Энап®-H таблетки 10 мг + 25 мг блистер, №60

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Енап^® 20 НL

(Enap^® 20 HL)

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить еналаприлу малеату 20 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі таблетки білого кольору зі скошеним краєм та насічкою з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати інгібіторів АПФ. Еналаприл і діуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Енап^® 20 HL є комбінацією інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Еналаприлу малеат

АПФ — це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що веде до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв’язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназі ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту у терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують із пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що відіграє основну роль у регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією.

Два великих рандомізованих контрольованих дослідження (ONTARGET (Поточне міжнародне дослідження застосування телмісартану окремо і в комбінації з раміприлом), VA NEPHRON-D (Дослідження нефропатії при діабеті, що проводилось департаментом США у справах ветеранів) вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецептора ангіотензину II.

ONTARGET — дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або хворих на цукровий діабет II типу, який супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. VA NEPHRON-D — дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом II типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали суттєвого сприятливого впливу на результати з боку нирок та/або серцево-судинної системи та смертність, у той же час спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості, ці результати також можна віднести до інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Таким чином, інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Дослідження аліскірену при діабеті II типу із застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними та нирковими захворюваннями) — дослідження, призначене для перевірки переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом II типу та хронічними захворюваннями нирок або серцево-судинної системи, або обома патологіями. Дослідження було припинено передчасно через підвищений ризик несприятливих результатів. Смертність через серцево-судинні захворювання та інсульт у групі аліскірену була вищою, ніж у групі плацебо, а зазначені побічні явища та серйозні побічні явища (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок) частіше спостерігалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Гідрохлоротіазид — це сечогінний та антигіпертензивний засіб, що підвищує активність реніну плазми крові.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та НМРШ. Одне дослідження включало популяцію, що складалася з 71533 випадків базальноклітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), яку порівнювали з 1430833 та 172426 особами контрольної популяції відповідно. Високі дози гідрохлоротіазиду (≥ 50000 мг кумулятивна доза) асоціювалися з корегованим ВР 1,29 (95% ДІ: 1,23–1,35) для БКК та 3,98 (95% ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Спостерігався чіткий взаємозв’язок між кумулятивною дозою та відповіддю для БКК та ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи порівнювали з 63067 особами контрольної популяції, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Співвідношення кумулятивна доза-відповідь було продемонстровано з корегованим ВР 2,1 (95% ДІ: 1,7–2,6), який збільшувався до ВР 3,9 (3,0–4,9) для високих доз (~ 25000 мг) та ВР 7,7 (5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~ 100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Еналаприлу малеат — гідрохлоротіазид

Антигіпертензивні ефекти двох компонентів є адитивними і зазвичай тривають 24 години. Хоча один еналаприл чинив гіпотензивну дію навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією, одночасне застосування з гідрохлоротіазидом у таких пацієнтів призводить до більшого зниження артеріального тиску.

Компонент еналаприлу у препараті зазвичай послабляє зменшення калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика.

Еналаприлу малеат

Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальної концентрації (С_max) у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення із сечею, об’єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60–70%.

Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується до еналаприлату — потужного інгібітора АПФ. С_max еналаприлату у сироватці крові досягається через 3–4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40% від дози, та еналаприл у незміненому вигляді, за винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов’язано зі зв’язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрації еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний напівперіод кумуляції еналаприлату після багаторазового перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Вживання їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об’єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Гідрохлоротіазид

При моніторингу рівня гідрохлоротіазиду у плазмі крові протягом принаймні 24 годин період напіввиведення становив 5,6–14,8 години. Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61% дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний і не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Еналаприлу малеат/гідрохлоротіазид

Одночасне багаторазове застосування еналаприлу і гідрохлоротіазиду незначним чином або взагалі не впливає на біодоступність цих препаратів. Комбінована таблетка є біоеквівалентною до окремих її компонентів, що застосовуються одночасно.

Клінічні характеристики

Показання

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату або до інших препаратів, що є похідними сульфонамідів.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ, а також спадковим або ідіопатичним ангіоневротичним набряком.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Стеноз ниркових артерій.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв).
• Анурія.
• Резистентна до лікування гіпокаліємія або гіперкаліємія.
• Рефрактерна гіпонатріємія.
• Симптомна гіперурикемія (подагра).
• Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування із терапією сакубітрилом/валсартаном через підвищений ризик ангіоневротичного набряку. Енап^® 20 НL не слід застосовувати протягом 36 годин після останнього прийому сакубітрилу/валсартану — препарату, що містить інгібітор неприлізину, або після переходу з нього на інший препарат (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Еналаприлу малеат — гідрохлоротіазид

Подвійна блокада РААС

У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що подвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із прийомом одного препарату, що блокує РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інші антигіпертензивні засоби

Супутній прийом цих препаратів може посилити гіпотензивний ефект еналаприлу. Супутній прийом з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами може додатково знизити артеріальний тиск.

Комбінація еналаприлу малеату та бета-адреноблокаторів, метилдопи або блокаторів кальцієвих каналів покращує ефективність зниження артеріального тиску.

Гангліоблокатори або адреноблокатори у комбінації з еналаприлом слід застосовувати тільки за умови ретельного спостереження за станом пацієнта.

Літій

Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичності при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків та інгібіторів АПФ може додатково підвищувати рівень літію та збільшувати ризик токсичної дії літію.

Застосування препарату одночасно з препаратами літію не рекомендовано, але якщо така комбінація необхідна, потрібно ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу і неселективні НПЗП

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, можуть послаблювати ефекти діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. З цієї причини антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, інгібіторів АПФ або діуретиків може бути ослаблений при застосуванні НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Одночасне застосування НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ демонструє додатковий ефект щодо збільшення рівня калію у сироватці крові та може призводити до порушення функції нирок. Ці ефекти зазвичай оборотні. Рідко може розвиватися ниркова недостатність, зокрема у пацієнтів із порушеннями функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з дегідратацією, включаючи пацієнтів, які отримують діуретики). Тому таку комбінацію препаратів слід з обережністю призначати пацієнтам з ослабленою функцією нирок.

Еналаприл

Калійзберігаючі діуретики або добавки з калієм або замінники солі калію

Хоча рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може виникати гіперкаліємія. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або замінників солі, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Слід також дотримуватися обережності при спільному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, наприклад триметоприм і котрімоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик подібно до амілориду. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо наведені вище засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об’єму циркулюючої крові та підвищення ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення об’єму споживання солі або якщо розпочати терапію з низької дози еналаприлу.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики/снодійні

Супутній прийом певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати золота

Повідомлялося про рідкісні нітритоїдні реакції (почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) у пацієнтів, які отримували ін’єкційні препарати золота (натрію ауротіомалат) одночасно з інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR)

Супутній прийом з інгібіторами mTOR (такими як темсиролімус, сиролімус, еверолімус) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори неприлізину

Одночасне застосування з інгібіторами неприлізину (наприклад, сакубітрил, рацекадотрил) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати до 36 годин після прийому останньої дози терапії еналаприлом. Терапію еналаприлом не можна починати до 36 годин після останньої дози сакуцитрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ.

Алкоголь

Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати (пероральні цукрознижувальні препарати та інсулін)

Результати епідеміологічних досліджень вказують на те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних препаратів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до зниження рівня глюкози у крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики та β-блокатори

Еналаприл можна безпечно застосовувати супутньо з ацетилсаліциловою кислотою (в кардіологічних дозах), тромболітиками та β-блокаторами.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризуючі м’язові релаксанти

Тіазиди можуть посилювати сприйнятливість до тубокурарину.

Алкоголь, барбітурати або наркотичні аналгетики потенціюють розвиток ортостатичної гіпотензії.

Антихолінергічні засоби (наприклад, антропін, біпериден)

Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунку біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.

Карбамазепін

З огляду на ризик симптомної гіпонатріємії необхідно здійснювати клінічний та біологічний моніторинг.

Антидіабетичні препарати (пероральні цукрознижувальні препарати та інсулін)

На тлі лікування тіазидами можливе зниження глюкозотолерантності. При застосуванні антидіабетичних препаратів та тіазидних діуретиків може виникнути потреба у зміні дозування антидіабетичного препарату. Метформін слід застосовувати з обережністю, враховуючи ризик виникнення лактоацидозу через можливу функціональну ниркову недостатність, пов’язану з гідрохлоротіазидом.

Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон, алопуринол)

Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Імовірна поява необхідності у збільшені дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Смоли колестираміну і колестиполу

Абсорбція гідрохлоротіазиду зменшується при наявності аніонно-обмінних смол. Разова доза препарату колестирамінової або колестиполової смоли зв’язується з гідрохлоротіазидом і знижує його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту на 85% і 43% відповідно.

Інгібітори простагландинсинтази — у деяких пацієнтів їх застосування може зменшувати діуретичні, натрійуретичні та антигіпертензивні ефекти діуретиків.

Подовження інтервалу QT (наприклад, хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол)

Підвищують ризик тахікардії піруетного типу.

Лікарські засоби, які спричиняють зміни рівня калію в сироватці крові

Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймати одночасно з препаратами, які спричиняють зміни рівня калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та препаратів, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію), оскільки гіпокаліємія є фактором, що спричиняє розвиток піруетної тахікардії шлуночків:

• антиаритмічні засоби класу Іа (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні засоби класу ІІІ (аміодарон, сотало, дофетилід, ібутилід);
• деякі нейролептики (тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші лікарські засоби (бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галафантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Глікозиди наперстянки

Гіпокаліємія або гіпомагніємія може активізувати або посилювати реакцію з боку серця на токсичні ефекти наперстянки (наприклад, підвищення вентрикулярної збудливості).

Кортикостероїди, АКТГ

Посилюється електролітний дисбаланс, зокрема гіпокаліємія.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами

Гідрохлоротіазид може збільшувати втрати калію та/або магнію.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін)

Ефект пресорних амінів може бути знижений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Цитостатичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть зменшувати виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилювати їхні мієлосупресивні ефекти.

Саліцилати

При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Метилдопа

Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Солі кальцію

Тіазидні діуретики підвищують рівень кальцію в сироватці крові за рахунок зменшення його виведення. Якщо необхідне призначення кальційвмісних харчових добавок, слід здійснювати моніторинг рівня кальцію в сироватці і відповідно до нього коригувати дозу кальцію.

Йодовмісні контрастні засоби

У випадку індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів. Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Амфотерицин В (для парентерального введення), стимулюючі проносні засоби

Гідрохлоротіазид посилює порушення електролітного балансу, переважно гіпокаліємію.

β-блокатори та діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з β-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин

Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Діти

Дослідження лікарських взаємодій проводили тільки за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Еналаприлу малеат — гідрохлоротіазид

Подвійна блокада РААС

Подвійна блокада (наприклад, при додаванні інгібітора АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем артеріального тиску, функції нирок і рівня електролітів. Під час декількох досліджень повідомлялося, що у пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з кінцевим ураженням органів подвійна блокада РААС пов’язана з вищою частотою артеріальної гіпотензії, непритомних станів, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (у тому числі гострою нирковою недостатністю) порівняно з такою при застосуванні одного препарату, діючого на РААС. Не слід застосовувати еналаприл з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом або із порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Протипоказання» або «Особливості застосування»).

Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Артеріальна гіпотензія та електролітний/водний дисбаланс

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, у деяких пацієнтів можливий розвиток симптоматичної артеріальної гіпотензії. Симптоматичну гіпотензію спостерігали й у пацієнтів із серцевою недостатністю, яка супроводжувалася або не супроводжувалася нирковою недостатністю. Симптоматична гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з більш тяжкими формами серцевої недостатності, яким застосовували вищі дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або порушеннями функції нирок. Таким пацієнтам застосування препарату слід починати під наглядом лікаря.

Пацієнтів слід обстежувати щодо клінічних ознак водного та електролітного дисбалансу, таких як дегідратація, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому; гіпомагніємія або гіпокаліємія, що можуть виникати внаслідок діареї або блювання. У таких пацієнтів слід періодично перевіряти рівень електролітів у сироватці крові.

Особливо уважним повинен бути підхід до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно 0,9% розчин натрію хлориду. Тимчасова артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до застосування наступних доз препарату. Лікування препаратом можна розпочинати лише після ефективної нормалізації об’єму циркулюючої крові та артеріального тиску, а терапія може бути відновлена у зменшених дозах або із застосуванням кожного з компонентів препарату окремо.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском препарат Енап^® 20 HL може додатково знизити рівень артеріального тиску. Така реакція на прийом препарату є очікуваною та зазвичай не є підставою для припинення лікування. У разі, коли артеріальна гіпотензія стає резистентною до лікування, слід зменшити дозу та/або припинити лікування діуретиком та/або препаратом.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про порушення функції нирок, спричинене еналаприлом, особливо у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом, зазвичай оборотна.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без раніше існуючою нирковою недостатністю при прийомі еналаприлу разом із діуретиком спостерігається підвищення сечовини і креатиніну у сироватці крові. Може знадобитися зменшення дози еналаприлу та/або припинення прийому діуретиків. У такому разі необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій.

Гіперкаліємія

При комбінованому застосуванні еналаприлу і діуретика в низьких дозах не можна виключити можливість розвитку гіперкаліємії.

Літій

Супутній прийом еналаприлу та літію зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Еналаприлу малеат

Аортальний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід призначати з обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного отвору лівого шлуночка та обструкцією шляху відтоку; їхнього прийому слід уникати у разі кардіогенного шоку та гемодинамічно значної обструкції.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про розвиток ниркової недостатності, пов’язаної із застосуванням еналаприлу, що спостерігалася переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. При своєчасній діагностиці та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов’язана із застосуванням еналаприлу, зазвичай оборотна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реноваскулярна гіпертензія

У деяких пацієнтів із двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки при застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалося підвищення рівня сечовини крові і креатиніну сироватки крові, що зазвичай є оборотним при відміні препарату. Терапія таких пацієнтів повинна бути розпочата під пильним медичним спостереженням з малих доз, ретельного титрування і моніторингу функції нирок.

Пацієнти, яким проводять гемодіаліз

Застосування еналаприлу протипоказано пацієнтам, яким необхідне проведення діалізу при нирковій недостатності. Анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів, які знаходилися на діалізі з використанням мембран з високою пропускною здатністю (наприклад, AN 69®) і отримували одночасно інгібітори АПФ. Для таких пацієнтів необхідно використовувати діалізні мембрани іншого типу або гіпотензивні препарати інших класів.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендовано лікування еналаприлом.

Печінкова недостатність

Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до фульмінантного некротичного гепатиту (іноді) з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ і у яких виникла жовтяниця або значне збільшення рівнів ферментів печінки, слід відмінити інгібітор АПФ та встановити відповідний медичний нагляд.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Повідомляли про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія виникає рідко. Еналаприл слід дуже обережно призначати пацієнтам із колагенозом судин, які проходять імуносупресивну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо вже існує порушення функції нирок. У деяких таких пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які у деяких випадках не відповідали на інтенсивну терапію антибіотиками. При призначенні еналаприлу таким пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, і пацієнти повинні повідомляти про будь-який прояв інфекції.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, в тому числі еналаприл, спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові. До факторів розвитку гіперкаліємії належать ниркова недостатність, зниження функції нирок, вік >70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, зокрема зневоднення, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз і супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (таких як спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, або інші препарати, які можуть підвищити рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол та особливо антагоністи альдостерону або блокатори ангіотензинрецепторів). Застосування добавок калію, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі, які містять калій, або інших препаратів, які можуть підвищити рівень калію в сироватці крові, зокрема пацієнтам із порушеннями функції нирок, може призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може стати причиною серйозної і навіть летальної аритмії. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доцільним, їх слід застосовувати з обережністю, ретельно контролюючи функції нирок та рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія

Пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін та починають приймати інгібітор АПФ, слід рекомендувати ретельно перевіряти рівень цукру в крові, особливо протягом першого місяця комбінованої терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

При лікуванні інгібіторами АПФ‚ включаючи еналаприл‚ спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку обличчя‚ кінцівок‚ губ‚ язика‚ голосової щілини та/або гортані. Ці реакції можуть виникати в будь-який час протягом лікування. У таких випадках необхідно негайно припинити лікування препаратом Енап^® 20 HL і встановити ретельний нагляд за станом пацієнта з метою повного усунення симптомів до виписки пацієнта. Навіть у випадках, коли спостерігається лише набряк язика без респіраторного дистресу, необхідний тривалий нагляд за станом пацієнта, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки внаслідок ангіоневротичного набряку, який супроводжувався набряком гортані або язика. У пацієнтів з набряком язика, голосової щілини або гортані можливе виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів з хірургічним лікуванням дихальних шляхів в анамнезі. У випадках набряку язика‚ голосової щілини або гортані‚ який може призвести до обструкції дихальних шляхів‚ слід негайно ввести підшкірно розчин адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/або здійснити інші заходи зі звільнення дихальних шляхів.

У чорношкірих пацієнтів, які приймали АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з іншими пацієнтами.

Пацієнти‚ у яких раніше виникав ангіоневротичний набряк‚ не пов’язаний із прийомом інгібіторів АПФ‚ можуть бути більшою мірою схильні до виникнення ангіоневротичного набряку під час терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакуцитрилом/валсартаном протипоказано у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати до 36 годин після прийому останньої дози терапії еналаприлом. Терапію еналаприлом не можна починати до 36 годин після останньої дози сакуцитрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптину може призвести до підвищеного ризику розвитку ангіоневротичного набряку наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності на початку застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих

Зрідка у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, розвивалися анафілактоїдні реакції, що загрожували життю, під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку проведення десенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час проведення аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

У пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ під час проведення аферезу ЛПНЩ з декстрану сульфатом, рідко виникали анафілактоїдні реакції, що загрожували життю. Подібних реакцій можна уникнути, тимчасово припинивши застосування інгібітора АПФ перед проведенням кожного сеансу аферезу.

Кашель

Спостерігалися випадки кашлю під час терапії інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, постійний характер і припиняється після відміни препарату. Кашель, що виникає внаслідок застосування інгібіторів АПФ, слід враховувати при диференційному діагнозі кашлю.

Хірургічні втручання/анестезія

Під час великих хірургічних втручань або під час анестезії із застосуванням засобів, які спричиняють гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Гіпотензію, яка пояснюється подібним механізмом, можна коригувати збільшенням об’єму рідини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають затверджений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це необхідно, слід розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Етнічні відмінності

Як і при застосуванні інших інгібіторів АПФ, еналаприл є менш ефективним щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Можливо, це пояснюється більш високим показником превалювання низькоактивної ренінової системи серед пацієнтів негроїдної раси, хворих на гіпертензію.

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для пацієнтів із порушеннями функції нирок і неефективні при рівні кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче, тобто, при помірній або тяжкій нирковій недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Енап^® 20 HL не слід призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≤ 80 мл/хв), доки титрування окремих компонентів не досягне дози препарату в комбінованій таблетці.

Захворювання печінки

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки ці препарати можуть викликати внутрішньопечінковий холестаз, а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Метаболічні на ендокринні розлади

Терапія тіазидами може знижувати толерантність до глюкози. У деяких випадках може бути потрібна корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

На тлі терапії тіазидами може проявлятися латентний цукровий діабет.

Тіазиди можуть знижувати рівень натрію, магнію та калію в сироватці крові.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками, проте при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 12,5 мг, що міститься в препараті Енап^® 20 HL, повідомлялося про мінімальні ефекти або їх відсутність. Крім того, у клінічних дослідженнях гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники глюкози, холестерину, тригліцеридів, натрію, магнію або калію.

Тіазиди можуть зменшити екскрецію кальцію із сечею та викликати переривчасте і незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може бути свідченням латентного гіперпаратиреозу. Перед перевіркою функції паращитовидних залоз прийом тіазидів слід припинити.

Терапія тіазидами може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів. Цей вплив на гіперурикемію є дозозалежним. Крім того, еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у сечі та таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

У пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід регулярно вимірювати рівень електролітів у сироватці крові через відповідні інтервали часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, підвищена втомлюваність, біль у м’язах або судоми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота та блювання.

Хоча під час застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, з недостатнім пероральним застосуванням електролітів та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до набряків, може виникнути гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний та не потребує лікування.

Тіазиди можуть збільшувати виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Гідрохлоротіазид може впливати на результати лабораторних аналізів:

— препарат може знизити рівень зв’язування йоду з білками плазми;

— лікування препаратом слід припинити до проведення лабораторного обстеження, яке оцінює функцію паращитовидних залоз;

— препарат може підвищити рівень вільного білірубіну в сироватці крові;

— гідрохоротіазид може дати позитивний аналітичний результат в антидопінговому тесті.

Гіперчутливість

Під час прийому тіазидів реакції підвищеної чутливості можуть виникати у пацієнтів з алергією або бронхіальною астмою в анамнезі, або без таких. Повідомлялося про випадки загострення або реактивації системного червоного вовчака під час застосування тіазидів.

Немеланомний рак шкіри

Під час двох епідеміологічних досліджень, проведених на базі Датського національного реєстру раку, спостерігався підвищений ризик розвитку НМРШ (БКК та ПКК) із впливом підвищених кумулятивних доз гідрохлоротіазиду. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути потенційним механізмом розвитку НМРШ.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ, їм слід рекомендувати регулярно перевіряти їхню шкіру на наявність нових уражень та негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Рекомендовано можливі запобіжні заходи, такі як обмежений вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, а в разі впливу пацієнтам слід порадити відповідні заходи захисту, щоб мінімізувати ризик розвитку раку шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно досліджувати, включаючи гістологічні дослідження методом біопсії. Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід повторно оцінити у пацієнтів, які раніше перенесли НМРШ (див. розділ «Побічні реакції»).

Хороїдальний випіт, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома

Сульфонаміди або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що призводить до виникнення хороїдального випоту з вадами зору, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають зниження гостроти зору або очний біль, які, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів після прийому препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Первинним лікуванням є припинення прийому препаратів якомога швидше. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може бути потрібне швидке медичне або хірургічне лікування. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми включають алергію на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Гостра респіраторна токсичність

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легенів зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення легеневої функції та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, прийом еналаприлу/гідрохлоротіазиду слід припинити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Особливі попередження щодо неактивних компонентів

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами, непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Лікарський засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування препаратом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.

Період годування груддю

Еналаприл і тіазидні діуретики проникають у грудне молоко. Застосування препарату у період годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час керування автотранспортом або іншими механізмами слід враховувати, що іноді може виникнути запаморочення або втома (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Артеріальна гіпертензія

Лікування гіпертензії ніколи не ініціюється комбінацією препаратів. Спочатку необхідно встановити адекватні дози окремих компонентів. Дозу призначає лікар індивідуально для кожного пацієнта залежно від його стану.

Призначати по 1 таблетці 1 раз на добу. Максимальна доза становить 2 таблетки 1 раз на добу.

Таблетки слід приймати внутрішньо цілими, під час або після їди, запиваючи рідиною. Препарат необхідно приймати в один і той же час протягом кожного дня. Якщо своєчасний прийом таблетки пропущений, то її слід прийняти якомога скоріше, але не приймати, якщо до наступного прийому залишилося декілька годин. У цьому випадку треба зачекати та прийняти лише дозу за розкладом. Не можна приймати дві дози одночасно.

Для більшості пацієнтів 20 мг (винятково 40 мг) еналаприлу або 50 мг гідрохлоротіазиду на добу достатньо для контролю гіпертензії, тому не рекомендується приймати більше 2 таблеток препарату Енап^® 20 HL на добу. Якщо задовільного відповіді не досягнуто, рекомендується додати третій препарат або змінити терапію.

Попереднє лікування діуретиками

На початку лікування препаратом може статися симптоматична гіпотензія, яка частіше спостерігається у пацієнтів із порушенням водного або сольового балансу внаслідок попереднього застосування діуретиків. Терапію діуретиками слід припинити за 2–3 дні до початку застосування препарату Енап^® 20 HL.

Тривалість лікування не обмежується часом.

Дозування при порушенні функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними у пацієнтів із порушеннями функції нирок і є неефективними при кліренсі креатиніну від 30 мл/хв і нижче або з рівнем креатиніну в сироватці крові менше ніж 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл) (тобто при помірному або вираженому порушенні функції нирок).

Пацієнтам із кліренсом креатиніну у діапазоні від > 30 до < 80 мл/хв препарат Енап^® 20 HL можна застосовувати тільки після попереднього підбору доз кожного із компонентів.
Рекомендована початкова доза еналаприлу малеату, що застосовується окремо, при легкому порушенні функції нирок становить від 5 до 10 мг.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Передозування

Конкретна інформація щодо лікування передозування препарату Енап^® 20 HL відсутня. Лікування — симптоматичне і підтримуюче. Застосування препарату слід припинити і ретельно обстежити пацієнта. Запропоновані заходи включають: провокування блювання, якщо препарат було прийнято нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу та артеріальної гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприлу малеат

Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, що виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою РААС та ступором. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати циркулярний шок, електролітний дисбаланс, гіпервентиляцію легенів, тахікардію, прискорене серцебиття, запаморочення, тривожність та кашель. Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищують у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, за повідомленнями, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлу. Після прийому більшої кількості таблеток рекомендується припинення прийому препарату, контроль життєвих показників в медичному закладі, промивання шлунка, активоване вугілля та проносне. Лікування симптоматичне. При появі артеріальної гіпотензії рекомендовано внутрішньовенне введення фізіологічного розчину. Зазвичай достатньо помістити пацієнта в положенні лежачи на низькій подушці. У більш тяжких випадках слід ввести інфузію фізіологічного розчину і, якщо це можливо, слід розглянути питання про інфузійне введення ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенне введення катехоламінів.

Слід постійно контролювати артеріальний тиск, пульс, дихання, рівні електролітів та креатиніну в сироватці крові, а також діурез.

У більш тяжких випадках токсичну кількість еналаприлу та/або еналаприлату слід вивести з кровообігу гемодіалізом (див. розділ «Особливості застосування»). При брадикардії, резистентній до проведеної терапії, показане застосування кардіостимулятора. Слід постійно контролювати основні показники життєдіяльності організму, рівні електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Гідрохлоротіазид

Найчастішими поширеними ознаками та симптомами, які спостерігаються, є зниження кількості електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувати препарат дигіталісу, гіпокаліємія може посилити прояви серцевої аритмії. Також проявами передозування може бути тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, нудота, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність).

Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів та рівень креатиніну в сироватці крові.

Побічні реакції

Енап^® 20 HL зазвичай добре переноситься. Найчастішими побічними реакціями були головний біль та кашель, які мали минущий характер і не вимагали припинення терапії.

Про наступні побічні реакції повідомляли при застосуванні препарату, монотерапії еналаприлом або гідрохлоротіазидом.

Побічні реакції

¹⁾Див. розділ «Особливості застосування».

²⁾Спостерігалися тільки при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг.

³⁾Показник частоти був порівнянним з таким у групах плацебо і активного контролю в клінічних дослідженнях.

⁴⁾Немеланомний рак шкіри: на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та НМРШ (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

⁵⁾Частота реакції «м’язові судоми» визначена як «часто» для гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг, хоча частота цієї реакції для гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг визначена як «нечасто».

Додаткові побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні окремих компонентів

Еналаприл. Анафілактичний шок, астенія, холестаз.

Гідрохлоротіазид. Аритмія, холестаз, сіалоденіт, ксантопсія, некротизуючий ангіїт (васкуліт), анафілактична реакція, неспокій, спазми м’язів, дезорієнтація, зміни настрою, транзиторне порушення зору; відчуття спраги, глюкозурія, зниження глюкозотолерантності, що може зумовити маніфестацію латентного цукрового діабету, статеві розлади, виснаження; гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому; гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звіт про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу вести безперервне спостереження балансу «користь/ризик» лікарського засобу. Спеціалісти галузі охорони здоров’я зобов’язані подавати інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

10 таблеток у блістері; по 2 або по 3, або по 6, або по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Енап^®-НL

Енап^®-Н

(Enap^®-HL)

(Enap^®-H)

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг або еналаприлу малеату 10 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, тальк, магнію стеарат, барвник хіноліновий жовтий (Е 104) — лише в Енап^®-Н.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Енап^®-HL: круглі плоскі таблетки білого кольору з насічкою з одного боку, зі скошеними краями;

Енап^®-H: круглі плоскі таблетки жовтого кольору з насічкою з одного боку, зі скошеними краями.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Код АТХ С09В А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб є комбінацією інгібітора АПФ (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

АПФ — це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що призводить до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв’язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназі ІІ. Отже, еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту в реалізації терапевтичних ефектів еналаприлу залишається нез’ясованою.

Механізм дії

Хоча механізм, через який еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка відіграє основну роль в регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.

Еналаприлу малеат — гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид — діуретичний та антигіпертензивний засіб, який збільшує активність реніну плазми. Хоча еналаприл чинить антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією, супутнє призначення гідрохлоротіазиду сприяє більшому зниженню артеріального тиску у цих пацієнтів.

Подвійна блокада

Два великих рандомізованих контрольованих дослідження (ONTARGET — поточне міжнародне дослідження застосування телмісартану окремо і в комбінації з раміприлом, VA NEPHRON-D — дослідження нефропатії при діабеті, що проводилось департаментом США у справах ветеранів, вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину (АРА) II.

ONTARGET — дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом II типу, який супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. VA NEPHRON-D — дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом II типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали суттєвого результату щодо нирок або серцево-судинної системи і зниження смертності, у той же час спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості, ці результати також можуть стосуватися інших інгібіторів АПФ та АРА II.

Таким чином, інгібітори АПФ та АРА II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE, дослідження аліскірену при діабеті II типу з застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними та нирковими захворюваннями, було покликано перевірити переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або АРА II у пацієнтів із цукровим діабетом II типу та хронічними захворюваннями нирок або серцево-судинної системи, або обома патологіями. Дослідження було припинено передчасно через підвищений ризик несприятливих результатів. Смертність через серцево-судинні захворювання та інсульт у групі аліскірену була вищою, ніж в групі плацебо, а зазначені побічні явища та серйозні побічні явища (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок) частіше спостерігалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Немеланомний рак шкіри

В епідеміологічних дослідженнях було встановлено кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та немеланомним раком шкіри (НМРШ). Одне дослідження охоплювало 71533 випадки базальноклітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), із 1430883 та 172462 пацієнтів групи контролю відповідно. Високі дози гідрохлоротіазиду (≥ 50000 мг кумулятивна доза) були пов’язані із скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95% довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК та 3,98 (95% ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Спостерігався чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та випадками БКК та ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи виявлено у контрольній групі з 63067 осіб при використанні стратегії випадкової вибіркової сукупності. Було продемонстровано чіткий зв’язок із сукупною дозою для кожного пацієнта зі скоригованим КР 2,1 (95% ДІ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) — для високої сукупної дози (щонайменше 25000 мг) та КР 7,7 (5,7–10,5) — для найвищої сукупної дози (щонайменше 100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Еналаприл

Всмоктування

Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальних концентрацій у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення з сечею, об’єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60–70%.

Після абсорбції еналаприл швидко і екстенсивно гідролізується до еналаприлату — потужного інгібітора АПФ. Максимальні концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються через 3–4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40% дози, і еналаприл у незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат, ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов’язано зі зв’язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрацій еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об’єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Розподіл

Дослідження на собаках свідчать про те, що еналаприл не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр або проникає в незначній кількості; еналаприлат не потрапляє до мозку. Еналаприл перетинає плацентарний бар’єр. Гідрохлоротіазид перетинає плацентарний бар’єр, але не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

За винятком перетворення в еналаприлат, ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками.

Виведення

Еналаприлат виводиться переважно нирками. Основними компонентами препарату в сечі є еналаприлат, що становить близько 40% від дози, та еналаприл у незміненому вигляді. Ефективний період напіввиведення для накопичення еналаприлату після багаторазового перорального прийому еналаприлу малеату становить 11 годин. У дослідженнях концентрації гідрохлоротіазиду в плазмі протягом принаймні 24 годин період напіввиведення з плазми змінювався в межах від 5,6 до 14,8 години. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61% дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Ниркова недостатність

Еналаприлат виводиться із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу.

Лактація

Після одноразової пероральної дози 20 мг у п’ятьох жінок після пологів середня пікова концентрація еналаприлу у грудному молоці становила 1,7 мкг/л (діапазон від 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 годин після прийому. Середня пікова концентрація еналаприлату становила 1,7 мкг/л (діапазон 1,2–2,3 мкг/л); піки спостерігалися в різний час протягом 24 годин. За даними пікової концентрації в грудному молоці, розрахункова максимальна доза, яку отримує немовля при грудному вигодовуванні, становить близько 0,16% від материнської дози у перерахунку на масу тіла. Жінка, яка приймала еналаприл для перорального застосування по 10 мг на добу протягом 11 місяців, мала пікову концентрацію еналаприлу в молоці 2 мкг/л через 4 години після прийому та пікову концентрацію еналаприлату 0,75 мкг/л приблизно через 9 годин після прийому. Загальна кількість еналаприлу та еналаприлату, яку визначали в грудному молоці протягом 24 годин, становила 1,44 мкг/л та 0,63 мкг/л молока відповідно. Концентрація еналаприлату в грудному молоці не визначалася (< 0,2 мкг/л) через 4 години після одноразового прийому 5 мг еналаприлу у однієї жінки та 10 мг у двох жінок; рівні еналаприлу не визначалися.

Клінічні характеристики

Показання

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до еналаприлу та до інших інгібіторів АПФ, гідрохлоротіазиду та до інших похідних сульфонамідів або до інших компонентів лікарських засобів Енап^®-H або Енап^®-HL.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Тяжкі порушення функції нирок [кліренс креатиніну менше 30 мл/хв або рівень креатиніну у сироватці крові перевищує 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл)].
• Стеноз ниркової артерії.
• Під час проведення гемодіалізу.
• Клінічний стан після трансплантації нирки.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Анурія, первинний гіперальдостеронізм.
• Резистентна до лікування гіпокаліємія чи гіперкаліємія.
• Рефрактерна гіпонатріємія.
• Симптомна гіперурикемія (подагра).
• Вагітність або планування вагітності (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Не слід застосовувати еналаприл з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з терапією сакубітрилом/валсартаном — через підвищений ризик ангіоневротичного набряку. Лікарський засіб не слід застосовувати протягом 36 годин після останнього прийому сакубітрилу/валсартану — препарату, що містить інгібітор неприлізину, — або після переходу з нього на інший препарат (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Еналприлу малеат та гідрохлоротіазид

Інші антигіпертензивні препарати

Супутнє застосування таких лікарських засобів може посилювати гіпотензивний ефект препарату. Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів або вазодилататорів може додатково знизити артеріальний тиск.

Літій

При одночасному застосуванні літію і інгібіторів АПФ оборотно підвищується концентрація літію у сироватці крові і збільшується його токсичність. Одночасне застосування тіазидних діуретиків та інгібіторів АПФ може додатково підвищувати рівень літію та збільшувати ризик токсичної дії літію. Застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду з літієм не рекомендується.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу і неселективні НПЗП, можуть послаблювати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ, ефекти діуретиків та або інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (наприклад, пацієнти літнього віку або пацієнти з дегідратацією, включаючи тих, хто отримує лікування діуретиками), які застосовують НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, одночасне застосування АРА ІІ та інгібіторів АПФ спричиняє адитивний ефект на підвищення калію в сироватці крові та подальше погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Такі ефекти, як правило, оборотні. Тому таку комбінацію слід вводити з обережністю пацієнтам з порушеннями функції нирок. Пацієнти повинні споживати достатню кількість рідини та потребують ретельного контролю функції нирок на початку супутньої терапії та регулярно під час супутнього лікування.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що подвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із прийомом одного препарату, що блокує РААС (див. розділи «Фармакодинамічні властивості», «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Еналаприл

Калійзберігаючі діуретики, калієвмісні харчові добавки або замінники солі калію

Хоча рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може виникати гіперкаліємія. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або замінників солі, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Слід також дотримуватися обережності при сумісному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, наприклад триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик подібно амілориду. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо наведені вище засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, що підвищують ризик ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пацієнтів, які одночасно застосовують котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), підвищується ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперкаліємія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.

Гепарин

Гіперкаліємія може виникати при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином. Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Діуретики (тіазид або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об’єму циркулюючої крові та підвищення ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення об’єму споживання солі або розпочинаючи лікування з низьких доз препарату.

Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні засоби/наркотики.

Одночасне застосування анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску.

Препарати золота

Поодинокі реакції, подібні на реакції на нітрити (симптоми вазодилатації, у тому числі припливи, набряк обличчя, запаморочення, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія), спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та сумісно інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Алкоголь

Алкоголь підсилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати

Епідеміологічні дослідження вказують на те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може підвищити ефект зниження глюкози у крові з ризиком гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-блокатори

Еналаприл з обережністю можна застосовувати разом з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними засобами і бета-блокаторами.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Повідомлялося, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням органа-мішені супутня терапія інгібітором АПФ та АРА асоціюється з вищою частотою появи артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з такою при застосуванні тільки препарату РААС. Подвійна блокада (наприклад, комбінуванням інгібітору АПФ з АРА ІІ) повинна обмежуватись індивідуально визначеними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризуючі міорелаксанти

Можливе посилення чутливості до дії міорелаксантів.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні анальгетики

Може відбуватися потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Антидіабетичні препарати (пероральні антидіабетичні засоби та інсулін)

На тлі лікуванні тіазидами можливе зниження толерантності до глюкози. Може виникнути потреба в зміні дозування. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактатацидозу внаслідок можливої ниркової недостатності, пов’язаної з прийомом гідрохлоротіазиду.

Інші антигіпертензивні препарати

Адитивний ефект.

Холестирамін та смоли колестиполу

Аніонно-обмінні смоли можуть зменшити всмоктування гідрохлоротіазиду. Однократні дози холестираміну або смол колестиполу знижують всмоктування гідрохлоротіазиду зі шлунково-кишкового тракту відповідно на 85% та 43%.

Подовження інтервалу QT (наприклад, прокаїнамід, аміодарон, соталол)

Підвищений ризик тахікардії типу «пірует».

Серцеві глікозиди

Гіпокаліємія може підвищити чутливість або збільшити клінічну реакцію серця на токсичність дигіталісу (наприклад, підвищена шлуночкова збудливість).

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон

Гідрохлоротіазид може посилювати порушення електролітного балансу, переважно гіпокаліємію.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами

Гідрохлоротіазид може cпричинити підвищення втрати калію і/або магнію.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол)

Може знадобитися корекція доз лікарських засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасний прийом тіазидів може підвищувати частоту виникнення випадків гіперчутливості до алопуринолу.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін)

Тіазиди можуть знизити реакцію у відповідь на пресорні аміни, але недостатньо для того, щоб виключати супутній прийом.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден)

Збільшують біодоступність тіазидних діуретиків внаслідок зниження моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка.

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть знижувати виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилити їх мієлосупресивний ефект.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Довготривале застосування НПЗП може знижувати сечогінну, натрійуретичну та антигіпертензивну дію діуретиків.

Саліцилати

У разі прийому високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа

Є окремі повідомлення про виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурикемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.

Лікарські препарати, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові

Періодичний контроль вмісту калію в сироватці крові та ЕКГ рекомендовані при одночасному прийомі еналаприлу/гідрохлоротіазиду з лікарськими засобами, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні препарати), а також з наступними засобами (в тому числі з антиаритмічними), які спричиняють тахікардію типу «пірует», при цьому гіпокаліємія є сприятливим фактором тахікардії типу «пірует» (шлуночкової тахікардії):

• антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлупіразин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші препарати (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкаміцин для внутрішньовенного введення).

Солі кальцію

Тіазидні діуретики можуть збільшувати вміст кальцію у сироватці крові внаслідок зниження його виведення. При необхідності призначення препаратів кальцію дозу слід підбирати під контролем вмісту кальцію в сироватці крові.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Завдяки впливу на метаболізм кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Карбамазепін

З огляду на ризик симптоматичної гіпонатріємії необхідно здійснювати клінічний і біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби

У випадку індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз контрастних засобів. Пацієнтам потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Амфотерицин В (парентеральний), кортикостероїди, адренокортикотропні гормони (АКТГ) або проносні стимулятори

Гідрохлоротіазид може посилювати електролітний дисбаланс, особливо гіпокаліємію.

Бета-блокатори та діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Амантадин

Тіазиди, тому числі гідрохлоротіазид, збільшують ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Особливості застосування

Еналаприл і гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Симптоматичну артеріальну гіпотензію рідко спостерігають у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримують Енап^®-H або Енап^®-HL, артеріальна гіпертензія розвивається частіше за наявності виснаження солі/об’єму, наприклад унаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, діалізу, наявності діареї або блювання (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»). У таких пацієнтів необхідно проводити регулярний контроль рівня електролітів у сироватці крові. Симптоматична артеріальна гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з більш тяжкими формами серцевої недостатності, що відображається при застосуванні високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або порушеннях функції нирок. Лікування таких пацієнтів слід починати під наглядом лікаря, а пацієнтам слід ретельно дотримуватися скоригованих доз препарату та/або сечогінного засобу. Подібну увагу слід приділити лікуванню пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

У разі гіпотензії пацієнта слід покласти на спину та, у разі необхідності, ввести внутрішньовенно фізіологічний розчин. Минуща гіпотензія при призначенні лікарського засобу не є протипоказанням для подальшого його застосування, якщо після нормалізації об’єму циркулюючої крові артеріальний тиск підвищується, терапія може бути відновлена у звичайних дозах.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю і нормальним або зниженим артеріальним тиском препарат може спричиняти додаткове зниження системного артеріального тиску. Таку реакцію на прийом препарату можна очікувати і її не слід розцінювати як підставу для припинення лікування. Якщо гіпотензія стає симптоматичною, може бути необхідним зменшення дози та/або відміна діуретика та/або лікарського засобу з еналаприлом/гідрохлоротіазидом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Існують свідчення, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену у пацієнтів підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинамічні властивості»).

Якщо подвійна блокада вважається абсолютно необхідною, вона має проводитися під наглядом лікаря з ретельним моніторингом функції нирок, водно-електролітного балансу та артеріального тиску.

Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і АРА II у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Порушення функції нирок

Повідомляли про порушення функції нирок, спричинене еналаприлом, особливо у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом, зазвичай оборотна.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без раніше існуючої ниркової недостатності при прийомі еналаприлу разом з діуретиком спостерігається підвищення сечовини і креатиніну у сироватці крові . Можуть знадобитися зменшення дози еналаприлу та/або припинення прийому діуретиків. У такому разі необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій.

Гіперкаліємія

Комбінація еналаприлу та діуретика в низьких дозах може спричинити виникнення гіперкаліємії.

Літій

Супутній прийом еналаприлу та літію зазвичай не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Пацієнти літнього віку

Ефективність і переносимість еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду, що застосовуються одночасно, подібні як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Еналаприл

Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка та уникати застосування в разі кардіогенного шоку і гемодинамічно значущої обструкції.

Реноваскулярна гіпертензія

У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом аорти єдиної здорової нирки, які приймають АПФ інгібітори, існує підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Навіть при слабких змінах креатиніну сироватки крові може погіршитися функція нирок. У цих пацієнтів лікування слід розпочинати під суворим медичним контролем, з низьких доз і при ретельному коригуванні доз та контролі функції нирок.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

У пацієнтів, які перебували на діалізі з використанням мембран із високою проникністю (наприклад, AN 69), під час лікування інгібіторами АПФ у деяких випадках розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому для таких пацієнтів рекомендується застосування діалізних мембран іншого типу або антигіпертензивних засобів іншої групи.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо застосування лікарського засобу пацієнтам, які нещодавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендовано лікування препаратом Енап^®-H або Енап^®-HL.

Порушення функції печінки

Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до фульмінантного некротичного гепатиту (іноді) з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ і у яких виникла жовтяниця або значне збільшення рівнів ферментів печінки, слід відмінити інгібітор АПФ та встановити відповідний медичний нагляд.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Були повідомлення про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію у пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами АПФ. Нейтропенія рідко виникає у пацієнтів із нормальною функцією нирок і без особливих факторів ризику. Еналаприл слід дуже обережно застосовувати пацієнтам із колагенозом, при імунонодепресивній терапії, при лікуванні алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації вищевказаних факторів ризику, особливо якщо раніше встановлено порушення функції нирок. У деяких з таких пацієнтів розвиваються тяжкі інфекції, які іноді не реагують на інтенсивну терапію антибіотиками.

При застосуванні еналаприлу цим пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг лейкоцитів, а пацієнта слід попередити щодо інформування лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперкаліємія

Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Ефект, як правило, незначний у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Ризик виникнення гіперкаліємії підвищений у пацієнтів з нирковою недостатністю, з погіршеною функцією нирок, пацієнтів віком > 70 років, пацієнтів із цукровим діабетом, транзиторними станами, зокрема зневодненням, пацієнтів із гострою серцевою декомпенсацією, метаболічним ацидозом, пацієнтів, які супутньо приймають калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид); при використанні харчових добавок або сольових замінників, що містять калій; у пацієнтів, які приймають інші препарати, що можуть спричинити підвищення рівня калію у сироватці крові (наприклад гепарин, триметоприм або котримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол, і особливо антагоністи альдостерону або АРА). Зокрема, прийом калійзберігаючих діуретиків, харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, пацієнтами з порушенням функції нирок може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозні, інколи летальні аритмії. Калійзберігаючі діуретики та адреноблокатори рецепторів ангіотензину слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, та слід ретельно контролювати функції нирок та рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія.

Пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, необхідний ретельний глікемічний контроль, особливо у перший місяць лікування інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Підвищена чутливість/ ангіоневротичний набряк

У пацієнтів, яких лікували інгібіторами АПФ, включаючи Енап^®-Н або Енап^®-HL, у деяких випадках з’являвся ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Він може виникати у будь-який час протягом лікування. У такому випадку застосування препаратів Енап^®-Н або Енап^®-HL необхідно негайно припинити і встановити постійне спостереження за пацієнтом, щоб упевнитися у повному зникненні симптомів. Навіть якщо відзначається лише набряк язика при відсутності дихального дистресу, пацієнту може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними і кортикостероїдними агентами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомляли про летальний ангіоневротичний набряк гортані або язика. При виникненні набряку язика, голосової щілини або гортані імовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на органах дихання. У цих випадках необхідне застосування невідкладної терапії, яка може включати підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/або заходи для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами інших рас.

Пацієнти, у яких раніше виникав ангіоневротичний набряк, не пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, мають підвищений ризик його виникнення при застосуванні інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказано в зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати протягом 36 годин після прийому останньої дози еналаприлу. Терапію еналаприлом не можна починати протягом 36 годин після застосування останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад: сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика, з порушенням дихання або без нього) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності на початку застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

Анафілактоїдні реакції при десенсибілізуючій терапії

Зрідка у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, під час проведення десенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих, розвивалися анафілактоїдні реакції, що могли бути загрозливими до життя пацієнтів. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Анафілактоїдні реакції при аферезі ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

Рідко при аферезі ЛПНЩ за допомогою декстрансульфату у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть проявлятися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Таких реакцій можна уникнути при тимчасовій відміні терапії інгібітором АПФ перед кожним аферезом.

Кашель

Повідомляли про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель у зв’язку з лікуванням інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Хірургічні операції/анестезія

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується за допомогою збільшення об’єму рідини.

Вагітність

Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають затверджений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це необхідно, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Расові відмінності

Як і інші інгібітори АПФ, еналаприл є менш ефективним щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас, можливо через більшу поширеність станів із низьким рівнем реніну серед пацієнтів негроїдної раси, хворих на гіпертензію.

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок, а також коли рівень кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності) (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та нижче).

Таблетки Енап^®-H або Енап^®-HL не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), доки титрування окремих компонентів не досягне дози лікарського засобу в комбінованій таблетці.

Порушення функції печінки

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть при незначних порушеннях водно-електролітного балансу може виникнути печінкова кома. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. Лікування тиазидами може спровокувати прояви латентного діабету.

Тіазиди можуть знижувати рівні натрію, магнію та калію у сироватці крові.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками; однак протягом застосування малих доз (12,5 мг) повідомлялося про мінімальний ефект або про його відсутність. Крім того, у клінічних дослідженнях гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники глюкози, холестерину, тригліцеридів, натрію, магнію або калію.

Тіазиди можуть зменшити виведення кальцію з сечею та спричинити періодичне незначне підвищення кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів щодо функції щитовидної залози.

Терапія тіазидними діуретиками може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів. Цей вплив на гіперурикемію є дозозалежним. Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти і таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

У пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід вимірювати рівні електролітів у сироватці крові через відповідні проміжки часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, втомлюваність, м’язовий біль або судоми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання).

Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, з недостатнім пероральним вживанням електролітів та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до набряків, може виникати гіпонатріємія за рахунок розрідження крові. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний та не потребує лікування.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Вплив на результати лабораторних аналізів:

− препарат може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду у плазмі крові;

− лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз;

− препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові;

− гідрохлоротіазид, що може давати позитивний результат в антидопінговому тесті.

Підвищена чутливість

У пацієнтів, схильних до алергії, або у хворих на бронхіальну астму в анамнезі можуть виникати реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіазиду.

При застосуванні тіазидних діуретиків спостерігалося загострення або активація системного червоного вовчака.

Немеланомний рак шкіри

За даними двох епідеміологічних досліджень, які внесені до Датського національного реєстру раку, спостерігався підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри (НМРШ) [базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК)], внаслідок збільшення кумулятивної дози гідрохлоротіазиду. Фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду може бути потенційним механізмом розвитку НМРШ.

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повинні бути проінформовані про ризик розвитку НМРШ. Таким пацієнтам слід рекомендувати вживати профілактичних заходів для зниження впливу сонячного та штучного ультрафіолетового випромінювання. Підозрілі ураження шкіри слід негайно досліджувати, включаючи гістологічні дослідження методом біопсії. Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід повторно оцінити у пацієнтів, які раніше перенесли НМРШ (див. розділ «Побічні реакції»).

Хороїдальна ефузія, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома

Сульфонаміди або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що призводить до виникнення хороїдальної ефузії з вадами зору, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають зниження гостроти зору або очний біль, які, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів від прийому препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Первинним лікуванням є припинення прийому препаратів якомога швидше. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може знадобитися швидке медичне або хірургічне лікування. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми включають алергію на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Гостра респіраторна токсичність

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легенів зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлортіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення легеневої функції та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, прийом еналаприлу/гідрохлоротіазиду слід припинити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після гідрохлоротіазиду.

Особливі застереження щодо неактивних компонентів лікарського засобу

Енап^®-H та Енап^®-HL містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою галактозною недостатністю, лактозною недостатністю Лаппа чи синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності та годування груддю

Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати вагітним та жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо можливо, розпочати альтернативну терапію.

Період годування груддю

Еналаприл і тіазидні діуретики проникають у грудне молоко. Застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду у період годування груддю протипоказано. Якщо застосування препарату вкрай необхідне, годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час керування автомобілем та іншими механізмами слід бути обережними та враховувати можливість виникнення небажаних реакцій з боку нервової системи, включаючи запаморочення або сонливість.

Спосіб застосування та дози

Артеріальна гіпертензія

Таблетки з фіксованою комбінацією еналаприлу малеату та гідрохлоротіазиду призначають пацієнтам, у яких артеріальний тиск недостатньо контролюється тільки одним еналаприлом.

Фіксовану комбінацію еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду не застосовують для початкової терапії. Зазвичай така комбінація рекомендується після коригування доз індивідуальних компонентів. При клінічній доцільності можна переходити одразу від монотерапії до фіксованої комбінації.

Режим дозування встановлюють індивідуально залежно від стану хворого та ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії. Лікування слід розпочинати з низьких доз з поступовим збільшенням дозування. Препарат застосовувати перорально незалежно від прийому їжі. Встановлену добову дозу слід приймати вранці разом із великою кількістю рідини.

Зазвичай доза становить 1 таблетку на добу. При необхідності дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на добу.

Таблетки з фіксованою комбінацією 10 мг/25 мг та 10 мг/12,5 мг можуть замінити терапію, що складається з прийому окремо 10 мг еналаприлу та відповідно 25 мг або 12,5 мг гідрохлоротіазиду, у пацієнтів, стан яких стабілізовано лікуванням індивідуальними компонентами.

Попереднє лікування діуретиками: симптоматична гіпотензія може виникнути на початку терапії еналаприлом. Частіше вона спостерігається у пацієнтів‚ у яких попередня терапія діуретиками спричинила порушення водно-електролітного балансу. Терапію діуретиками слід припинити за 2–3 дні до початку терапії препаратами Енап^®-H або Енап^®-HL.

Дозування при порушенні функції нирок

Кліренс креатиніну понад 30 мл/хв

Для пацієнтів із порушеннями нирок з кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв перед переходом до фіксованої комбінації необхідне коригування дози еналаприлу шляхом титрування. Для таких пацієнтів петльові діуретики більш прийнятні за тіазиди. Доза еналаприлу та гідрохлоротіазиду має бути найменшою. Необхідний періодичний контроль калію і креатиніну, наприклад, кожні 2 місяці, коли стан пацієнта стабілізувався.

Кліренс креатиніну менше 30 мл/хв

Застосування препарату протипоказане.

Особливі популяції

Для пацієнтів зі зменшенням об’єму рідини/солі початкова доза еналаприлу становить 5 мг (застосовується у відповідному дозуванні) або менше. Для таких пацієнтів рекомендується титрування монокомпонентів.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку препарат застосовують у таких же самих дозах, як і молодшим пацієнтам. У разі фізіологічної ниркової недостатності перед переходом до фіксованої комбінації необхідне коригування дози еналаприлу шляхом титрування.

Немає обмеження у часі щодо тривалості лікування.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям не встановлені.

Передозування

Лікування — симптоматичне і підтримуюче. Застосування препарату слід припинити і ретельно обстежити пацієнта. Рекомендується викликання блювання та/або промивання шлунка, корекція дегідратації та електролітного дисбалансу, а також артеріальної гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприл

Симптоми.

Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, що виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою РААС та ступором. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати циркулярний шок, електролітний дисбаланс, гіпервентиляцію легенів, тахікардію, прискорене серцебиття, запаморочення, тривожність та кашель, спазм м’язів, парестезію, виснаження, порушення свідомості, нудоту, блювання, спрагу, поліурію, олігурію, анурію, алкалоз, підвищення рівня азоту сечовини крові (в основному ниркова недостатність). Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищували у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, реєстрували після прийому відповідно 300 мг і 440 мг енелаприлу.

Лікування.

Після прийому всередину великої кількості таблеток рекомендується припинення прийому препарату, моніторинг життєво важливих параметрів у лікарні, промивання шлунка, застосування активованого вугілля і проносного засобу. Лікування симптоматичне. Артеріальна гіпотензія корегується інфузією фізіологічного розчину. Зазвичай достатньо надати пацієнту горизонтального положення з низьким узголів’ям. У більш тяжких випадках слід зробити інфузію фізіологічного розчину і за можливості інфузія ангіотензину II також може бути корисною. Слід перевіряти артеріальний тиск пацієнта, пульс, дихання, концентрації сечовини, креатиніну та електролітів у сироватці крові і діурез.

У більш тяжких випадках токсичні кількості еналаприлу та/або еналаприлату необхідно видалити з кровообігу за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). При брадикардії, резистентній до терапевтичних засобів, слід призначити терапію із застосуванням кардіостимулятора. Постійно слід контролювати життєві показники, концентрації електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Гідрохлоротіазид

Найпоширенішими є симптоми, викликані недостатністю електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувалися серцеві глікозиди, гіпокаліємія може спровокувати серцеву аритмію.

Побічні реакції

Еналаприл/гідрохлоротіазид виробництва KRKA зазвичай добре переноситься. Найпоширеніші побічні ефекти, про які повідомлялося під час клінічного дослідження були головний біль та кашель.

Про наступні побічні реакції повідомлялося при застосуванні лікарського засобу, монотерапії еналаприлом або гідрохлоротіазидом.

¹⁾Немеланомний рак шкіри: за даними епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та НМРШ (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

²⁾Див. розділ «Особливості застосування».

³⁾Спостерігалися тільки при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг.

⁴⁾Показник частоти був порівнянним з таким у групах плацебо і активного контролю в клінічних дослідженнях.

⁵⁾Частота реакції «м’язові судоми» визначена як «часто» при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг, хоча частота цієї реакції при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг визначена як «нечасто».

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення «користь/ризик» лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані подавати інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності

Енап^®-HL: 4 роки.

Енап^®-H: 5 років.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 2 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.