ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ФІБРИГА
(FIBRYGA®)
Склад
діюча речовина: фібриноген людини;
1 флакон порошку для розчину для ін’єкцій/інфузій містить 1 г фібриногену людини;
допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію цитрат, дигідрат; гліцин, L-аргініну гідрохлорид.
Розчинник: вода для ін’єкцій.
Лікарська форма
Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій/інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості:
порошок: білого або блідо-жовтого кольору, гігроскопічний порошок або крихка маса;
розчинник: прозора, безбарвна рідина без часток.
Фармакотерапевтична група
Антигеморагічні засоби. Фібриноген людини.
Код АТХ B02B В01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Людський фібриноген (фактор згортання крові I) при наявності тромбіну, активованого фактора згортання крові XIII (FXIIIa), та іонів кальцію перетворюється в стійкий і еластичний тривимірний (об’ємний) фібриновий гемостатичний згусток.
Введення людського фібриногену забезпечує збільшення рівня фібриногену в плазмі крові та може тимчасово коригувати порушення згортання крові у пацієнтів із дефіцитом фібриногену.
У відкритому проспективному рандомізованому контрольованому перехресному фармакокінетичному дослідженні II фази однократного введення препарату з двома паралельними групами за участю 22 пацієнтів із вродженим дефіцитом фібриногену (афібриногенемією) також оцінювалась максимальна стійкість згустка (МСЗ) як сурогатного маркера гемостатичної ефективності (FORMA-01). МСЗ визначалася шляхом тромбоеластомерії (ROTEM). У кожного пацієнта МСЗ визначалася перед однократним введенням (вихідне значення) і через одну годину після однократного введення препарату. Показники МСЗ були значно вищими після введення препарату ФІБРИГА, ніж у вихідних умовах (див. таблицю 1).
Таблиця 1
Максимальна стійкість згустка MCЗ [мм] (популяція ITT), n = 22
|
Момент часу
|
Середнє значення + SD
|
Серединне значення (діапазон)
|
|
Перед інфузією
|
0 + 0
|
0 (0–0)
|
|
Через 1 годину після інфузії
|
9,7 + 3,0
|
10,0 (4,0–16,0)
|
|
Зміна середнього значення
(первинний аналіз)*
|
9,7 + 3,0
|
10,0 (4,0–16,0)
|
MCЗ — максимальна стійкість згустка; ITT — всі пацієнти, які були включені в дослідження та розпочали лікування; SD — стандартне відхилення.
*p < 0,0001 (95% довірчий інтервал 8,37; 10,99).
Проводився проміжний аналіз триваючого проспективного відкритого неконтрольованого багатоцентрового дослідження III фази (FORMA-02) за участю 13 пацієнтів із вродженим дефіцитом фібриногену (афібриногенемія та гіпофібриногенемія) віком від 13 до 53 років (2 підлітків, 11 дорослих). В нього входило лікування 23 кровотеч і 4 хірургічних втручання. Спостерігалися значні зміни порівняно з вихідними значеннями в МСЗ, визначеній шляхом ROTEM, і в рівнях фібриногену в плазмі крові. Всі досліджувані проліковані кровотечі та хірургічні втручання були оцінені як успішні (частота гарної чи відмінної ефективності) дослідником і незалежним експертним комітетом за допомогою об’єктивної шкали оцінки.
У проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні FORMA-05 вивчалися гемостатична ефективність і безпека препарату ФІБРИГА в порівнянні з кріопреципітатом як додатковим джерелом фібриногену у пацієнтів, у яких розвинувся набутий дефіцит фібриногену під час циторедуктивної операції з приводу обширної злоякісної псевдоміксоми очеревини. Дослідження включало 43 дорослих пацієнти в вибірці для аналізу пацієнтів без порушення протоколу (БПП): 21 пацієнт проходив лікування препаратом ФІБРИГА та 22 пацієнти отримували терапію кріопреципітатом. Інтраопераційна добавка до фібриногену вводилася заздалегідь (тобто через 60–90 хвилин після початку операції, коли спостерігалася значна втрата крові, але не більше 2 літрів) у дозі 4 г препарату ФІБРИГА або 2 пули 5 одиниць кріопреципітату, що повторювались у разі необхідності. Під час 7,8 + 1,7 години операції використовувалися 6,5 + 3 г препарату ФІБРИГА (89 + 39 мг/кг маси тіла) та 4,1 + 2,2 пули 5 одиниць кріопреципітату. В середньому 1 одиниця та 0,5 одиниці еритроцитів (RBC) вводилися інтраопераційно пацієнтам, які проходили лікування препаратом ФІБРИГА та кріопреципітатом відповідно, в середньому застосовувалося 0 одиниць еритроцитів під час перших 24 годин після операції в обох групах (див. таблицю 2). Під час дослідження не проводилося трансфузії концентратів свіжозамороженої плазми чи тромбоцитів. Гемостатична терапія, що базувалася на добавці до фібриногену, була оцінена як успішна в 100% хірургічних втручань в обох групах незалежним експертним комітетом за допомогою об’єктивної шкали оцінки.
Таблиця 2
Трансфузія RBC* [одиниці] інтраопераційно та під час перших 24 годин після операції (популяція РР)
|
Період часу
|
Група, що отримувала препарат ФІБРИГА
(n = 21)
Серединне значення (діапазон)
|
Група, що отримувала кріопреципітат
(n = 22)
Серединне значення (діапазон)
|
|
Інтраопераційно
|
1 (0–4)
|
0,5 (0–5)
|
|
Під час перших 24 години після операції
|
0 (0–2)
|
0 (0–2)
|
RBC — концентрати еритроцитів; PP — вибірка пацієнтів, які виконали умови протоколу.
*Не проводилася трансфузія інших алогенних препаратів крові, таких як концентрати свіжозамороженої плазми чи тромбоцитів.
Пацієнти дитячого віку
Препарат ФІБРИГА вводили в двох клінічних дослідженнях 8 пацієнтам віком від 12 до 18 років. Європейське агентство лікарських засобів відтермінувало зобов’язання надавати результати досліджень застосування препарату ФІБРИГА для лікування вродженого дефіциту фібриногену у пацієнтів віком до 12 років (інформацію про застосування пацієнтам дитячого віку див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика.
Людський фібриноген є звичайним компонентом плазми крові людини та діє як ендогенний фібриноген. У плазмі крові біологічний період напіввиведення фібриногену становить 3–4 дні. Препарат ФІБРИГА вводиться внутрішньовенно та відразу з’являється в плазмі в концентрації, що відповідає введеній дозі. У відкритому проспективному рандомізованому контрольованому перехресному дослідженні II фази з двома паралельними групами за участю 22 пацієнтів із вродженим дефіцитом фібриногену (афібриногенемія) віком від 12 до 53 років (6 підлітків, 16 дорослих) порівнювалися фармакокінетичні властивості препарату ФІБРИГА після однократного введення із фармакокінетичними властивостями іншого наявного в продажу на ринку концентрату фібриногену у тих самих пацієнтів (FORMA-01). Кожний пацієнт отримував однократну внутрішньовенну дозу 70 мг/кг препарату ФІБРИГА та препарат порівняння. Було взято зразки крові для визначення активності фібриногену у вихідних умовах і протягом 14 днів після інфузії. Фармакокінетичні параметри препарату ФІБРИГА у вибірці пацієнтів для аналізу без порушення протоколу (БПП) (n = 21) представлено в таблиці 3.
Таблиця 3
Фармакокінетичні параметри (n = 21) активності фібриногену (популяція РР*)
|
Параметр
|
Середнє значення + SD
|
Діапазон
|
|
Період напіввиведення [год]
|
75,9 + 23,8
|
40,0–157,0
|
|
Сmax [мг/дл]
|
139,0 + 36,9
|
83,0–216,0
|
|
AUCnorm для дози 70 мг/кг [мг*год/мл]
|
113,7 + 31,5
|
59,7–175,5
|
|
Кліренс [мл/год/кг]
|
0,67 + 0,2
|
0,4–1,2
|
|
Середній час утримання [год]
|
106,3 + 30,9
|
58,7–205,5
|
|
Об’єм розподілу в стані рівноваги [мл/кг]
|
70,2 + 29,9
|
36,9–149,1
|
*Один пацієнт був виключений із вибірки пацієнтів, які виконали умови протоколу (РР), через отримання < 90% запланованої дози препарату ФІБРИГА та препарату порівняння.
Сmax — максимальна концентрація в плазмі крові; AUCnorm — площа під кривою, нормалізована відносно дози, що вводиться; SD — стандартне відхилення.
Поступове відновлення показників (in vivo визначалося з рівнів, отриманих протягом 4 годин після інфузії. Серединне відновлення показників in vivo становило
1,8 мг/дл (діапазон 1,08–2,62 мг/дл) збільшення на мг/кг. Серединне відновлення показників вказує на те, що доза 70 мг/кг збільшить концентрацію фібриногену в плазмі крові пацієнта приблизно на 125 мг/дл.
Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів
Ніякої статистично значущої різниці в активності фібриногену не спостерігалося у чоловіків і жінок, які були учасниками дослідження. В аналізі відповідно до протоколу відмічалася незначна різниця в періоді напіввиведення у пацієнтів віком до 18 років (n = 5), що становив 72,8 + 16,5 години, порівняно з 76,9 + 26,1 години в групі дорослих (n = 16). Кліренс був майже однаковим в обох вікових групах, тобто 0,68 + 0,18 мл/год/кг і 0,66 + 0,21 мл/год/кг відповідно.
Пацієнти дитячого віку
Фармакокінетичні дані щодо педіатричних пацієнтів віком < 12 років відсутні.
Клінічні характеристики
Показання
Лікування кровотеч і періопераційна профілактика у пацієнтів із вродженою гіпофібриногенемією чи афібриногенемією зі схильністю до кровотеч.
Як додаткова терапія до лікування неконтрольованих сильних кровотеч у пацієнтів із набутою гіпофібриногенемією в процесі хірургічного втручання.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Про взаємодії препаратів людського фібриногену з іншими лікарськими засобами невідомо.
Особливості застосування
Один флакон препарату ФІБРИГА містить 1 г людського фібриногену. Після розведення з розчинником, 50 мл води для ін’єкцій, ФІБРИГА містить приблизно 20 мг/мл людського фібриногену.
Вміст білка, який здатний формувати згустки, визначається відповідно до Європейської фармакопеї за людським фібриногеном. Виготовляється з плазми людей-донорів.
Тромбоемболія
Існує ризик виникнення тромбозу при лікуванні пацієнтів із вродженим або набутим дефіцитом людського фібриногену, зокрема у разі застосування високих чи повторних доз. За пацієнтами, які отримують людський фібриноген, слід ретельно спостерігати щодо виникнення ознак або симптомів тромбозу.
У пацієнтів з ішемічною хворобою серця чи інфарктом міокарда в анамнезі, у пацієнтів із захворюваннями печінки, у пері- та постопераційних пацієнтів, у новонароджених та у пацієнтів із ризиком тромбоемболічних ускладнень або генералізованого тромбогеморагічного синдрому слід оцінити передбачувану користь лікування людським фібриногеном порівняно з ризиком тромбоемболічних ускладнень. Слід дотримуватися обережності та проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів.
Набута гіпофібриногенемія пов’язана з низькими концентраціями всіх факторів згортання крові (а не тільки фібриногену) в плазмі крові та інгібіторами, тому слід розглянути лікування препаратами крові, що містять фактори згортання крові. Необхідний ретельний моніторинг системи згортання крові.
Алергічні чи анафілактичні реакції
Якщо виникають алергічні чи анафілактичні реакції, ін’єкцію/інфузію слід негайно припинити. У разі анафілактичного шоку слід провести звичайне медичне лікування від шоку.
Рівень натрію
Препарат ФІБРИГА містить до 132 мг (5,8 ммоль) натрію на флакон, що еквівалентно 6,6% рекомендованого ВООЗ максимального щоденного прийому 2 г натрію для дорослого. Це потрібно враховувати пацієнтам, які перебувають на контрольованій безсольовій дієті.
Вірусна безпека
Звичайні заходи для запобігання інфекціям в результаті використання лікарських препаратів, виготовлених із крові або плазми крові людини, включають відбір донорів, скринінг крові окремих донорів і порцій донорської плазми на специфічні маркери інфекції та включення ефективних етапів виробничого процесу для інактивації/видалення вірусів. Незважаючи на це, коли вводяться лікарські препарати, виготовлені з крові або плазми крові людини, не можна повністю виключити можливість передачі збудників інфекції. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенних мікроорганізмів.
Заходи, яких вживають, вважаються ефективними для вірусів із оболонкою, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В (ВГВ) і вірус гепатиту С (ВГС), а також для вірусу гепатиту А (ВГА) без оболонки. Заходи, яких вживають, можуть мати обмежену користь для вірусів без оболонки, таких як парвовірус В19. Інфекція парвовірусу В19 може бути небезпечною для вагітних жінок (інфікування плода) і для осіб із імунодефіцитом або підвищеним еритропоезом (наприклад, гемолітична анемія).
Слід розглянути відповідну вакцинацію (гепатити А і В) для пацієнтів, які постійно/повторно отримують препарати, виготовлені з плазми крові людини.
Настійно рекомендується кожного разу при введенні препарату ФІБРИГА пацієнту записувати назву та номер серії препарату для того, щоб можна було прослідкувати зв’язок між станом пацієнта і введенням препарату конкретної серії.
Імуногенність
У разі замісної терапії факторами згортанні крові при інших вроджених дефіцитах спостерігалися реакції з антитілами, але наразі немає даних щодо концентрату фібриногену.
Особливі запобіжні заходи стосовно утилізації та подальшої переробки
Загальні вказівки
Розведений розчин повинен бути майже безбарвним і трохи опалесцентним.
Не можна використовувати розчини, якщо вони мутні чи мають осад.
Розведення
1. Порошок (препарат ФІБРИГА) і розчинник (вода для ін’єкцій) у закритих флаконах нагріти до кімнатної температури. Кімнатну температуру слід також підтримувати під час приготування розчину. Якщо для нагрівання використовується водяна баня, потрібно стежити, щоб вода не потрапила на гумові кришки чи ковпачки флаконів. Температура водяної бані не повинна перевищувати + 37 °С.
2. Зняти ковпачки з флаконів, що містять порошок (препарат ФІБРИГА) і розчинник, щоб звільнити центральну частину пробки для інфузії. Просоченим спиртом тампоном протерти гумові пробки і залишити їх для висихання.
3. Зняти кришку з зовнішньої упаковки пристрою для переносу Оctajet. Для підтримання стерильності залишати/класти пристрій Оctajet в чистій зовнішній упаковці.
|
4. Взяти пристрій Оctajet у зовнішній упаковці та перевернути його над флаконом, що містить порошок (препарат ФІБРИГА). Помістити пристрій, що знаходиться в зовнішній упаковці, на центр флакона, що містить порошок, при цьому затискачі на безбарвні вістрі флакона з препаратом замкнуться. Тримаючи флакон, що містить порошок, обережно зняти зовнішню упаковку з пристрою Оctajet, намагаючись не торкнутися сінього вістря флакона з водою та залишити пристрій Оctajet міцно прикріпленим до флакона з концентратом (рисунок 1).
|
 
Рисунок 1
|
|
5. Утримуючи міцно флакон, що містить порошок (препарат ФІБРИГА), на рівній поверхні, перевернути флакон із розчинником та розмістити його по центру вістря флакона з водою. Проткнути гумову пробку флакона з розчинником синім пластмасовим вістрям пристрою Оctajet (рисунок 2).
|
 
Рисунок 2
|
