Урсолізин капсули 300 мг блістер, №100

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Препарат Урсолизин относится к группе лекарственных средств, применяемых при билиарной патологии, а именно к желчным кислотам и их производным. Действующим веществом Урсолизина является урсодезоксихолиевая кислота (УДХК), которая и определяет спектр его применения.

Показания к применению

История применения УДХК для лечения заболеваний печени насчитывает более 100 лет, когда ее впервые применили в традиционной китайской медицине травники и врачи. До выявления ее эффективности в растворении камней в желчном пузыре изначально применяли в качестве тоника для печени (Makino I., Tanaka H., 1998; Guarino M.P. et al., 2013). В настоящее время проведены многочисленные исследования применения УДХК при различных типах патологии печени. Однако наибольшее количество данных все еще указывает на ее терапевтический эффект при лечении желчнокаменной болезни.Желчнокаменная болезнь является распространенным и чрезвычайно дорогостоящим расстройством пищеварения, если учитывать количество госпитализаций и холецистэктомий, проводимых ежегодно в США. Это сложное заболевание, при котором совокупность генетических факторов и факторов окружающей среды способствуют развитию данного заболевания. Основным неинвазивным лечением холестериновых желчных камней является оральный литолиз с желчными кислотами. Было показано, что УДХК заметно снижает насыщение желчи холестерином и применяется в качестве альтернативы холецистэктомии у пациентов с желчнокаменной болезнью (Roma M.G. et al., 2011). Однако в настоящее время желчнокаменная болезнь не является одобренным FDA показанием к применению УДХК.УДХК обычно применяется для лечения больных с первичным билиарным холангитом (ПБХ), ранее известным как первичный билиарный цирроз, иммуноопосредованным холестатическим заболеванием печени, характеризующимся разрушением внутрипеченочных желчных протоков. УДХК — единственный препарат, одобренный FDA для лечения первичного желчного холангита. Исследования показывают, что УДХК может значительно замедлить прогрессирование цирроза печени у пациентов с ранними стадиями ПБХ (Copaci I. et al., 2005; Tabibian J.H. et al., 2018). В одном из исследований была продемонстрирована вероятность не достигнуть стадии обширного фиброза или цирроза в результате лечения УДХК, которая составила 76 и 61% в течение 4 и 8 лет соответственно (Kong X. et al., 2016). Аналогичные результаты наблюдались и в других исследованиях «случай-контроль».Также было продемонстрировано, что УДХК применяют в терапии больных с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Тем не менее, терапия заболевания данным препаратом противоречива. Первичный билиарный цирроз является редким прогрессирующим иммуноопосредованным гепатобилиарным заболеванием. В настоящее время не существует доказанной медикаментозной терапии для пациентов с ПСХ, но УДХК была установлена в качестве терапии первой линии для пациентов с этим заболеванием. Два наиболее значимых клинических исследования УДХК при ПСХ продемонстрировали не совсем положительные результаты. Одно исследование показало лишь минимальную тенденцию к статистически значимому эффекту при умеренных дозах УДХК, а второе исследование пришлось прервать (где применялась высокая доза УДХК) в связи с большим количеством побочных эффектов. Несмотря на отсутствие данных относительно долгосрочной эффективности препарата, многие эксперты по-прежнему рекомендуют умеренные дозы УДХК при ПСХ (Ljubuncic P. et al., 1996). Современные данные также подтверждают необходимость лечения УДХК при внутрипеченочном холестазе у беременных (ВХБ); это уникальное заболевание, связанное с беременностью, которое может проявиться в конце третьего триместра. Один из метаанализов, в котором принимали участие 662 больных с ВХБ, УДХК применяли для прекращения зуда, снижения уровня желчных кислот и уровня АлАТ в сыворотке крови. В том же метаанализе была информация о снижении неблагоприятных исходов для матери и плода у беременных с ВХБ (Combes B. et al., 1999). Несмотря на существующие данные, FDA не относит ВХБ в качестве показания к применению препаратов УДХК.УДХК также применяется в лечении муковисцидоза, болезни «трансплантат против хозяина», включающей отторжение аллотрансплантата печени, синдромы недостаточности желчного протока, такие как атрезия желчевыводящих путей и неалкогольный стеатогепатит. Тем не менее, необходимо провести дополнительные исследования для определения терапевтического потенциала УДХК при этих нарушениях, и на данный момент FDA не одобрило препарат для лечения этих заболеваний печени (Achufusi TGO, Mahabadi N., 2019).

Механизм действия

УДХК действует на печень с помощью различных сложных и взаимодополняющих механизмов, включая изменения в общем составе желчных кислот, служа цитопротектором, иммуномодулирующим веществом и желчегонным средством. Кроме того, УДХК заметно снижает насыщение желчи холестерином за счет ингибирования всасывания холестерина в кишечнике и его секреции в желчь, что отражается в уменьшении количества холестерина в липидах желчи (Roma M.G. et al., 2011; Guarino M.P. et al., 2013).Цитопротекторный эффект УДХК объясняется ее способностью защищать гепатоциты и холангиоциты от повреждения, вызванного задержкой желчных кислот в организме. Желчные кислоты стимулируют образование активных форм кислорода, которые вызывают воспалительные процессы и холецистит (Jazrawi R.P. et al., 1994). Данные свидетельствуют о том, что желчные кислоты повреждают клетки, вызывая дисфункцию митохондрий. УДХК действует цитопротекторно на печень путем сохранения клеточных структур, в том числе плазматических мембран и митохондрий, при стимуляции антиапоптотических путей. Терапевтические концентрации УДКХ могут сдвигать концентрацию гидрофобных желчных кислот к гидрофильным желчным кислотам, которые обладают гепатозащитными свойствами (Medina J.F. et al, 1997). Было установлено, что гидрофобные желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту и хенодезоксихолевую кислоту, оказывают токсическое действие на гепатоциты, повышая проницаемость клеточной мембраны и вызывая апоптоз. Существует предположения, что УДХК конкурентно вытесняет эндогенные желчные кислоты на уровне абсорбции в подвздошной области кишки или на уровне гепатоцитов, тем самым снижая концентрацию токсичных гидрофобных желчных кислот, одновременно увеличивая абсорбцию гидрофильных желчных кислот (Lazaridis K.N. et al., 2001). В зависимости от дозы, УДХК и ее конъюгаты составляют около 19–64% общего количества желчных кислот (Roma M.G. et al., 2011).Желчегонный эффект УДХК объясняется ее способность вызывать секрецию желчных кислот. Этот эффект сопоставим с эндогенными желчными кислотами; однако без потенциальной токсичности, что делает его полезным при лечении холестатических расстройств. На самом деле предыдущие исследования показали, что у пациентов с первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом терапия УДХК улучшает показатели экскреции и время прохождения аналогов желчных кислот (Hillaire S. еt al., 1994; Lazaridis K.N. et al., 2001). УДХК индуцирует везикулярный экзоцитоз в холестатических гепатоцитах путем косвенного повышения уровня внутриклеточного кальция. На животных моделях было показано, что высокий уровень внутриклеточного кальция стимулирует транспортные белки и везикулярный экзоцитоз (Saksena S. et al., 1997; Lazaridis K.N. et al., 2001). Другие предполагаемые механизмы, лежащие в основе УДХК-индуцированного холереза, включают модуляцию мембранно-транспортных белков, таких как анионообменник бикарб-хлорид (AE2), который, как было установлено, уменьшается при билиарном эпителии пациентов с первичным билиарным циррозом (Lazaridis K.N. et al., 2001; Hempfling W. et al., 2003). Также было установлено, что УДХК оказывает иммуномодулирующее действие на гепатоциты. У больных с холестазом, возникающим в результате первичного билиарного цирроза, отмечают одинаковую аберрантную экспрессию класса I антигенов на гепатоцитах и клетках желчных протоков. Экспрессия этих антигенов может привести к иммуноопосредованному разрушению активированными лимфоцитами, что приведет к повреждению печени. Было показано, что УДХК снижает экспрессию класса I антигенов при некоторых холестатических заболеваниях печени (Bessone F. et al., 2016).

Побочные эффекты

УДХК является наиболее хорошо переносимым препаратом. В большинстве клинических исследований диарея была наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым во время лечения УДХК у пациентов с желчнокаменной болезнью, с зарегистрированной частотой 2–9%. Механизм этого побочного эффекта не выяснен. Тем не менее, исследователи предположили, что бактериальная конверсия УДХК в хенодезоксихолевую кислоту, которая служит мощным секреторным веществом, могла приводить к развитию данного побочного эффекта. У больных с первичным билиарным циррозом боль в правом верхнем квадранте (боль в правом подреберье) была наиболее распространенным побочным эффектом. Также имеются сообщения о кожных реакциях у больных с первичным билиарным циррозом. Наиболее распространенным дерматологическим проявлением было обострение зуда, хотя в других исследованиях УДХК продемонстрировала эффективность в уменьшении выраженности зуда у пациентов с ПБХ (Kotb M.A. et al., 2012).

Заболевания, при которых препарат не назначают

Применение УДХК противопоказано больным с обструктивным холестазом в связи с возникновением потенциального риска нарушения целостности желчевыводящих путей. Кроме того, УДХК не получила одобрения для применения на ранних сроках беременности из-за недостаточности данных о риске для плода в первый триместр беременности (Ward J.B.J. et al., 2017).

Токсичность

Было показано, что УДХК обладает потенциально токсичными молекулярными свойствами. УДХК разлагается на токсичную литохолевую кислоту. После всасывания в тонком кишечнике УДХК подвергается печеночной конъюгации. Помимо конъюгации, УДХК не подвергается дальнейшему разрушению со стороны печени или слизистой оболочки кишечника. Она становится окисленной или восстановленной, и образуются 7-кето-литохолевой кислота или литохолевая кислота соответственно. Литохолевая кислота может быть токсичной для клеток печени и даже вызывать печеночную недостаточность у больных с нарушенным сульфатированием. Это также приводит к сегментарному повреждению желчных протоков, недостаточности гепатоцитов и летальному исходу (Chascsa D. et al., 2017).

Заключение

Хотя УДХК остается базовой терапией для большинства холестатических заболеваний печени, однако терапия приводит к риску прогрессирования заболевания примерно у ¹/₃ больных с первичным билиарным холангитом (ПБХ) и у всех больных с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Новые антихолестатические препараты, включая агонисты ядерных рецепторов, желчегонные лекарственные средства и кислотосупрессоры, вероятно, повысят частоту ответов на терапию при первичном билиарном циррозе и ПСХ. Стратегии, направленные на раннее иммуноопосредованное повреждение, до сих пор были разочаровывающими из-за нехватки биомаркеров для выявления ранних болезненных состояний, за счет чего можно получить положительный результат от иммуномодулирующей терапии. Поэтому перед выбором будущей концепции терапии необходимо персонализировать лечение в соответствии со стадией заболевания, его прогрессированием, а также применять комбинированную терапию из расчета воздействия на различные пути патогенеза (Wagner M. et al., 2019).