Биовен раствор для инфузий 10 % флакон 25 мл, №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БІОВЕН

(BIOVEN)

Склад

діюча речовина: імуноглобулін людини нормальний / human normal immunoglobulin;

1 мл препарату містить імуноглобулін людини нормальний 0,1 г (в тому числі імуноглобуліну G (IgG) не менше 98%);

допоміжні речовини: гліцин; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або з незначною опалесценцією, безбарвна або злегка жовтуватого кольору рідина.

Фармакотерапевтична група

Імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення. Код АТХ J06B A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Препарат є імунологічно активною білковою фракцією (розподіл підкласів імуноглобуліну G у препараті: IgG1: 65,6%, IgG2: 22,1%, IgG3: 10,8%, IgG4: 1,5%), граничний вміст імуноглобуліну А у препараті становить 50 мкг/мл.

Діючим компонентом препарату є антитіла, що володіють специфічною активністю проти різних збудників захворювань — вірусів і бактерій, у т.ч. гепатиту А і В, цитомегаловірусу, вірусу герпесу людини 1 типу, 2 типу та 6 типу, вірусу Епштейна-Барр, вітряної віспи, грипу, кору, паротиту, поліомієліту, краснухи, коклюшу, стафілококу, кишкової палички, пневмокока, правцевого та дифтерійного токсину. Має також неспецифічну активність, що проявляється у підвищенні резистентності організму.

Препарат володіє низькою спонтанною антикомплементарною активністю.

Препарат є нативним імуноглобуліном G, зберігає всі біологічні властивості: активацію комплементу, ефекторну та опсоно-фагоцитарну функції.

Препарат є імунологічно активною білковою фракцією, що виділена з сироватки або плазми крові людини, перевірених на відсутність антитіл до ВІЛ-1, ВІЛ-2, до вірусу гепатиту С та поверхневого антигену вірусу гепатиту В, очищеною та концентрованою методом фракціонування спиртоводними осадниками, яка пройшла стадію вірусної інактивації сольвент-детергентним методом та методом нанофільтрації.

Клінічні дослідження

У відкритому міжнародному багатоцентровому дослідженні III фази, відповідно до Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) 28 June 2018 EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev.3 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), вивчалися ефективність, безпека та деякі параметри фарамакокінетики препарату Біовен у пацієнтів з первинними імунодефіцитами (ПІД). Пацієнти отримували Біовен протягом 1 року 1 раз на 4 тижні у середній дозі 0,5 г/кг маси тіла. У пацієнтів оцінювали рівень імуноглобуліну, кількість випадків інфекцій, показники клінічного та біохімічного аналізу крові. Також оцінювались найважливіші показники роботи серця, дихання, визначалася температура тіла, фіксувались усі випадки можливих побічних реакції.

Протягом 1 року лікування зафіксовано 1 випадок серйозних інфекційних захворювань (2,3%, або 0,023 випадку на 1 пацієнта на рік). Медіана мінімальної концентрації імуноглобуліну в плазмі крові була значно вища за мінімальний цільовий рівень 5 г/л і після 6 місяців лікування становила 8,6 г/л, а після 1 року — 8,8 г/л.

В групі з 49 пацієнтів, що отримували Біовен, було зафіксовано 20 випадків побічних явищ легкого (2%) та середнього ступеня тяжкості (0,5%), що загалом складало 2,5% епізодів введення. Не зафіксовано випадків клінічно значущого відхилення показників лабораторних досліджень, що були пов’язані з введенням препарату або вимагали припинення лікування. 18 пацієнтам (дорослим та дітям) Біовен вводили зі зростаючою швидкістю інфузії. На першому етапі дослідження швидкість введення зростала до 5,0 мл/кг/год (0,08 мл/кг/хв); на другому етапі — до 7,0 мл/кг/год (0,11 мл/кг/хв). Максимальна швидкість введення на третьому етапі становила 8,5 мл/кг/год (0,14 мл/кг/хв). Частота розвитку побічних явищ була низькою (2 випадки на 35 окремих введень), вони мали легкий характер, не корелювали зі швидкістю інфузії. На основі поширеності побічних явищ та оцінки динаміки основних показників життєдіяльності переносимість препарату Біовен за максимальної швидкості введення 8,5 мл/кг/год (0,14 мл/кг/хв) у 94,0% пацієнтів була оцінена як хороша, у 6,0% — як задовільна.

Клінічна ефективність застосування лікарського засобу Біовен у складі комплексної терапії пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2, забезпечується його властивістю чинити імуномодулюючу дію. В результаті знижується вираженість гострого респіраторного дистрес-синдрому і, як наслідок, знижується ступінь дихальної недостатності.

Наявність клінічної ефективності було підтверджено в рамках клінічного дослідження «Відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження з оцінки ефективності препарату Біовен, виробництва ТОВ «Біофарма Плазма», в комплексній терапії пацієнтів з пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2» (код дослідження — 2020-BV-BP).

У дослідженні взяли участь 76 пацієнтів з підтвердженим за всіма критеріями діагнозом. 66 пацієнтів, що пройшли скринінг та не мали критеріїв виключення, були рандомізовані у 2 групи (досліджувана група — Біовен + базова терапія та контрольна група — лише базова терапія).

В пацієнтів визначалися показники роботи дихальної системи, загального стану, тривалість потреби у інтенсивній терапії, потреби у штучній вентиляції легенів (ШВЛ), загальний термін лікування. Також оцінювалась виживаність протягом 28-денного періоду спостереження, лабораторні показники крові (загальний аналіз та біохімічний), а також рівні цитокінів, факторів запалення та інші показники стану імунної системи.

За результатами дослідження було доведено переважаючу ефективність за головною змінною.

Достовірно швидше настає покращення стану: досліджувана група — на 5 день (міжквартильний інтервал — 3,50–7,25 дня), контрольна група — на 9 день (міжквартильний інтервал — 6,00–14,75 дня), р = 0,0073. Імовірність досягнення стабілізації стану у пацієнтів досліджуваної групи достовірно вища у 2,27 раза (95% довірчий інтервал (ДІ) — 1,26–4,11, р = 0,006), ніж у пацієнтів контрольної групи.

Переважаюча ефективність підтверджується також за вторинними змінними. При застосуванні Біовену у схемі лікування летальність від COVID-19 є достовірно меншою: у досліджуваній групі — 6,25% (2 випадки з 32 учасників), у контрольній групі — 23,63% (8 випадків на 34 учасники), р=0,039.

Також достовірно зменшується тривалість лімфопенії. Медіана досягнення рівня лімфоцитів 1000 кл/мм³ і вище у досліджуваній групі — на 4 день (міжквартильний інтервал — 3,00–5,00 дня), у контрольній групі — на 7 день (міжквартильний інтервал — 3,00–7,50 дня), р = 0,0097.

Фармакокінетика.

Висока ефективність препарату забезпечується швидким і стовідсотковим надходженням антитіл до кровотоку і нормальним періодом напіввиведення з організму.

Після внутрішньовенного введення біодоступність нормального імуноглобуліну людини у кровообігу реципієнта є негайною та повною. Він швидко розподіляється між плазмою та екстраваскулярною рідиною, приблизно через 3–5 днів досягається рівновага між інтра- та екстраваскулярним просторами.

Нормальний імуноглобулін людини має період напіввиведення приблизно 40 днів. Цей період напіввиведення може відрізнятися у кожного окремого пацієнта, особливо при первинному імунодефіциті. IgG та IgG-комплекси розпадаються у клітинах ретикулоендотеліальної системи.

Клінічне дослідження окремих параметрів фармакокінетики препарату Біовен проводилось за участю 22 пацієнтів. С_макс становила 19,94±4,73 г/л, Т_макс – 0,63 години, AUC _(0-t) — 8309,60±2631,49 г/год/л. Вміст імуноглобуліну в плазмі крові стабільно утримувався вище мінімального цільового рівня 5 г/л протягом принаймні 28 діб після одноразового введення препарату Біовен.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб застосовувати дорослим, дітям та підліткам для замісної імунотерапії у процесі лікування первинних і вторинних імунодефіцитних станів і пов'язаних з ними захворювань:

• синдромів первинного імунодефіциту: вроджена агаммаглобулінемія або гіпогаммаглобулінемія, тяжкий комбінований імунодефіцит, некласифікований варіабельний імунодефіцит, синдром Віскотта — Олдрича;
• вторинного синдрому дефіциту антитіл: цитопенії різного генезу (гострий та хронічний лейкоз, апластична анемія, стан після терапії цитостатиками), тяжкі форми бактеріально-токсичних та вірусних інфекцій (включаючи хірургічні ускладнення, що супроводжуються бактеріємією і септико-піємічними станами, та ускладнення при підготовці хірургічних хворих до операції);
• аутоімунних захворювань: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура з високим ризиком кровотечі або перед хірургічним втручанням — для корекції кількості тромбоцитів, синдром Гієна — Барре, хронічна запальна нейропатія (що демієлінізує), запальна міопатія, гранулематоз Вегенера, дерматоміозит, системні захворювання сполучної тканини (ревматоїдний артрит), синдром Кавасакі;
• трансплантації кісткового мозку.

Замісна терапія у дорослих, дітей та підлітків (0 — 18 років) при:

• синдромах первинного імунодефіциту (ПІД) з порушенням вироблення антитіл;
• вторинних імунодефіцитах (ВІД) у пацієнтів, які страждають від тяжких або рецидивуючих інфекцій, неефективного протимікробного лікування, або у разі, якщо доведена недостатність специфічних антитіл (ДНСА*) або рівень IgG у сироватці <4 г/л.

*ДНСА — неспроможність досягнення принаймні двократного підвищення титру IgG проти пневмококового полісахариду та вакцин проти поліпептидних антигенів.

Застосовувати у складі комплексної терапії дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2.

Протипоказання

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату. Гіперчутливість до гомологічних імуноглобулінів, особливо у дуже рідкісних випадках дефіциту IgA, коли пацієнт має антитіла до IgA. Введення імуноглобуліну протипоказане особам, які мають в анамнезі тяжкі алергічні реакції на введення білкових препаратів крові людини. Хворим, які страждають на алергічні хвороби або мають схильність до алергічних реакцій, при введенні імуноглобуліну та в наступні 8 діб рекомендуються антигістамінні засоби. Особам, які страждають на імунопатологічні системні захворювання (імунні хвороби крові, колагеноз, нефрит), препарат слід призначати після консультації з відповідним спеціалістом. У період загострення алергічного процесу введення препарату проводити після висновку алерголога за життєвими показаннями.

Особливі заходи безпеки.

Деякі серйозні побічні реакції можуть бути пов’язані зі швидкістю введення препарату. Пацієнти, які отримують імуноглобулін вперше, зазвичай відчувають слабку побічну дію з більшою частотою ніж ті, хто знаходяться на регулярній терапії імуноглобуліном. Вказаних нижче параметрів швидкості введення слід дотримуватися, і за пацієнтами необхідно ретельно спостерігати як під час інфузії, так і протягом 1 години після завершення першої інфузії. У разі появи побічних реакцій швидкість інфузії потрібно знизити або припинити введення препарату до зникнення небажаних симптомів. Якщо після припинення введення симптоми зберігаються, то доцільна симптоматична терапія. У разі шоку слід дотримуватися вказівок щодо протишокової терапії. Для пацієнтів з цукровим діабетом та ризиком ниркової недостатності, а також для хворих на системний червоний вовчак з ураженням нирок протягом 3 днів після введення препарату слід вимірювати рівень креатиніну. При наступних інфузіях за станом пацієнта необхідно ретельно спостерігати протягом 20 хвилин з моменту закінчення введення препарату.

Препарат БІОВЕН застосовувати лише в умовах стаціонару при дотриманні правил асептики.

Для введення препарату необхідно застосовувати окрему інфузійну систему.

Перед використанням БІОВЕН слід витримати при температурі (20±2) °С не менше 2 годин.

Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним, безбарвним або злегка жовтуватого кольору. Розчини, які є каламутними, містять включення або мають осад, не повинні використовуватися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікування препаратом можна поєднувати з застосуванням будь-яких лікарських засобів.

Живі ослаблені вірусні вакцини

Введення імуноглобулінів може зменшувати протягом періоду від 6 тижнів та до 3 місяців ефективність живих ослаблених (атенуйованих) вірусних вакцин проти кору, краснухи, епідемічного паротиту та вітряної віспи. Після введення даного препарату перед вакцинацією живими ослабленими вірусними вакцинами має пройти 3 місяці. У разі вакцинації проти кору це ослаблення ефективності вакцини може тривати до 1 року. Тому у пацієнтів, яким вводять вакцину проти кору, слід перевіряти статус антитіл.

Після вакцинації проти цих інфекцій препарат варто вводити не раніше, ніж через 2 тижні; у разі потреби застосування Біовену раніше цього терміну вакцинацію проти кору або епідемічного паротиту варто повторити. Щеплення проти інших інфекцій можуть бути проведені у будь-які терміни до або після введення препарату.

Вплив на результати серологічних тестів

Після ін’єкції імуноглобуліну тимчасове підвищення у крові рівня різних антитіл, які передаються пасивно, може призвести до помилкових позитивних результатів серологічних аналізів.

Пасивна передача антитіл до еритроцитарних антигенів, наприклад A, B або D, може впливати на деякі серологічні тести визначення алоантитіл до еритроцитів (наприклад на тест Кумбса), кількість ретикулоцитів та гаптоглобін.

Особливості застосування

Застереження щодо введення препарату

Деякі тяжкі побічні реакції можуть бути пов’язані зі швидкістю інфузії. Слід суворо дотримуватися рекомендованої швидкості інфузії. Потрібно уважно контролювати стан пацієнта і ретельно стежити за появою будь-яких симптомів протягом усього періоду інфузії.

Деякі побічні реакції можуть виникати частіше:

- у разі високої швидкості інфузії;

• у пацієнтів, які отримують імуноглобулін людини нормальний вперше, та рідко — коли відбувається перехід на імуноглобулін людини нормальний або коли минув тривалий час з моменту попередньої інфузії.

Потенційних ускладнень можна уникнути, якщо переконатися, що:

• пацієнти нечутливі до імуноглобуліну людини нормального при першому повільному введенні препарату шляхом інфузії;
• пацієнти знаходяться під ретельним контролем щодо появи будь-яких симптомів протягом усього періоду інфузії. Зокрема, щоб виявити ознаки потенційного небажаного впливу, під час першої інфузії і в першу годину після першої інфузії потрібно контролювати стан пацієнтів, які не отримували раніше препарати імуноглобуліну, які отримували лікування альтернативним препаратом та тих, у кого була тривала перерва після останнього введення імуноглобуліну. Таким пацієнтам потрібен контроль протягом усього періоду першої інфузії, а також протягом 1 години після завершення введення. Усім іншим пацієнтам слід знаходитися під медичним наглядом протягом перших 20 хвилин після введення.

У разі появи побічної реакції потрібно або зменшити швидкість введення, або зупинити інфузію. Необхідне лікування залежить від характеру і тяжкості побічної реакції. У разі розвитку шоку слід проводити лікувальні заходи відповідно до затверджених рекомендацій з проведення протишокової терапії.

Для всіх пацієнтів при введенні IgG потрібно:

• провести адекватну гідратацію перед початком інфузії IgG;
• контролювати діурез;
• контролювати рівні креатиніну у сироватці крові;
• уникати супутнього використання петльових діуретиків.

Гіперчутливість

Можуть виникнути серйозні алергічні реакції. У зв’язку з цим особи, які одержали препарат, повинні перебувати під медичним наглядом протягом 30 хвилин. У разі виникнення таких реакцій введення препарату Біовен шляхом інфузії слід негайно припинити та застосувати відповідне лікування. У пацієнтів з дефіцитом імуноглобуліну А та наявними антитілами до імуноглобуліну А існує значний ризик розвитку серйозних алергічних та анафілактоїдних реакцій, які можуть виникнути у зв’язку з введенням препарату Біовен.

У рідкісних випадках імуноглобулін людини нормальний може спричиняти зниження артеріального тиску з анафілактичною реакцією, навіть у пацієнтів, які отримували попереднє лікування імуноглобуліном людини нормальним.

Ниркова недостатність

У пацієнтів, які проходили терапію IgG, були випадки гострої ниркової недостатності, що включали гостру ниркову недостатність, гострий тубулярний некроз, проксимальну тубулярну нефропатію і осмотичний нефроз. У більшості випадків були визначені фактори ризику, такі як попередньо існуюча ниркова недостатність, цукровий діабет, гіповолемія, надмірна маса тіла, супутні нефротоксичні лікарські препарати, вік пацієнта від 65 років, сепсис або парапротеїнемія.

Повідомлення про ниркову дисфункцію і гостру ниркову недостатність були пов’язані із використанням багатьох ліцензованих препаратів IgG, що містять різні допоміжні речовини, такі як сахароза, глюкоза та мальтоза. Особливо велика частка від загальної кількості стосується препаратів, що містять сахарозу як стабілізатор. Для пацієнтів з підвищеним ризиком можна розглянути можливість використання препаратів IgG, які не містять вищезазначених допоміжних речовин.

Перед початком введення препарату Біовен шляхом інфузії слід переконатися, що у пацієнта відсутні ознаки дегідратації.

Для пацієнтів з потенційним ризиком розвитку гострої ниркової недостатності слід здійснювати періодичний моніторинг функції нирок та діурезу. Показники функції нирок, включаючи рівень азоту сечовини крові (АСК)/креатиніну сироватки крові, слід оцінювати до першого введення препарату Біовен та після цього через певні проміжки часу. При погіршенні функціонування нирок слід припинити застосування препарату.

Для пацієнтів з потенційним ризиком розвитку порушення функціонування нирок та/або розвитку тромботичних ускладнень слід обережно зменшувати кількість препарату Біовен, введеного за одиницю часу.

Гіперпротеїнемія

Гіперпротеїнемія, підвищення в’язкості сироватки крові та гіпонатріємія можуть виникнути у пацієнтів, які отримують лікування імуноглобуліном. Гіпонатріємія може виявитися псевдогіпонатріємією, що проявляється зменшеною обчисленою осмоляльністю плазми або збільшенням осмолярного інтервалу. Клінічно важливо відрізнити справжню гіпонатріємію від псевдогіпонатріємії, оскільки при зменшенні вільної води у сироватці крові цільове лікування пацієнтів із псевдогіпонатріємією може призвести до дегідратації, у зв’язку з чим підвищується в’язкість сироватки крові та може виникнути тромбоемболічне ускладнення.

Тромбоемболічні ускладнення

Внаслідок лікування препаратами імуноглобуліну може виникнути тромбоз. Фактори ризику: ожиріння, атеросклероз в анамнезі, порушення серцевого викиду, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет з наявністю в анамнезі захворювання судин і випадків тромбозу, набута або спадкова тромбофілія, тяжка гіповолемія, захворювання, які підвищують в’язкість крові, літній вік, тривала іммобілізація, стани гіперкоагуляції, венозний або артеріальний тромбоз в анамнезі, застосування естрогенів, використання постійних центральних катетерів у судинах, підвищена в’язкість крові та ризик серцево-судинних захворювань. Тромбоз також може виникнути навіть у разі відсутності відомих факторів ризику.

Слід здійснити загальну оцінку в’язкості крові у пацієнтів з ризиком підвищеної в’язкості, включаючи пов’язану з кріоглобулінами, хіломікронемією голодування/ помітно високим рівнем тригліцеролів (тригліцеридів) або моноклональною гамопатією. Для пацієнтів з ризиком виникнення тромбозу практикується введення препаратів імуноглобуліну у мінімальних дозах та з мінімальною швидкістю інфузії. Перед застосуванням препарату слід переконатися у належному рівні гідратації пацієнта. У пацієнтів з ризиком виникнення підвищеної в’язкості слід здійснювати контроль симптомів тромбозу та оцінку в’язкості крові.

Синдром асептичного менінгіту

Як повідомлялося, синдром асептичного менінгіту (САМ) може рідко виникати у зв’язку з лікуванням препаратами імуноглобуліну. Припинення лікування такими препаратами сприяє ремісії САМ без ускладнень протягом кількох днів. Цей синдром зазвичай з’являється протягом періоду від кількох годин до двох днів після лікування препаратами імуноглобуліну та їх швидкого введення. Це характеризується симптомами, що включають сильний головний біль, ригідність м’язів потилиці, сонливість, гарячку, фотофобію, больові відчуття під час руху очей, нудоту та блювання. Результати досліджень цереброспінальної рідини (ЦСР) часто є позитивними на плеоцитоз з кількома тисячами клітин на 1 мм³, переважно гранулоцитарного ряду, та підвищення рівнів білків до кількох сотень мг/дл. Пацієнти, у яких наявні такі симптоми, повинні пройти неврологічне обстеження, включаючи дослідження ЦСР, для виключення інших причин менінгіту. Пацієнти, які мають в анамнезі мігрень, є більш схильними до нього. Синдром менінгітного сепсису може траплятися частіше при лікуванні високими дозами IgG.

Гемоліз

Препарати імуноглобуліну можуть містити антитіла груп крові, що можуть діяти як гемолізини та сприяти in vivo покриттю еритроцитів оболонкою з імуноглобуліну, що спричиняє пряму позитивну реакцію імуноглобуліну та зрідка гемоліз. Гемолітична анемія може виникнути у зв’язку з лікуванням імуноглобулінами, внаслідок збільшення секвестрації еритроцитів. Пацієнтів, які отримують лікування імуноглобулінами, слід контролювати на наявність клінічних симптомів гемолізу. При появі таких симптомів після введення імуноглобуліну шляхом інфузії слід здійснити лабораторні аналізи для підтвердження гемолізу.

Синдром гострого посттрансфузійного ушкодження легень

Повідомлялося про некардіогенний набряк легень (синдром гострого посттрансфузійного ушкодження легень (СГПУЛ)) у пацієнтів, яким вводили імуноглобулін. СГПУЛ характеризується тяжким ускладненням дихання, набряком легень, гіпоксемією, нормальною функцією лівого шлуночка та гарячкою, що зазвичай виникає протягом 1–6 годин після трансфузії. Пацієнтам зі СГПУЛ можна застосовувати кисневу терапію з належною додатковою вентиляцією легень.

Пацієнтів, які приймають імуноглобулін, слід контролювати щодо побічних реакцій з боку дихальної системи. Якщо підозрюється наявність СГПУЛ, необхідно провести відповідні аналізи на наявність антинейтрофільних антитіл як у препараті, так і в сироватці крові пацієнта.

Лабораторні дослідження

За появи симптомів гемолізу після введення імуноглобуліну шляхом інфузії слід провести відповідні лабораторні аналізи для їх підтвердження.

Якщо є підозри стосовно СГПУЛ, то слід виконати відповідні аналізи на наявність антинейтрофільних антитіл як у препараті, так і в сироватці крові пацієнта.

У зв’язку з потенційним підвищенням ризику тромбозу слід оцінити в’язкість крові у пацієнтів з ризиком підвищеної в’язкості, включаючи кріоглобуліни, хіломікронемію голодування/ помітно високий рівень тригліцеролів (тригліцеридів) або моноклональну гамопатію.

Загальна інформація

Препарат виробляють з плазми людини. До стандартних заходів для запобігання інфікуванню через використання лікарських препаратів, приготованих з крові людини або плазми, належать відбір донорів, перевірка зразків донорської крові і пулів плазми на наявність специфічних маркерів інфекції, а також включення ефективних виробничих стадій для інактивації/знищення вірусів. Незважаючи на це, при введенні лікарських препаратів, приготованих з крові людини або плазми, неможливо повністю виключити ризик передачі інфекцій. Це ж стосується невідомих і нових вірусів та інших патогенів.

Проведені заходи вважаються ефективними щодо оболонкових вірусів, таких як ВІЛ, вірус гепатиту В і вірус гепатиту С. Відносно безоболонкових вірусів, таких як вірус гепатиту А і парвовірус В19, ці заходи можуть мати обмежену ефективність. Клінічний досвід переконливо свідчить про відсутність випадків передачі вірусу гепатиту А та парвовірусу В19 при застосуванні препаратів імуноглобуліну людини. Крім того, передбачається, що велике значення для підвищення вірусної безпеки має вміст антитіл.

Препарат не містить консервантів та антибіотиків.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 65 років можливий ризик розвитку деяких побічних реакцій, таких як тромбоемболічні ускладнення та гостра ниркова недостатність.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Безпечність застосування цього препарату вагітним жінкам не встановлена контрольованими клінічними дослідженнями, тому його слід обережно призначати вагітним жінкам і матерям у період годування груддю. Дослідження введення препарату IgG вагітним показало, що він проникає крізь плаценту, особливо в ІІІ триместрі. Клінічний досвід використання імуноглобулінів свідчить про те, що не слід очікувати шкідливого впливу на перебіг вагітності, на плід або немовля.

Імуноглобуліни проникають у грудне молоко і можуть сприяти перенесенню захисних антитіл до новонародженого.

Клінічний досвід застосування імуноглобулінів показав, що немає впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не спостерігалося впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Біовен слід вводити внутрішньовенно краплинно з початковою швидкістю 0,5–1,0 мл/кг маси тіла/год протягом 30 хв. За умови відсутності будь-яких небажаних побічних реакцій швидкість введення можна поступово збільшувати (рекомендоване збільшення на 0,5–1,5 мл/кг маси тіла/год кожні 10 хв). За даними клінічних досліджень, максимальна швидкість введення становить 8,5 мл/кг маси тіла/год.

При вродженій агаммаглобулінемії або гіпогаммаглобулінемії, тяжкому комбінованому імунодефіциті, синдромі Віскотта — Олдрича, некласифікованому варіабельному імунодефіциті — по 4–5 мл (0,4–0,5 г)/кг (мінімальна доза — 2 мл (0,2 г)/кг, максимальна — 8 мл (0,8 г)/кг) кожні 3–4 тижні, підбір дози здійснюється індивідуально, залежно від вираженості інфекційного синдрому (оптимальним вважається досягнення рівня сироваткового IgG 5 г/л, але не менше 3–4 г/л).

При замісній терапії при вторинному імунодефіциті, як правило, — по 2–4 мл (0,2–0,4 г)/кг кожних 3–4 тижні.

При цитопеніях різноманітного ґенезу (гострий та хронічний лейкоз, апластична анемія, стан після терапії цитостатиками) — по 2–4 мл (0,2–0,4 г)/кг/добу протягом 4–5 діб або 10 мл (1 г)/кг/добу протягом 2-х діб.

При тяжких формах бактеріально-токсичних та вірусних інфекцій (включаючи хірургічні ускладнення, що супроводжуються бактеріємією і септико-піємічними станами та при підготовці хірургічних хворих до операції) — по 4 мл (0,4 г)/кг/добу 1–4 доби.

При ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі — по 2–4 мл (0,2–0,4 г)/кг/добу протягом 2–5 діб або 8–10 мл (0,8–1 г)/кг/добу у першу добу та у разі необхідності — на третю добу.

При синдромі Гієна — Барре, хронічній запальній нейропатії (що демієлізує), запальній міопатії, гранулематозі Вегенера — по 2–4 мл (0,2–0,4 г)/кг/добу протягом 3–7 діб, у разі необхідності – 5-денні курси лікування повторювати з інтервалами у 4 тижні.

При дерматоміозиті — по 10 мл (1 г) кг/добу протягом 3–5 діб.

При системних захворюваннях сполучної тканини (ревматоїдний артрит та ін.) — по 2–5 мл (0,2–0,5 г)/кг/добу протягом 5 діб.

При синдромі Кавасакі — по 10–20 мл (1–2 г)/кг у рівних дозах за 2–5 діб або 20 мл (2 г)/кг одноразово (доповнення до терапії ацетилсаліциловою кислотою).

При трансплантації кісткового мозку — 5 мл (0,5 г)/кг одноразово за 7 діб до трансплантації, потім — 1 раз на тиждень протягом 3 місяців після трансплантації.

Для застосування у складі комплексної терапії дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2 (див. розділ «Показання»), рекомендована доза 0,8–1,0 г/кг маси тіла на добу протягом 2 діб (курсова доза 1,6–2,0 г/кг маси тіла).

Кратність інфузій та швидкість введення визначаються лікарем залежно від стану пацієнта. Добова доза може бути скоригована з міркувань неперевищення максимального допустимого добового об’єму інфузійної терапії. Обов’язковим є контроль стану системи згортання крові та діурезу, особливо в пацієнтів з надлишковою масою тіла.

Пацієнти дитячого віку. Дози для дітей (віком від 0 до 18 років) не відрізняються від доз для дорослих, оскільки доза для кожного показання визначається відповідно до маси тіла та коригується залежно від клінічного результату.

Діти

Лікарський засіб можна застосовувати у педіатричній практиці (див. розділ «Показання»).

Передозування

Передозування може призвести до гіперволемії та підвищення в'язкості крові, особливо у пацієнтів з ризиком, включаючи пацієнтів літнього віку або пацієнтів з порушенням функції нирок.

Побічні реакції

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, лімфаденопатія, гемоліз, лейкопенія, гемолітична анемія.

З боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактичний шок, анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя.

З боку ендокринної системи: розлади функції щитовидної залози.

З боку нервової системи: головний біль, порушення мозкового кровообігу, асептичний менінгіт, мігрень, запаморочення, парестезія, гіпостезія, амнезія, відчуття печіння, дизартрія, дисгевзія, порушення рівноваги, транзиторна ішемічна атака, тремор.

Психічні порушення: збудження, тривожність, безсоння.

З боку серця: інфаркт міокарда, тахікардія, серцебиття, ціаноз.

З боку судин: недостатність периферичних судин, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, периферична холодність, флебіт, тромбоз глибоких вен.

З боку системи дихання, торакальні та медіастинальні порушення: дихальна недостатність, легенева емболія, легеневий набряк, бронхоспазм, задишка, кашель, збільшена частота дихання, ринорея, астма, закладеність носа, орофарингеальний набряк, фаринголарингеальний біль.

З боку кишково-шлункового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: екзема, кропив’янка, висип, еритематозний висип, дерматит, свербіж, алопеція, холодний піт, реакції фоточутливості, нічне потіння.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: біль у спині, біль у кінцівках, артралгія, спазми м’язів, посмикування м’язів, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: гостра ниркова недостатність, протеїнурія.

З боку органів зору: кон’юнктивіт, біль в очах, набрякання очей.

З боку органів слуху: вертиго, рідина у внутрішньому вусі.

Загальні порушення та розлади у місці введення: гарячка, грипоподібні симптоми, слабкість, дискомфорт у грудях, біль, відчуття стиснення у грудях, астенія, нездужання, периферичні набряки, відчуття жару, підвищена втомлюваність, озноб, припливи, гіперемія, гіпергідроз; реакції у місці введення, включаючи біль, підвищення чутливості, гіперемію, набряк, флебіт, свербіж.

Лабораторні дослідження: підвищення печінкових ферментів, помилковий позитивний рівень глюкози в крові, підвищення креатиніну крові, підвищений рівень холестерину в крові, підвищений рівень сечовини, знижений рівень гематокриту, знижений рівень еритроцитів, позитивна пряма проба Кумбса, зменшене насичення киснем.

Інфекції та інвазії: бронхіт, назофарингіт, хронічний синусит, мікоз, інфекція, інфікування нирок, синусит, інфікування верхніх дихальних шляхів, інфікування сечових шляхів, бактеріальне інфікування сечових шляхів.

Травми, отруєння та загальні процедурні ускладнення: забій, гостре ураження легенів, пов’язане з переливанням крові.

Діти. В клінічних дослідженнях препарату Біовен більшість побічних реакцій у дітей були оцінені як легкі, що швидко усувалися самостійно або у відповідь на прості заходи (зниження швидкості внутрішньовенного введення чи його тимчасове припинення).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Термін придатності за умов зберігання при температурі не вище 25 ^оС — 6 місяців.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі від 2 ^оС до 8 ^оС. Не заморожувати. За умов зберігання при температурі не вище 25 ^оС термін придатності — 6 місяців. Після закінчення цього терміну препарат не можна поміщати в холодильник, його необхідно утилізувати.

Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до чинного законодавства.

Упаковка

По 50 мл або 100 мл у флаконі. По 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «БІОФАРМА ПЛАЗМА», Україна.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Юридична адреса: Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.

Адреса місця провадження діяльності:

Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БІОВЕН МОНО^®

(BIOVEN MONO^®)

Склад

діюча речовина: імуноглобулін людини нормальний / human normal immunoglobulin;

1 мл препарату містить імуноглобулін людини нормальний 0,05 г (у тому числі імуноглобуліну G (IgG) не менше 95%);

1 флакон по 50 мл містить 2,5 г імуноглобуліну людини нормального (IVIg);

1 флакон по 100 мл містить 5,0 г імуноглобуліну людини нормального (IVIg).

Розподіл підкласів імуноглобуліну IgG (приблизні значення):

IgG₁ ............65,6%

IgG₂ ............22,1%

IgG₃ ............10,8%

IgG₄ ............1,5%

Максимальний вміст IgA становить 25 мкг/мл.

Виробляється з плазми людей-донорів.

допоміжні речовини: гліцин; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або з незначною опалесценцією, безбарвна або жовтуватого кольору рідина.

Фармакотерапевтична група

Імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення. Код АТХ J06B A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Людський нормальний імуноглобулін містить антитіла IgG, присутні в здоровому організмі. Його одержують із пулу плазми, отриманої від не менше 1000 донорів.

Розподіл підкласів імуноглобуліну G у препараті приблизно пропорційний такому в нативній плазмі крові людини.

Відповідні дози цього лікарського засобу можуть відновити аномально низькі рівні імуноглобуліну G до нормального діапазону значень. Механізм дії при застосуванні за показаннями, відмінними від замісної терапії, повністю не з’ясований.

Діючим компонентом препарату є антитіла, що володіють специфічною активністю проти різних збудників захворювань — вірусів і бактерій, у тому числі гепатиту А і В, герпесу, вітряної віспи, грипу, кору, паротиту, поліомієліту, краснухи, коклюшу, стафілокока, кишкової палички, пневмокока.

Препарат є нативним імуноглобуліном G, зберігає всі біологічні властивості: активацію комплементу, ефекторну та опсоно-фагоцитарну функції; має також неспецифічну активність, що проявляється у підвищенні резистентності організму. Володіє низькою спонтанною антикомплементарною активністю.

Препарат є імунологічно активною білковою фракцією, що виділена з сироватки або плазми крові людини, перевірених на відсутність антитіл до ВІЛ-1, ВІЛ-2, до вірусу гепатиту С та поверхневого антигену вірусу гепатиту В, очищеною та концентрованою методом фракціонування спиртоводними осадниками, яка пройшла стадію вірусної інактивації сольвент-детергентним методом та методом нанофільтрації.

Клінічні дослідження

Відкрите одноцентрове неконтрольоване проспективне клінічне дослідження безпеки та переносимості препарату БІОВЕН МОНО^® у дорослих пацієнтів із вторинними імунодефіцитами, фаза 4 (BMV-BF-04/17)

Клінічне дослідження проведено за участю 30 пацієнтів віком більше 18 років з вторинним синдромом дефіциту антитіл — вторинною гіпогаммаглобулінемією та рецидивною інфекцією при хронічному лімфоцитарному лейкозі (47%) та множинній мієломі (53,3%).

Препарат вводили одноразово в дозі 0,3 г/кг/добу внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 1–1,5 мл/хв.

У ході дослідження було зареєстровано 2 небажані явища (НЯ) легкого ступеня тяжкості в одного пацієнта, які мали можливий зв’язок із досліджуваним препаратом. Одне НЯ належало до категорії «Розлади з боку шлунково-кишкового тракту» — у пацієнта розвинулася нудота. Інше НЯ належало до категорії «Загальні розлади та ураження в місці введення» — у цього пацієнта відзначалася слабкість.

На основі поширеності НЯ, їхнього зв’язку з досліджуваним препаратом, оцінки динаміки основних показників життєдіяльності у 96,7% пацієнтів переносимість препарату була оцінена як хороша, у 3,3% — задовільна. У результаті оцінки динаміки основних показників життєдіяльності не було виявлено статистично значимих відмінностей показників частоти серцевих скорочень, систолічного та діастолічного артеріального тиску.

Таким чином, для препарату визначений високий профіль безпеки та переносимості.

Відкрите дослідження ефективності та переносимості препарату БІОВЕН МОНО^®, розчин для інфузій, у дітей після завершення курсу інтенсивної поліхімієтерапії при гострих лімфобластних лейкозах

У дослідження були включені 60 дітей з високим ризиком інфекційних ускладнень у віці від 3 до 16 років після закінчення курсу інтенсивної поліхімієтерапії при гострих лімфобластних лейкозах. У пацієнтів на момент включення фіксувався імунодефіцитний стан зі зниженням рівня IgG менше 5,7 г/л. Основну групу склали 30 дітей, які отримували препарат на фоні підтримуючої хімієтерапії (пуринетол, метотрексат). До контрольної групи були включені 30 дітей, які отримували тільки підтримуючу хімієтерапію. Період спостереження становив 6 місяців.

Після завершення курсу інтенсивної поліхімієтерапії за протоколом ALL IC-BFM-2009 пацієнти обох груп переводилися на підтримуючу хімієтерапію (пуринетол, метотрексат). Крім того, пацієнтам основної групи при реєстрації рівня IgG, на 25% меншим за нижню межу норми, після закінчення курсу поліхімієтерапії призначався препарат, який вводився внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 0,1 мл/хв у дозі 0,5 г/кг маси тіла щодобово протягом 5 днів.

У ході клінічного дослідження вивчали частоту розвитку інфекційних ускладнень, у тому числі фебрильної нейтропенії. Крім того, оцінювали рівень імуноглобуліну G у пацієнтів обох груп у динаміці.

За результатами проведеного клінічного випробування було зроблено висновок про переважаючу ефективність комбінованої терапії з використанням препарату у порівнянні зі стандартною підтримуючою хімієтерапією. Так, частота розвитку інфекційних ускладнень в основній групі склала 20,0%, а в групі контролю — 56,7%. Крім того, у контрольній групі відзначалися випадки повторного розвитку інфекційних ускладнень.

У пацієнтів основної групи після 5 введень досліджуваного препарату реєструвалося підвищення рівня Ig G з 5,22 ± 1,47 до 10,31 ± 2,11 г/л (рівень у контрольній групі становив 5,37 ± 1,24 та 5,46 ± 1,32 г/л на етапі скринінгу та на 5 добу відповідно).

Досліджуваний препарат добре переносився хворими, не викликав негативних змін стану пацієнтів, що підтверджувалося даними об’єктивного обстеження і клінічних лабораторних показників крові і сечі. За час проведення дослідження не було випадків виникнення серйозних або неочікуваних побічних реакцій та побічних явищ. Усього зареєстровано побічні реакції у 5 учасників основної групи (16,67%): підвищення температури тіла до 37,5 º С тривалістю до 1 доби — 3 випадки, місцева реакція у вигляді гіперемії тривалістю до 3 годин — 1 випадок, помірний головний біль — 1 випадок, нудота при першому введенні препарату — 1 випадок. Усі побічні реакції трактувалися як очікувані, несерйозні, такі, що мають ймовірний зв’язок з призначенням досліджуваного препарату.

Отже, БІОВЕН МОНО^®, розчин для інфузій, знижує ризик виникнення інфекційних ускладнень, є ефективним і безпечним для профілактики інфекційних ускладнень при імунодефіцитах.

Фармакокінетика

Абсорбція

Нормальний людський імуноглобулін є негайно і повністю біодоступним у кровообігу після внутрішньовенного введення.

Розподіл

Нормальний людський імуноглобулін відносно швидко розподіляється між плазмою та позасудинною рідиною, приблизно через 3–5 днів досягається рівновага між внутрішньо- та позасудинним відділами.

Елімінація

Нормальний людський імуноглобулін має період напіввиведення приблизно 40 діб. Цей період напіввиведення може відрізнятися у кожного окремого пацієнта, зокрема, при первинному імунодефіциті.

IgG та IgG-комплекси руйнуються у клітинах ретикулоендотеліальної системи.

Доклінічні дані з безпеки

Імуноглобуліни є нормальними складовими організму людини.

Дослідження токсичності одноразової дози проводили на щурах і мишах. Не реєструвалося загибелі тварин при уведенні доз до 2500 мг/кг. Не було виявлено несприятливого впливу препарату на дихальну, кровоносну та центральну нервову систему дослідних тварин, що підтверджує безпеку застосування препарату БІОВЕН МОНО^®. Тестування токсичності при повторних дозах і дослідження ембріофетальної токсичності є неможливими через індукцію антитіл у тварин.

Клінічні характеристики

Показання

Замісна терапія у дорослих, дітей та підлітків (0–18 років) при таких станах:

• синдроми первинного імунодефіциту (ПІД) із порушенням синтезу антитіл;
• вторинні імунодефіцити (ВІД) у пацієнтів з тяжкими або рецидивуючими інфекціями, неефективним антибактеріальним лікуванням, доведеною недостатністю специфічних антитіл (ДНСА)* або рівнем IgG у сироватці крові < 4 г/л (зокрема вторинна гіпогаммаглобулінемія внаслідок онкологічного/онкогематологічного захворювання, хімієтерапії та імуносупресивної терапії, у тому числі у зв’язку з трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин, лікування моноклональними антитілами, інгібіторами тирозинкінази Брутона та протеосом).

* ДНСА − нездатність досягти щонайменше двократного зростання титру антитіл IgG до вакцини пневмококового полісахариду та поліпептидного антигену.

Тяжкі форми бактеріально-токсичних та вірусних інфекцій у дорослих та дітей (включаючи хірургічні ускладнення, що супроводжуються бактеріємією і септикопіємічними станами, та при підготовці хірургічних хворих до операції);

Імуномодуляція у дорослих, дітей та підлітків (віком 0-18 років) при таких станах:

• первинна імунна тромбоцитопенія (ІТП) у пацієнтів з високим ризиком кровотечі або перед оперативним втручанням з метою корекції кількості тромбоцитів;
• синдром Гійєна - Барре;
• хвороба Кавасакі (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, див. розділ «Спосіб застосування та дози»);
• хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія (ХЗДП);
• мультифокальна моторна нейропатія (ММН);
• запальна міопатія;
• гранулематоз Вегенера;
• дерматоміозит;
• системні захворювання сполучної тканини (ревматоїдний артрит).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини (імуноглобулін людини нормальний) або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділи «Особливості застосування», «Склад»).

Протипоказаний пацієнтам із селективним дефіцитом IgA, у яких виникли антитіла до IgA, оскільки введення препарату, що містить IgA, може призвести до анафілаксії.

Особливі заходи безпеки

Препарат БІОВЕН МОНО^® застосовувати лише в умовах стаціонару при дотриманні правил асептики. Перед використанням препарат слід витримати при температурі (20±2) °С не менше 2 годин. Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним, безбарвним або злегка жовтуватого кольору. Розчини, які є каламутними, містять включення або мають осад, не повинні використовуватися.

Для введення препарату необхідно застосовувати окрему інфузійну систему.

Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до чинного законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Живі ослаблені вірусні вакцини

Уведення імуноглобуліну може знизити ефективність живих ослаблених (атенуйованих) вірусних вакцин, таких як вакцини проти кору, краснухи, епідемічного паротиту та вітряної віспи, протягом періоду принаймні від 6 тижнів до 3 місяців. Після введення цього лікарського засобу має пройти 3 місяці до вакцинації живими ослабленими вірусними вакцинами. У разі вакцинації проти кору це ослаблення ефективності вакцини може тривати до 1 року. Тому у пацієнтів, яким вводять вакцину проти кору, слід перевіряти статус антитіл.

Петльові діуретики

Слід уникати одночасного застосування петльових діуретиків.

Лікарські засоби, харчові добавки, які містять гліцин

БІОВЕН МОНО^® як допоміжну речовину містить 15,4 г/л амінокислоти гліцину. Слід обережно призначати лікарські засоби та дієтичні добавки, що містять гліцин, з метою уникнення передозування.

Діти

Зазначені взаємодії стосуються як дорослих, так і дітей.

Особливості застосування

Простежуваність

Щоб покращити простежуваність біологічних лікарських засобів, слід чітко зафіксувати назву та номер партії введеного препарату в первинну медичну документацію.

Застереження при застосуванні

Потенційних ускладнень можна часто уникнути, якщо переконатися в тому, що пацієнти:

• не чутливі до імуноглобуліну людини нормального за умови повільного початкового введення препарату (0,5–1,0 мл/кг/год);
• перебувають під ретельним контролем щодо виникнення будь-яких симптомів протягом усього періоду інфузії.

Зокрема, для того, щоб виявити можливі ознаки потенційної побічної реакції, протягом першої інфузії та першої години після неї необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів, якщо імуноглобулін людини нормальний вводиться вперше або у разі заміни іншими альтернативними імуноглобулінами для внутрішньовенного введення (IVIg), або у разі тривалої перерви після попередньої інфузії. За станом інших пацієнтів необхідно спостерігати протягом щонайменше 20 хвилин після введення цього лікарського засобу.

Для усіх пацієнтів при введенні IVIg потрібно:

• провести адекватну гідратацію перед початком інфузії;
• контролювати діурез;
• контролювати рівень креатиніну у сироватці крові;
• уникати супутнього застосування петльових діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі виникнення побічної реакції необхідно або зменшити швидкість інфузії, або інфузію припинити. Необхідне лікування залежить від характеру та тяжкості побічної реакції.

Реакція, пов’язана з інфузією

Деякі побічні реакції (наприклад головний біль, відчуття жару, озноб, міалгія, хрипи, тахікардія, біль у попереку, нудота та артеріальна гіпотензія) можуть бути пов’язані зі швидкістю інфузії. Необхідно суворо дотримуватися рекомендованої швидкості інфузії, наведеної в розділі «Спосіб застосування та дози». Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи у них будь-яких симптомів протягом усього періоду введення препарату.

Деякі побічні реакції можуть виникати частіше:

• у разі, коли нормальний імуноглобулін людини вводиться пацієнту вперше або, у рідкісних випадках, коли здійснюється заміна одного препарату нормального імуноглобуліну людини на інший такий препарат, або у разі тривалої перерви після попередньої інфузії;
• у пацієнтів з активною інфекцією або основним хронічним запаленням.

Гіперчутливість

Реакції гіперчутливості спостерігаються рідко.

Анафілаксія може розвинутися у пацієнтів:

• з невизначеним IgA, які мають антитіла до IgA;
• які мали попереднє лікування імуноглобуліном людини нормальним.

У разі виникнення шоку слід застосовувати стандартне медичне лікування шоку.

Тромбоемболія

Існують клінічні докази зв’язку між введенням IVIg і розвитком тромбоемболічних ускладнень, таких як інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу (включаючи інсульт), емболія легеневої артерії та тромбози глибоких вен, що, як припускають, пов’язані з відносним підвищенням в’язкості крові внаслідок надходження значної кількості імуноглобуліну у пацієнтів групи ризику. Слід дотримуватись обережності при призначенні та проведенні інфузії IVIg пацієнтам з надлишковою масою тіла і пацієнтам з факторами ризику виникнення тромботичних явищ (такими як літній вік, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, судинні захворювання або тромботичні епізоди в анамнезі, набуті або спадкові тромбофілічні розлади, а також тривалий період іммобілізації, тяжка гіповолемія, захворювання, що підвищують в’язкість крові).

Пацієнтам з ризиком тромбоемболічних побічних реакцій препарати IVIg необхідно вводити з мінімальною можливою швидкістю та у мінімальних дозах.

Гостра ниркова недостатність

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували терапію IVIg. У більшості випадків були виявлені такі фактори ризику, як наявна ниркова недостатність, цукровий діабет, гіповолемія, надмірна маса тіла, супутній прийом нефротоксичних лікарських засобів або вік більше 65 років.

Ниркові параметри слід оцінювати перед інфузією IVIg, особливо у пацієнтів, які мають потенційно підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, і повторно через відповідні проміжки часу. Пацієнтам із ризиком розвитку гострої ниркової недостатності препарати IVIg слід вводити з мінімальною можливою швидкістю інфузії та дозою. У разі порушення функції нирок слід розглянути питання про припинення застосування IVIg.

Хоча повідомлення про ниркову дисфункцію та гостру ниркову недостатність були пов’язані із застосуванням багатьох ліцензованих препаратів IVIg, що містять різні допоміжні речовини, такі як сахароза, глюкоза та мальтоза, ті, що містять сахарозу як стабілізатор, становили непропорційну частку від загальної кількості. Пацієнтам із групи ризику можна розглянути використання препаратів IVIg, які не містять цих допоміжних речовин.

БІОВЕН МОНО^® не містить сахарози, мальтози і глюкози.

Синдром асептичного менінгіту

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому асептичного менінгіту (САМ), пов’язані із застосуванням IVIg. САМ зазвичай починається протягом від декількох годин до 2 днів після введення IVIg. Дослідження спинномозкової рідини (ліквору) часто є позитивними з показником плеоцитозу до кількох тисяч клітин на 1 мм³, переважно гранулоцитарного ряду, та підвищеним рівнем білка до кількох сотень мг/дл.

САМ може виникати частіше у зв’язку з лікуванням IVIg високими дозами (2,0 г/кг).

Пацієнтам, у яких виявляються зазначені ознаки та симптоми, необхідно провести ретельне неврологічне обстеження, включно з дослідженням спинномозкової рідини, щоб виключити інші причини менінгіту.

Припинення лікування IVIg призводило до ремісії СAM протягом кількох днів без наслідків.

Гемолітична анемія

Продукти IVIg можуть містити антитіла групи крові, які здатні діяти як гемолізини та індукувати in vivo покриття еритроцитів імуноглобуліном, викликаючи позитивну пряму антиглобулінову реакцію (тест Кумбса) і, рідко, гемоліз. Гемолітична анемія може розвинутися після терапії IVIg через посилення секвестрації еритроцитів. Пацієнтів, які отримують лікування імуноглобулінами, слід контролювати на наявність клінічних симптомів гемолізу (див. розділ «Передозування»).

Нейтропенія/лейкопенія

Після лікування внутрішньовенними імуноглобулінами (IVIg) надходили повідомлення про тимчасове зниження кількості нейтрофілів та/або епізоди нейтропенії, іноді тяжкі. Зазвичай це відбувається протягом кількох годин або днів після введення IVIg та спонтанно зникає протягом 7–14 днів.

Гостре ураження легенів, пов’язане з трансфузією (transfusion-related acute lung injury – TRALI)

Були повідомлення про випадки гострого некардіогенного набряку легенів [гостре ураження легенів, пов’язане з трансфузією (TRALI)] у пацієнтів, які отримували IVIg. TRALI характеризується тяжкою гіпоксією, задишкою, тахіпное, ціанозом, гарячкою та гіпотензією. Симптоми TRALI зазвичай розвиваються під час або протягом 6 годин після введення препарату, часто протягом 1–2 годин. Тому слід спостерігати за станом пацієнтів під час введення і негайно припинити інфузію IVIg у разі виникнення побічних реакцій з боку легенів. TRALI є потенційно небезпечним для життя станом, що вимагає негайного лікування у відділенні інтенсивної терапії.

Зміна серологічних показників

Після введення імуноглобуліну тимчасове підвищення різних пасивно переданих антитіл у крові пацієнта може призвести до хибних позитивних результатів серологічного дослідження.

Пасивна передача антитіл до еритроцитарних антигенів, наприклад A, B, D може впливати на деякі серологічні тести на антитіла до еритроцитів, наприклад, прямий антиглобуліновий тест (прямий тест Кумбса).

Трансмісивні збудники

Стандартні заходи для запобігання інфекціям, спричиненим застосуванням лікарських засобів, виготовлених із крові або плазми людини, включають відбір донорів, скринінг окремих донацій і пулів плазми на специфічні маркери інфекції та включення ефективних виробничих етапів для інактивації/видалення вірусів. Незважаючи на це, при введенні лікарських засобів, виготовлених з крові або плазми людини, не можна повністю виключити можливість передачі інфекційних агентів. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенів.

Вжиті заходи вважаються ефективними для оболонкових вірусів, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту B (HBV) і вірус гепатиту C (HCV), а також для безоболонкових вірусів, таких як вірус гепатиту A (HAV) і парвовірус B19.

Існує обнадійливий клінічний досвід щодо відсутності передачі гепатиту А або парвовірусу В19 з імуноглобулінами, а також припускається, що вміст антитіл робить важливий внесок у вірусну безпеку.

Діти

Характерного для педіатричних пацієнтів ризику виникнення будь-яких згаданих вище побічних реакцій немає. Пацієнти дитячого віку можуть бути більш уразливими до розвитку об’ємного перевантаження (див. розділ «Передозування»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Безпека застосування цього лікарського засобу під час вагітності не була встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях, тому його слід обережно призначати вагітним жінкам. Було показано, що IgG проникають через плаценту, особливо у третьому триместрі.

Клінічний досвід застосування імуноглобулінів свідчить про відсутність шкідливого впливу на перебіг вагітності або на плід і новонародженого.

Грудне вигодовування

Безпека застосування цього лікарського засобу під час вагітності не була встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях, тому його слід з обережністю призначати жінкам, які годують груддю. Імуноглобуліни виділяються в грудне молоко. Не очікується негативного впливу на новонароджених/немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Фертильність

Клінічний досвід застосування імуноглобулінів показує, що не слід очікувати шкідливого впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

БІОВЕН МОНО^® не впливає або чинить зовсім незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію IVIg необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розладів імунної системи.

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного застосування.

Імуноглобулін людини нормальний слід вводити внутрішньовенно з початковою швидкістю 0,5 мл/кг/год протягом 30 хвилин. За умови відсутності будь-яких небажаних побічних реакцій швидкість введення можна поступово збільшувати до максимальної 1,0–1,5 мл/кг/год. Швидкість введення для дітей повинна становити від 0,08 до 0,5 мл/хв залежно від маси тіла. Більш швидке введення може спричинити розвиток колаптоїдної реакції.

У разі виникнення побічної реакції слід зменшити швидкість введення або припинити інфузію.

Інформацію про додаткові заходи безпеки див. у розділі «Особливості застосування».

Дозування

Доза і схема лікування залежать від показань.

Може бути потрібний індивідуальний підбір дози для кожного пацієнта залежно від клінічної відповіді. Пацієнтам із недостатньою або надлишковою масою тіла може бути потрібне коригування дози залежно від маси тіла. Доза препарату для пацієнтів із надмірною масою тіла повинна ґрунтуватися на фізіологічній стандартній масі тіла.

Нижчезазначені схеми лікування наведено як загальне керівництво.

Замісна терапія при синдромах первинного імунодефіциту

Режим дозування повинен забезпечувати мінімальний рівень IgG (рівень вимірюється перед наступним внутрішньовенним введенням) щонайменше 6,0 г/л або в межах нормального контрольного діапазону для осіб відповідного віку. Для досягнення рівноваги (стаціонарного рівня IgG) після початку терапії необхідно 3–6 місяців. Рекомендована початкова доза становить 0,4–0,8 г/кг одноразово, а потім принаймні 0,2 г/кг кожні 3–4 тижні.

Доза, необхідна для досягнення мінімального рівня IgG 6,0 г/л, становить 0,2–0,8 г/кг/місяць. Інтервал між уведеннями після досягнення рівноважного стану коливається від 3 до 4 тижнів.

Найнижчі рівні (мінімальну залишкову концентрацію) IgG слід вимірювати та оцінювати, враховуючи частоту виникнення інфекції. Для зниження частоти виникнення бактеріальних інфекцій може бути потрібне збільшення дози та досягнення більш високої мінімальної залишкової концентрації IgG.

Замісна терапія при вторинних імунодефіцитах (як зазначено у розділі «Показання»)

Рекомендована доза становить 0,2–0,4 г/кг кожні 3–4 тижні.

Мінімальну залишкову концентрацію препарату слід вимірювати та оцінювати, враховуючи частоту виникнення інфекції.

За необхідності дозу слід коригувати для досягнення оптимального захисту від інфекцій; пацієнтам із персистуючою інфекцією може бути потрібне підвищення дози. Зниження дози можна розглядати, коли у пацієнта інфекція відсутня.

Тяжкі форми бактеріально-токсичних та вірусних інфекцій у дорослих та дітей (включаючи хірургічні ускладнення, що супроводжуються бактеріємією і септикопіємічними станами та при підготовці хірургічних хворих до операції) — по 0,4 г/кг/добу 1 — 4 доби.

Імуномодуляція при таких станах:

Первинна імунна тромбоцитопенія

Існує дві альтернативні схеми лікування:

• 0,8–1,0 г/кг/добу дві доби поспіль
• 0,4 г/кг щодня протягом 2 — 5 діб.

При виникненні рецидиву курс лікування можна повторити.

Синдром Гійєна — Барре

0,4 г/кг/добу протягом 5 діб (можливе повторне призначення дози у разі рецидиву).

Хвороба Кавасакі

2,0 г/кг одноразово. Пацієнти повинні отримувати супутнє лікування ацетилсаліциловою кислотою.

Хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія (ХЗДП)

Початкова доза: 2,0 г/кг, яку розділяють на 2–5 діб поспіль.

Підтримуюча доза: 1,0 г/кг, яку розділяють на 1–2 доби поспіль, кожні 3 тижні.

Ефект лікування слід оцінювати після кожного циклу; якщо ефект від лікування не спостерігається через 6 місяців, лікування слід припинити.

Якщо лікування є ефективним, подальшу тривалість лікування визначає лікар на основі відповіді пацієнта на підтримуючу терапію. Дозування та інтервали можуть бути адаптовані відповідно до індивідуального перебігу захворювання.

Мультифокальна моторна нейропатія (MMН)

Початкова доза: 2,0 г/кг, яку розділяють на 2–5 діб поспіль.

Підтримуюча доза: 1,0 г/кг кожні 2 — 4 тижні або 2,0 г/кг кожні 4 — 8 тижнів (розділеними дозами протягом 2–5 діб).

Ефект лікування слід оцінювати після кожного циклу; якщо ефект від лікування не спостерігається через 6 місяців, лікування слід припинити.

Якщо лікування є ефективним, подальшу тривалість лікування визначає лікар на основі відповіді пацієнта на підтримуючу терапію. Дозування та інтервали можуть бути адаптовані відповідно до індивідуального перебігу захворювання.

Запальна міопатія, гранулематоз Вегенера — по 0,2 — 0,4 г/кг/добу протягом 3 — 7 діб, у разі необхідності — 5-денні курси лікування повторювати з інтервалами у 4 тижні.

Дерматоміозит — по 1,0 г/кг/добу протягом 3 — 5 діб.

Системні захворювання сполучної тканини (ревматоїдний артрит та ін.) — по 0,2 — 0,5 г/кг/добу протягом 5 діб.

Рекомендації щодо схем лікування подано у таблиці 1.

Таблиця 1

Порушення функції печінки

Немає даних про необхідність корекції дози.

Порушення функції нирок

Клінічно не обґрунтовано необхідність коригування дози, див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти літнього віку

Клінічно не обґрунтовано необхідність коригування дози, див. розділ «Особливості застосування».

Діти

Дозування для дітей та підлітків (0–18 років) не відрізняється від дозування для дорослих, оскільки дозування для кожного показання визначається масою тіла та має бути скориговано відповідно до клінічної ефективності.

Передозування

Передозування може призвести до перевантаження рідиною та підвищеної в’язкості крові, особливо у пацієнтів групи ризику, включаючи немовлят, пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Побічні реакції, спричинені нормальними імуноглобулінами людини (у порядку зменшення частоти), можуть мати наступні прояви (див. також розділ «Особливості застосування»):

• озноб, головний біль, запаморочення, гарячка, блювання, алергічні реакції, нудота, артралгія, зниження артеріального тиску та помірний біль у попереку;
• оборотні гемолітичні реакції; особливо у пацієнтів з групами крові А, В і АВ і (рідко) гемолітичною анемією, що потребує переливання крові;
• (рідко) раптове падіння артеріального тиску та (в поодиноких випадках) анафілактичний шок, навіть якщо пацієнт не виявляв гіперчутливості при попередньому введенні;
• (рідко) транзиторні шкірні реакції (включаючи шкірний червоний вовчак, частота виникнення якого невідома);
• (дуже рідко) тромбоемболічні реакції, такі як інфаркт міокарда, інсульт, тромбоемболія легеневої артерії, тромбози глибоких вен;
• випадки оборотного асептичного менінгіту;
• випадки підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та/або виникнення гострої ниркової недостатності;
• випадки гострого ураження легенів, пов’язаного з переливанням крові (TRALI).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Таблиця, наведена нижче, складена відповідно до класифікації систем органів за MedDRA (із застосуванням термінів переважного використання).

Частота оцінювалася відповідно до таких параметрів: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Джерело бази даних безпеки препарату БІОВЕН МОНО^® — дані клінічних випробувань та спонтанних повідомлень.

Таблиця 2

Діти

У клінічних дослідженнях препарату БІОВЕН МОНО^® більшість побічних реакцій у дітей були оцінені як легкі, що швидко минали самостійно або у відповідь на прості заходи (зниження швидкості внутрішньовенного введення чи його тимчасове припинення).

Частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей очікуються такими ж, як і у дорослих.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі від 2 до 8 ^оС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до чинного законодавства.

Несумісність

Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або з будь-якими іншими продуктами IgG для внутрішньовенного введення.

Упаковка

По 50 мл або 100 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «БІОФАРМА ПЛАЗМА», Україна.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юридична адреса: Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.

Адреса місця провадження діяльності:

Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.