково ефективний у пацієнтів чоловічої та жіночої статі, а також в осіб молодшого (віком до 65 років) та старшого віку, які страждають на артеріальну гіпертензію.

У двох великих плацебо-контрольованих дослідженнях (ONTARGET та NEPHRON-D) вивчали переваги одночасного застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. З досліджень відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання чи цукровий діабет 2 типу з ознаками ураження органів-мішеней, не виявляло суттєвого позитивного впливу на функціонування нирок та/або серцево-судинну систему та показники летальності, при цьому відзначався підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. У зв’язку з цим не рекомендоване одночасне застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE, що проводили з метою перевірки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетом 2 типу та хронічним нирковим та/або серцево-судинним захворюванням, був виявлений високий ризик несприятливих наслідків і дослідження було зупинене. Серцево-судинна смерть та інсульти були набагато частішими у групі, де застосовували аліскірен, ніж у плацебо-групі, крім цього, небажані явища та серйозні побічні ефекти, такі як гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова дисфункція, також були більш поширеними в у групі, що лікувалась аліскіреном, ніж у групі плацебо.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид — тіазидний діуретик. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків повністюне вивчений. Тіазиди порушують механізм канальцевої реабсорбції електролітів у нирках, безпосередньо збільшуючи екскрецію натрію та хлориду у приблизно однакових обсягах. Діуретична дія гідрохлоротіазиду зменшує об’єм плазми крові, збільшує активність плазмового реніну та підвищує секрецію альдостерону з відповідним збільшенням концентрації калію в сечі та втратою бікарбонату, а також збільшенням концентрації калію в сироватці крові. Ренін-альдостероновий ланцюг є опосередкованим ангіотензином II, тому одночасне застосування антагоністів рецептора ангіотензину II може спричинити зворотну втрату калію, пов’язану із застосуванням тіазидних діуретиків.

Після перорального прийому діурез розпочинається у двогодинний період, досягає максимуму приблизно через 4 години і триває приблизно від 6 до 12 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається до 24 годин.

Немеланомний рак шкіри

На основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається сукупний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та виникненням немеланомного раку шкіри.

Одне дослідження включало популяцію з 71533 пацієнтів із базально-клітинною карциномою (БКК) і 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1 430 833 і 172 462 пацієнтами з контрольної популяції відповідно. Високе споживання ГХТЗ (≥50000 мг сумарно) пов’язували зі скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95% довірчий інтервал: 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95% довірчий інтервал: 3,68–4,31) — для ПКК. Спостерігалася залежність сукупного доза-ефекту для БКК і ПКК.

Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та застосуванням гідрохлоротіазиду: 633 пацієнти з раком губи (ПКК) порівнювали з 63067 пацієнтами з контрольної популяції з використанням стратегії випадкової вибіркової сукупності. Залежність сукупного доза-ефекту була продемонстрована зі скоригованим КР 2,1 (95% довірчий інтервал: 1,7–2,6) при загальному використанні з підвищенням КР до 3,9 (3,0–4,9) при високому використанні (~25 000 мг) і КР 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лозартан

Після перорального прийому лозартан добре всмоктується і зазнає метаболізму першого проходження з формуванням активного метаболіту карбоксильної кислоти та неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить приблизно 33%. Середні пікові концентрації лозартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3–4 години. Якщо препарат застосовувати разом із їжею, клінічно значущого впливу на профіль концентрації у плазмі крові лозартану не спостерігається.

Розподіл

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт на > 99% зв’язується з протеїнами плазми, передусім з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л. Відповідно до результатів досліджень, лозартан може незначною мірою проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр або взагалі не проходити крізь нього.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний (але не гематоенцефалічний) бар’єр і в грудне молоко.

Біотрансформація

Лозартан

Приблизно 14% дози лозартану, введеної внутрішньовенно або прийнятої перорально, перетворюється на активний метаболіт. Після перорального та внутрішньовенного застосування радіоактивно міченого ¹⁴C-лозартану калію радіоактивність циркулюючої плазми крові передусім була пов’язана з присутністю лозартану та його активного метаболіту. Крім активного метаболіту, утворюються і неактивні метаболіти, включаючи два основні, що утворюються у процесі гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, та один другорядний метаболіт — N-2 тетразол глюкуронід.

Виведення

Лозартан

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При пероральному застосуванні лозартану із сечею у незміненому вигляді виділяється приблизно 4% прийнятої дози і близько 6% — у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійні при пероральному прийомі лозартану у дозах до 200 мг.

Після перорального застосування концентрації у плазмі крові лозартану та його активного метаболіту зменшуються поліекспоненційно з термінальним часом напіввиведення приблизно 2 години і 6–9 годин відповідно. Після перорального прийому С14- маркованого лозартану приблизно 35% радіоактивності знаходять у сечі, а 58% — у фекаліях.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму та швидко виводиться нирками. При контролі рівня препарату у плазмі крові протягом як мінімум 24 годин період напіввиведення варіював від 5,6 до 14,8 години. Не менше 61% прийнятої дози виводилося у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Характеристики у пацієнтів

Лозартан-гідрохлоротіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові, а також рівень всмоктування гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензію статистично значущо не відрізняються від цих показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан

У пацієнтів з легким або помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові після перорального застосування були відповідно у 5 та 1,7 раза вищими, ніж у молодих здорових добровольців чоловічої статі. Ані лозартан, ані його активний метаболіт не виводяться при гемодіалізі.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування есенціальної гіпертензії у пацієнтів, у яких адекватний контроль за артеріальним тиском не забезпечується за допомогою одного лозартану або одного гідрохлоротіазиду.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до лозартану або до будь-якого з компонентів препарату.
• Підвищена чутливість до інших препаратів, що є похідними сульфонамідів (таких як гідрохлортіазид).
• Резистентні до терапії гіпокаліємія або гіперкальціємія.
• Виражене порушення функції печінки: холестаз та розлади, пов’язані з непрохідністю жовчних шляхів.
• Рефрактерна гіпонатріємія.
• Симптоматична гіперурикемія/подагра.
• Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Анурія.
• Виражене порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Одночасне застосування препарату з лікарськими засобами, які містять аліскірен, у разі наявності цукрового діабету або порушень функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

За наявними повідомленнями, рифампін і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки даних взаємодій не вивчені.

Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин ІІ або його ефекти, з калійзберігаючими діуретиками (наприклад спіронолактоном, тріамтереном, амілоридом), калійвмісними добавками або солями калію, або інших препаратів, як приклад, триметопримвмісні препарати, що додаються до гепаринових лікарських засобів, можуть підвищувати рівень калію, одночасне застосування може призводити до збільшення рівня калію сироватки крові. Одночасне застосування не рекомендоване.

Як і при використанні інших лікарських засобів, що впливають на виведення натрію з організму, можливе зменшення швидкості виведення літію. Тому необхідно ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові у разі необхідності одночасного застосування солей літію з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ.

При призначенні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ разом з НПЗП (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою у протизапальних дозах) та неселективними НПЗП можливе послаблення антигіпертензивної дії. Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або діуретиків і НПЗП може призвести до зростання ризику погіршення функції нирок з можливим розвитком гострої ниркової недостатності та підвищення сироваткового рівня калію, особливо у пацієнтів з існуючими на початок терапії порушеннями функції нирок. Слід з обережністю використовувати вищевказану комбінацію препаратів особам літнього віку. Необхідно забезпечувати належну гідратацію пацієнтів та контролювати функцію нирок після початку комбінованої терапії та періодично надалі.

В окремих пацієнтів з порушенням функції нирок, які отримують лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), у тому числі селективними інгібіторами циклооксигенази-2, супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ може призвести до ще більшого погіршення функції нирок. Цей ефект зазвичай має оборотний характер.

Результати клінічного дослідження показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з підвищенням частоти виникнення таких побічних явищ як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності), порівняно з монотерапією будь-яким блокатором РААС.

При супутньому застосуванні з такими препаратами як трициклічні антидепресанти, нейролептики, баклофен, аміфостин, основна або побічна дія яких полягає у зниженні артеріального тиску, ризик розвитку артеріальної гіпотензії підвищується.

Гідрохлоротіазид

При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків можливе виникнення нижчезазначених взаємодій з:

• алкоголем, барбітуратами та наркотичними засобами або антидепресантами: можлива ортостатична гіпотензія;
• протидіабетичними засобами (пероральні гіпоглікемічні засоби та інсулін): застосування тіазиду може впливати на толерантність до глюкози, може виникнути необхідність корекції дози протидіабетичного засобу. Слід з обережністю застосовувати метформін через ризик розвиту лактоацидозу внаслідок можливої функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з гідрохлоротіазидом;
• іншими гіпотензивними засобами: посилення гіпотензивного ефекту;
• холестираміном і колестипольними смолами: зменшення всмоктування гідрохлоротіазиду під дією аніонообмінних смол. Одноразові дози холестирамінової або колестиполової смол зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його всмоктування зі шлунково-кишкового тракту приблизно на 85% та 43% відповідно;
• глюкокортикостероїдами, кортикотропіном, карбеноксолоном, амфотерицином В: порушення балансу електролітів, особливо калію;
• відповіді на застосування пресорних амінів, але недостатнє для того, щоб виключити їхнє застосування;
• недеполяризуючими міорелаксантами (наприклад, тубокурарином): можливе посилення дії міорелаксанту;
• літієм: протипоказаний одночасний прийом із препаратами літію через зменшення швидкості виведення літію та підвищення розвитку літієвої інтоксикації;
• препаратами, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол): може виникнути потреба у коригуванні дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може бути необхідним підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів частота реакцій гіперчутливості до алопуринолу може збільшуватися;
• антихолінергічними препаратами (наприклад атропін, біпериден): через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації вмісту шлунка біодоступність тіазидних діуретиків підвищується;
• цитотоксичними препаратами (наприклад циклофосфамід, метотрексат): тіазиди можуть знижувати виведення цитотоксичних лікарських засобів з організму нирками та посилювати їх мієлосупресивні ефекти;
• саліцилати: при застосуванні високих доз саліцилатів під дією гідрохлоротіазиду можливе посилення їх токсичного впливу на центральну нервову систему;
• метилдопами: повідомлялись про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи;
• циклоспоринами: при одночасному застосуванні циклоспорину можливе підвищення ризику розвитку гіперурикемії та ускладнень на зразок подагри;
• глікозидами наперстянки: гіпокаліємія або гіпомагніємія, що виникають внаслідок лікування тіазидними препаратами, можуть сприяти розвитку серцевих аритмій, зумовлених застосуванням препаратів наперстянки;
• лікарськими засобами, на ефективність яких впливає зміна рівня калію у сироватці крові: рекомендується періодичний моніторинг рівня калію у сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо лозартан/гідрохлоротіазид застосовувати одночасно з препаратами, на ефективність яких впливають зміни рівня калію у сироватці крові (такими як глікозиди наперстянки та протиаритмічні засоби), або із зазначеними нижче препаратами, що індукують виникнення поліморфної тахікардії типу «пірует» (шлуночкової тахікардії), у тому числі деякими антиаритмічними препаратами, оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку піруетної (шлуночкової) тахікардії:

- антиаритмічні засоби Іа класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

- антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

- окремі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

- інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення);

• солями кальцію: тіазидні діуретики можуть підвищувати сироватковий рівень кальцію за рахунок зменшення його виведення з організму. Якщо призначення харчових добавок з вмістом кальцію є необхідним, слід контролювати та коригувати рівень кальцію в сироватці крові;
• вплив на результати лабораторних обстежень: оскільки тіазиди впливають на метаболізм кальцію, вони можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз;
• карбамазепін: ризик симптоматичної гіпонатріємії. Слід проводити клінічний та біологічний моніторинг;
• йодовмісні контрастні засоби: у разі індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні високих доз йодовмісних засобів. Перед введенням таких засобів необхідно відновити об’єм рідини в організмі пацієнта;
• амфотерицин В (для парентерального застосування), стимулюючі проносні засоби або гліциризин (з кореня солодки): гідрохлоротіазид може порушувати електролітний баланс, зокрема спричиняти гіпокаліємію;
• бета-блокатори та діазоксид: одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами може підвищувати ризик виникнення гіперглікемії;
• тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду;
• амантадин: тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Особливості застосування.

Лозартан

Ангіоневротичний набряк

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі (набряк обличчя, губ, глотки та/або язика) повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпотензія та зменшення внутрішньосудинного об’єму

У пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом та/або гіпонатріємією, спричиненими інтенсивним прийомом діуретиків, обмеженням споживання солі, діареєю або блюванням, може розвинутися симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози препарату. Ці стани потрібно скоригувати до прийому препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу

Слід враховувати, що електролітний дисбаланс є поширеним явищем у пацієнтів з порушенням функції нирок та супутнім цукровим діабетом або без нього. Слід ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові та показники кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну 30–50 мл/хв. Не рекомендується застосовувати одночасно з лозартаном/гідрохлоротіазидом калійзберігаючі діуретики, харчові добавки та замінники солі, що містять калій або з іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові (наприклад, препарати, що містять триметоприм) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

З огляду на фармакокінетичні дані, що вказують на суттєве підвищення концентрації лозартану у плазмі крові хворих на цироз печінки, слід з обережністю застосовувати лозартан/гідрохлоротіазид пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня в анамнезі. Досвід використання лозартану для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня відсутній. Отже, лозартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок

Є повідомлення про те, що у деяких пацієнтів, які приймали препарат, у зв’язку з пригніченням функції РАС спостерігалися зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність; у яких ниркова функція залежна від РАС, як при тяжкій серцевій недостатності, так і при наявній до початку лікування нирковій дисфункції. Інші засоби, що впливають на РАС, можуть призводити до підвищення вмісту сечовини і креатиніну в крові пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії і стенозом єдиної нирки. Побічні ефекти відзначалися на тлі прийому лозартану; дані зміни функції нирок можуть бути оборотними і зникати після припинення терапії. Слід з обережністю призначати лозартан пацієнтам з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.

Трансплантація нирки

Досвід застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Первинний гіперальдостеронізм

Для пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом антигіпертензивні препарати, що діють шляхом пригнічення РАС, зазвичай є неефективними. Отже, не рекомендується призначати таблетки лозартану калію/гідрохлоротіазиду таким пацієнтам.

Ішемічна хвороба серця та порушення мозкового кровообігу

Як і будь-який антигіпертензивний препарат, лозартан може спричинити значне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цереброваскулярною недостатністю, що може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю (із супутньою нирковою недостатністю або без неї), як і при застосуванні інших препаратів, що діють на РАС, існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності (часто гострої).

Стеноз аортального та мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Слід з особливою обережністю призначати лозартан/гідрохлоротіазид пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапанів чи обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Етнічні особливості

Відомо, що інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину проявляють меншу ефективність щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Вірогідно, це зобумовлено тим, що серед представників негроїдної раси з артеріальною гіпертензією переважають особи з низькою активністю реніну.

Вагітність

Протипоказано застосовувати антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРА II) як початкову терапію у період вагітності. Пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативний антигіпертензивний лікарський засіб із підтвердженим профілем безпеки для застосування у період вагітності.

У разі діагностування вагітності АРА II слід негайно відмінити та, у разі необхідності, призначити альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують свідчення, що при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищується ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Отже, подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада РААС є нагальною потребою, її необхідно проводити винятково під наглядом спеціаліста із забезпеченням ретельного моніторингу функції нирок, водно-електролітного балансу та артеріального тиску. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід одночасно призначати хворим на діабетичну нефропатію.

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Як і при прийомі будь-яких антигіпертензивних засобів, у частини пацієнтів може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Пацієнти повинні бути під наглядом з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися на тлі інтеркурентної діареї або блювання. Таким пацієнтам необхідний контроль рівня електролітів сироватки крові. У спекотну погоду у пацієнтів, які страждають набряками, можлива гіпонатріємія розведення.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. У ряді випадків може знадобитися корекція дози гіпоклікемічних засобів, у тому числі інсуліну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У ході лікування тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет.

Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею і спричинити епізодичне та незначне підвищення рівня кальцію сироватки крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Треба припиняти прийом тіазидного діуретика перед дослідженням функцій при щитовидних залоз.

Підвищення рівня холестерину і тригліцеридів крові може бути пов’язане з терапією тіазидними діуретиками.

У таких пацієнтів застосування діазидних діуретинів може призвести до гіперурикемії та/або розвитку подагри. Оскільки лозартан зменшує рівень сечової кислоти, його комбінація з гідрохлоротіазидом зменшує вираженість гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Порушення функції печінки

Слід з обережністю застосовувати тіазидні препарати пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючими захворюваннями печінки, оскільки існує можливість виникнення внутрішньопечінкового холестазу, а незначні зміни водно-електролітного балансу можуть провокувати розвиток печінкової коми.

Лозартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

Інші ефекти

У пацієнтів, які одержують тіазидні діуретики, реакції гіперчутливості можуть спостерігатися навіть у разі відсутності вказівок на наявність алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Є повідомлення про розвиток загострення або прогресування системного червоного вовчака на тлі прийому тіазидних діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози та лактози або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат (див. розділ «Склад»).

Немеланомний рак шкіри

Під час двох епідеміологічних досліджень спостерігався підвищений ризик виникнення немеланомного раку шкіри (базально-клітинної карциноми та плоскоклітинної карциноми) при застосуванні високих сумарних доз гідрохлоротіазиду. Можливим механізмом розвитку може виступати фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду.

Пацієнтів, які приймають гідрохлортіазид окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, слід проінформувати щодо ризику виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати їм регулярно перевіряти шкіру на наявність нових вогнищ ураження, а також змін в існуючих, та повідомляти лікаря про будь-які підозрілі ураження шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно обстежити, включаючи гістологічне дослідження біопсій.

Пацієнтам слід рекомендувати обмежити перебування під сонячними променями та УФ-променями, а в разі їх впливу слід використовувати належний захист шкіри для мінімізації ризику раку шкіри.

Застосування гідрохлоротіазиду також слід ретельно переглянути для пацієнтів з раком шкіри в анамнезі (див.розділ «Побічні реакції»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказане протягом вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Епідеміологічні дані стосовно ризику тератогенного впливу антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ при їх застосуванні в І триместрі вагітності не достатньо вивчені та не виключають підвищеного ризику тератогенності. Пацієнтки, які планують завагітніти, мають бути переведені на лікування альтернативними антигіпертензивними препаратами зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. У разі настання вагітності лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та у разі потреби розпочати альтернативну терапію. Встановлено, що застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ у ІІ та ІІІ триместрах вагітності сприяє посиленню фетотоксичності (погіршення функції нирок, маловоддя, уповільнення осифікації кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ застосовували з ІІ триместру вагітності, слід провести ультразвукове обстеження ниркової функції та стану кісток черепа новонародженого.

Немовлята, матері яких отримували лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ у період вагітності, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом через ризик виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності є обмеженим, особливо у І триместрі. Дослідження на тваринах також обмежені. Відомо, що гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр. З огляду на фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування в ІІ та ІІІ триместрах вагітності може негативно впливати на фетоплацентарне кровопостачання та призводити до виникнення у плода та немовляти таких розладів як жовтяниця, порушення електролітного балансу та тромбоцитопенія.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування набряків вагітних, артеріальної гіпертензії вагітних або прееклампсії, оскільки таке застосування пов’язане з ризиком зменшення об’єму плазми крові та розвитку гіпоперфузії плаценти без будь-якого корисного впливу на перебіг захворювання. Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії у вагітних.

Період годування груддю

Антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА II)

Інформація щодо застосування препарату Пресартан ® Н-50 у період годування груддю відсутня, тому не рекомендується застосовувати препарат у цей період. Бажано підібрати альтернативний препарат з більш стабільним профілем безпеки для застосування у період годування груддю, особливо новонароджених та недоношених дітей.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид екскретується у грудне молоко людини у невеликій кількості. Тіазиди у високих дозах, спричиняючи збільшення діурезу, можуть пригнічувати секрецію грудного молока. Застосування препарату Пресартан ® Н-50 у період годування груддю не рекомендується. Якщо Пресартан ® Н-50 все ж таки застосовувати цей період, його доза повинна бути якомога нижчою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили. Однак пацієнтам, які планують керувати транспортом або працювати з механізмами, слід пам’ятати, що на тлі антигіпертензивної терапії іноді можуть виникати запаморочення або сонливість, зокрема на початку лікування та при збільшенні дози.

Спосіб застосування та дози.

Пресартан ® Н-50 можна призначати у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами. Пресартан ® Н-50 можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Артеріальна гіпертензія

Комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду не призначена для застосування у якості початкової терапії. Вона показана тільки пацієнтам, у яких артеріальний тиск не вдається адекватно контролювати за допомогою монотерапії лозартаном калію або монотерапії гідрохлоротіазидом. Рекомендується здійснити титрування дози для кожного компонента окремо (для лозартану та гідрохлоротіазиду). У клінічно прийнятних випадках доцільність безпосереднього переходу від монотерапії до фіксованої комбінації може розглядатися у пацієнтів, у яких не вдається належним чином контролювати рівень артеріального тиску.

Звичайна початкова підтримувальна доза препарату — 1 таблетка Пресартану ® Н-50 1 раз на добу. Пацієнтам без адекватної терапевтичної відповіді на прийом 1 таблетки Пресартану ® Н-50 (50 мг лозартану/12,5 мг гідрохлоротіазиду) протягом 2–4 тижнів дозу препарату можна збільшити до 2 таблеток Пресартану ® Н-50 50/12,5 мг 1 раз на добу. Максимальна доза — 2 таблетки Пресартану ® Н-50 50/12,5 мг 1 раз на добу. Як правило, антигіпертензивний ефект досягається протягом 3–4 тижнів після початку терапії.

Підбір початкової дози Пресартану ® Н-50 для пацієнтів літнього віку не потрібний. Пресартан ® Н-50 у дозі 2 таблетки 50/12,5 мг не слід застосовувати як початкову терапію для пацієнтів літнього віку.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок та пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам з помірним порушенням функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну становить 30–50 мл/хвилину) корекція початкової дози не потрібна. Не рекомендується застосовувати таблетки, які містять лозартан та гідрохлоротіазид, пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. Протипоказано застосовувати препарат пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (при кліренсі креатиніну <30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам із внутрішньосудинною гіповолемією

Перед застосуванням препарату слід спочатку відкоригувати внутрішньосудинну гіповолемію та/або гіпонатріємію.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Препарат протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам літнього віку

Зазвичай застосування препарату пацієнтам літнього віку не потрібує корекції дози.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату для лікування дітей не встановлені, тому застосовувати препарат дітям протипоказано.

Передозування.

Немає даних про специфічне лікування передозування Пресартаном ® Н-50. Лікування симптоматичне і підтримувальне. При передозуванні терапію Пресартаном ® Н-50 потрібно припинити, а пацієнт потребує нагляду. Можливі лікувальні заходи включають викликання блювання у випадку, якщо препарат прийнятий нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та артеріальної гіпотензії за допомогою симптоматичної терапії.

Лозартан

Дані про передозування препарату людей обмежені. Найбільш імовірними проявами передозування є артеріальна гіпотензія й тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримувальна терапія. Лозартан і його активний метаболіт не можна усунути гемодіалізом.

Гідрохлоротіазид

Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення. При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій. Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь виділення не було встановлено.

Побічні реакції.

Небажані реакції зазначені нижче відповідно до категорій «Система-Орган-Клас» та частоти їхнього виникнення, яка визначалася як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

У клінічних дослідженнях калієвої солі лозартану та гідрохлоротіазиду не спостерігалося жодних небажаних реакцій, специфічних для комбінації цих діючих речовин. Небажані явища обмежувалися тими, про які повідомлялося раніше при застосуванні лозартану та/або гідрохлоротіазиду окремо.

У процесі контрольованих клінічних досліджень при первинній артеріальній гіпертензії запаморочення було єдиною пов’язаною із прийомом препарату побічною реакцією, частота якої перевищувала таку при прийомі плацебо в 1% або більше пацієнтів, які приймали лозартан та гідрохлоротіазид. У процесі постмаркетингового застосування препарату повідомлялися про наступні побічні реакції на лозартан калію/гідрохлоротіазид.

З боку гепатобіліарної системи: рідко — гепатит.

Результати досліджень: рідко — гіперкаліємія, збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Додаткові побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні однієї з діючих речовин препарату окремо та які потенційно можуть виникати при застосуванні комбінації лозартану/гідрохлоротіазиду, включають:

побічні реакції, пов’язані з лозартаном

У процесі клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосування лозартану повідомлялося про такі небажані реакції.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — анемія, пурпура Шенляйна-Геноха, екхімоз, гемоліз; частота невідома — тромбоцитопенія.

З боку серця: нечасто — артеріальна гіпотензія, ортостатична артеріальна гіпотензія, стерналгія, стенокардія, атріовентрикулярна блокада II ступеня, цереброваскулярні розлади, інфаркт міокарда, посилене серцебиття, аритмії (фібриляція передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків).

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто — вертиго, відчуття шуму/дзвону у вухах.

З боку органів зору: нечасто — нечіткість зору, відчуття печіння/поколювання в очах, кон’юнктивіт, зниження гостроти зору.

З боку травного тракту: часто — біль у животі, нудота, блювання, діарея, диспепсія; нечасто — зубний біль, запор, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання, кишкова непрохідність; частота невідома — панкреатит.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто — астенія, підвищена втомлюваність, біль у грудях; нечасто — набряк обличчя, набряк, підвищення температури тіла; частота невідома — грипоподібні симптоми, загальне нездужання.

З боку гепатобіліарної системи: частота невідома — відхилення від норми з боку показників функції печінки.

З боку імунної системи: рідко — реакції гіперчутливості: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, набряк гортані та голосових зв’язок, що призводить до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика). Про ангіоневротичний набряк у деяких із цих пацієнтів повідомлялися у минулому у зв’язку із застосуванням інших лікарських засобів, у тому числі інгібіторів АПФ.

Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто — відсутність апетиту, подагра.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто — м’язові спазми, біль у спині, біль у ногах, міалгія; нечасто — біль у руках, набряк суглобів, біль у колінах, м’язово-скелетний біль, біль у плечах, відчуття скутості, артралгія, артрит, біль у кульшових суглобах, фіброміалгія, м’язова слабкість; частота невідома — рабдоміоліз.

З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; нечасто — нервозність, парестезія, периферична нейропатія, тремор, мігрень, синкопе; частота невідома — дисгевзія.

З боку психіки: часто — безсоння; нечасто — тривожність, тривожний розлад, панічний розлад, сплутаність свідомості, депресія, незвичні сновидіння, порушення сну, сонливість, порушення пам’яті.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто — порушення функції нирок, ниркова недостатність; нечасто — ніктурія, часте сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — зниження лібідо, еректильна дисфункція/імпотенція.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: часто — кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, синусит, порушення з боку придаткових пазух носа; нечасто — відчуття дискомфорту у глотці, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, застійні явища у дихальних шляхах і легенях.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, почервоніння шкіри, підвищена чутливість до світла, свербіж, висипання, кропив’янка, надмірна пітливість.

З боку судин: нечасто — васкуліт; частота невідома — дозозалежні ортостатичні ефекти.

Результати досліджень: часто — гіперкаліємія, невелике зниження гематокритного числа та рівня гемоглобіну, гіпоглікемія; нечасто — невелике підвищення рівнів сечовини та креатиніну в сироватці крові; дуже рідко — підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну; частота невідома — гіпонатріємія.

Побічні реакції, пов’язані з гідрохлоротіазидом

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто — відсутність апетиту, анорексія, гіперглікемія, пригнічення кровотворення, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, при застосуванні високих доз можливе підвищення рівня ліпідів крові.

З боку психіки: нечасто — безсоння.

З боку нервової системи: часто — цефалгія (головний біль).

З боку органів зору: нечасто — транзиторна нечіткість зору, ксантопсія; частота невідома — гостра міопія, вторинна гостра закритокутова глаукома.

З боку судин: нечасто — некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт).

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: нечасто — респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт та набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту: нечасто — сіалоаденіт, сухість у роті, спазми, подразнення слизової оболонки шлунка, нудота, блювання, діарея, запор.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто — жовтяниця (внутрішньопечінковий холестаз), холецистит, панкреатит, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — підвищена чутливість до світла, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона; частота невідома — шкірний червоний вовчак, немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома (БКК) та плоскоклітинна карцинома (ПКК)).

На основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається сукупний дозозалежний зв’язок між гідрохлортіазидом та виникненням немеланомного раку шкіри (див. також розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — м’язові спазми, судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, ниркова дисфункція, ниркова недостатність, зниження толерантності до глюкози.

З боку репродуктивної системи: еректильна дисфункція/імпотенція.

Загальні розлади та реакції у місці введення: нечасто — підвищення температури тіла, жар, запаморочення.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній пачці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Іпка Лабораторіз Лімітед, Індія/ Ipca Laboratories, Limited, India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 255/1, віладж — Атал, Ю.Т. Дадра та Нагар Хавелі, 396 230 Сильвасса, Індія.