Бупивакаин раствор для инъекций 5 мг/мл ампула 5 мл, №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БУПІВАКАЇН

(BUPIVACAINE)

Склад

діюча речовина: бупівакаїну гідрохлорид;

1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду моногідрату у перерахуванні на бупівакаїну гідрохлорид 5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Препарати для місцевої анестезії. Аміди.

Код АТХ N01В В01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Бупівакаїн — місцевий анестетик тривалої дії амідного типу.

Бупівакаїн оборотно блокує провідність імпульсів нервовими волокнами, пригнічуючи транспортування іонів натрію через клітинні мембрани нервових волокон. Подібні ефекти також можуть спостерігатися на збуджувальних мембранах мозку та міокарда.

Найбільш значущою властивістю бупівакаїну є довга тривалість його ефекту. Різниця між тривалістю ефекту бупівакаїну в комбінації з адреналіном та без нього є відносно невеликою. Бупівакаїн особливо придатний для проведення тривалої епідуральної блокади. Нижчі концентрації менше впливають на волокна рухових нервів та мають меншу тривалість ефекту, а також можуть бути придатними для тривалого знеболення, наприклад, під час пологів або у післяопераційний період.

Фармакокінетика.

Швидкість абсорбції залежить від дози, шляху введення та перфузії на ділянці введення. Міжреберні блокади спричиняють найвищі концентрації у плазмі крові (4 мг/л після введення дози 400 мг) завдяки швидкій абсорбції, тоді як підшкірні ін’єкції в ділянку живота спричиняють найнижчі концентрації у плазмі. У дітей швидка абсорбція та високі концентрації у плазмі спостерігаються у разі каудальної блокади (приблизно 1,0−1,5 мг/л після введення дози 3 мг/кг).

Бупівакаїн абсорбується з епідурального простору повністю з подальшою двофазною моделлю напіввиведення: початковий період напіввиведення становить 7 хвилин, наступний — 6 годин. Повільна абсорбція є фактором, що обмежує швидкість виведення бупівакаїну та пояснює, чому період напіввиведення є більшим після епідурального застосування, ніж після внутрішньовенного введення.

Об’єм розподілу бупівакаїну у рівноважному стані становить приблизно 73 л, коефіцієнт печінкової екстракції — приблизно 0,4, загальний плазмовий кліренс становить 0,58 л/хв, а період напіввиведення — 2,7 години.

Період напіввиведення у новонароджених до 8 годин довший, ніж у дорослих. У дітей віком від 3 місяців період напіввиведення такий же, як у дорослих.

Фармакокінетика у дітей подібна до такої у дорослих.

Зв’язування з білками плазми становить приблизно 96%, зв’язування переважно відбувається з α₁-кислим глікопротеїном. Після значного хірургічного втручання рівень цього білка може підвищитися та дати більшу загальну плазмову концентрацію бупівакаїну. Проте концентрація незв’язаного бупівакаїну залишається незміненою. Це пояснює, чому плазмові концентрації, які перевищують токсичні рівні, можуть добре переноситися.

Бупівакаїн майже повністю метаболізується у печінці, переважно шляхом ароматичного гідроксилювання до 4-гідроксибупівакаїну та шляхом N-деалкілування до піпеколилксилідину (РРХ), причому обидва ці шляхи опосередковані цитохромом Р450 3А4. Таким чином, кліренс залежить від печінкової перфузії та активності метаболізуючого ферменту.

Бупівакаїн проходить через плацентарний бар’єр. Концентрація вільного бупівакаїну однакова у вагітної та плода. Проте загальна плазмова концентрація нижча у плода, який має нижчий ступінь зв’язування з білками.

Клінічні характеристики

Показання

Бупівакаїн, 0,5% розчин, застосовується для проведення місцевої анестезії шляхом черезшкірної інфільтрації, периферичної (-их) нервової (-их) блокади (блокад) і центральної невральної блокади (каудальної або епідуральної), тобто застосовується фахівцем у ситуаціях, коли необхідно досягти тривалої анестезії. Оскільки сенсорна нервова блокада є більш вираженою, ніж моторна блокада, Бупівакаїн особливо ефективний у полегшенні болю, наприклад, під час пологів.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини, до місцевих анестетиків амідного типу або до допоміжних речовин лікарського засобу.

Бупівакаїн не слід застосовувати для внутрішньовенної регіонарної анестезії (блокада Бієра).

Бупівакаїн не слід застосовувати для епідуральної анестезії пацієнтам із вираженою артеріальною гіпотензією, наприклад, у разі кардіогенного або гіповолемічного шоку.

Епідуральна анестезія незалежно від застосовуваного місцевого анестетика має свої протипоказання, які включають: захворювання нервової системи в активній стадії, такі як менінгіт, поліомієліт, внутрішньочерепний крововилив, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку внаслідок перніціозної анемії та пухлин головного та спинного мозку; туберкульоз хребта; гнійну інфекцію шкіри в місці або поруч із ділянкою проведення люмбарної пункції; порушення згортання крові або поточне лікування антикоагулянтами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Слід дотримуватися обережності при застосуванні бупівакаїну разом із лікарськими засобами, що за структурою подібні до місцевих анестетиків, такими як антиаритмічні засоби класу ІВ, оскільки їхні токсичні ефекти є адитивними.

Специфічних досліджень взаємодій між місцевими анестетиками та антиаритмічними засобами класу ІІІ (наприклад аміодароном) не проводили, тому у разі одночасного застосування рекомендується дотримуватися обережності (див. також розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Повідомляли про зупинку серця та летальний наслідок при застосуванні бупівакаїну для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів. Іноді реанімація була ускладнена або неможлива, незважаючи на адекватну терапію.

Як і всі місцеві анестетики, бупівакаїн у високих дозах може спричинити гострі токсичні ефекти з боку центральної нервової та серцево-судинної систем. Це особливо стосується випадкового внутрішньосудинного введення або ін’єкцій у сильно васкуляризовані ділянки.

У зв’язку з високими системними концентраціями бупівакаїну повідомлялося про шлуночкову аритмію, фібриляцію шлуночків, раптовий серцево-судинний колапс і смерть.

Під час проведення місцевої або загальної анестезії має бути доступне відповідне реанімаційне обладнання. Передозування або випадкова внутрішньовенна ін’єкція може призвести до токсичних реакцій із вираженим занепокоєнням, посмикуванням або судомами, що супроводжуються комою з апное і серцево-судинним колапсом.

Регіонарна, або місцева, анестезія завжди повинна виконуватися у належним чином обладнаному та укомплектованому персоналом місці. Відповідне реанімаційне обладнання повинно бути доступним щоразу, коли проводиться місцева або загальна анестезія. Перш ніж розпочати проведення будь-якої нервової блокади, потрібно забезпечити у пацієнта доступ для внутрішньовенного введення лікарських засобів з метою проведення реанімаційних заходів. Відповідальний лікар повинен вжити необхідних запобіжних заходів, щоб уникнути внутрішньосудинних ін’єкцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також повинен бути знайомий з діагностикою та лікуванням побічних ефектів, системної токсичності та інших ускладнень (див. розділ «Передозування»).

Великі блокади периферичних нервів можуть потребувати застосування великих об’ємів місцевого анестетика на сильно васкуляризованих ділянках, часто поблизу великих судин. У таких випадках існує підвищений ризик внутрішньосудинної ін’єкції та/або системної абсорбції, що може призвести до високих концентрацій у плазмі крові.

Хоча регіонарна анестезія часто є оптимальним методом її проведення, деякі пацієнти потребують особливої уваги через ризик розвитку небезпечних побічних ефектів:

• пацієнти літнього віку і пацієнти з ослабленим загальним станом;
• пацієнти з частковою або повною блокадою серця — через те, що місцеві анестетики можуть пригнічувати провідність міокарда;
• пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки або тяжкою нирковою дисфункцією;
• пацієнтки на пізніх термінах вагітності;
• пацієнти, які приймають антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон), — вони повинні перебувати під ретельним наглядом та ЕКГ-моніторингом, оскільки кардіологічні ефекти можуть бути адитивними.

Деякі методики регіонарної анестезії можуть бути пов’язані з тяжкими побічними реакціями, а саме:

• епідуральна анестезія може спричинити пригнічення серцево-судинної функції, особливо у випадках супутньої гіповолемії. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам з порушенням серцево-судинної функції;
• в поодиноких випадках ретробульбарні ін’єкції можуть досягати черепного субарахноїдального простору та спричиняти, наприклад, тимчасову сліпоту, серцево-судинну недостатність, апное та судоми. Ці симптоми слід негайно лікувати;
• ретро- та навколобульбарні ін’єкції місцевих анестетиків можуть становити певний ризик розвитку стійкої дисфункції очних м’язів. Основними причинами є травматичне ураження нервів та/або місцеві токсичні ефекти на м’язи і нерви внаслідок введення місцевого анестетика. Ступінь таких ускладнень залежить від ступеня травми, концентрації місцевого анестетика та його експозиції. З цієї причини слід обирати найнижчу ефективну дозу. Судинозвужувальні засоби можуть посилювати реакції з боку тканин, тому їх слід застосовувати лише за показаннями;
• випадкові інтраваскулярні введення в ділянку шиї та голови можуть спричинити церебральні симптоми навіть при застосуванні низьких доз;
• парацервікальна блокада іноді може спричинити брадикардію або тахікардію у плода, тому серцевий ритм плода слід ретельно контролювати.

У постреєстраційний період повідомляли про випадки хондролізу у пацієнтів, які отримували тривалі внутрішньосуглобові інфузії місцевих анестетиків після хірургічних втручань. У більшості випадків, про які повідомляли, хондроліз вражав плечовий суглоб. З огляду на множинні етіологічні фактори та суперечливість інформації в науковій літературі стосовно механізму дії причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений. Тривалі внутрішньосуглобові інфузії не є схваленим шляхом застосування для препарату Бупівакаїн.

Гіпотензія та брадикардія можуть виникати як нормальні фізіологічні явища після проведення центральної нервової блокади. Епідуральна та субарахноїдальна блокади можуть призвести до гіпотензії та брадикардії. Ризик таких наслідків можна зменшити, наприклад, шляхом введення судинозвужувальних лікарських засобів. Гіпотензію слід негайно лікувати за допомогою внутрішньовенного введення симпатоміметика, повторюючи його введення у разі необхідності.

Потрібно використовувати найменшу дозу, яка забезпечує ефективну анестезію. З кожною повторно введеною дозою бупівакаїну гідрохлориду можливе значне підвищення його рівня в крові через повільне накопичення препарату. Переносимість залежить від стану пацієнта. Ослабленим хворим, пацієнтам літнього віку або хворим із невідкладним станом слід призначати зменшені дози відповідно до їхнього фізичного стану. Не слід перевищувати максимальну рекомендовану дозу. Постійне або повторне застосування лікарського засобу може призвести до кумулятивної токсичності та тахіфілаксії.

Бупівакаїну гідрохлорид слід застосовувати з обережністю пацієнтам з епілепсією, порушенням серцевої провідності або з ураженням печінки чи нирок.

Розчин Бупівакаїну слід застосовувати з обережністю особам з відомою чутливістю до лікарського засобу. Пацієнти з алергічною реакцією на місцеві анестетики ефірного типу (прокаїн, тетракаїн, бензокаїн тощо) не мають перехресної чутливості до засобів амідного типу, таких як бупівакаїн.

Оскільки бупівакаїн метаболізується в печінці, його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки або зі зниженим кровотоком у печінці (наприклад, при тяжкому шоці).

Про порушення функції печінки з оборотним підвищенням рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (AЛT), лужної фосфатази (ЛФ) та білірубіну повідомлялось у рідкісних випадках після повторних ін’єкцій чи тривалих інфузій бупівакаїну. Після негайного припинення введення бупівакаїну можливе швидке клінічне покращення. Якщо під час введення бупівакаїну спостерігаються ознаки порушення функції печінки, лікарський засіб необхідно відмінити (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо цей лікарський засіб використовується для акушерської епідуральної анестезії, рекомендується покласти вагітну на бік або нахилити вбік, щоб уникнути кавальної компресії з подальшою гіпотензією у жінки та ацидозом у плода.

Центральна нервова блокада може спричинити зниження функцій серцево-судинної системи, особливо у разі наявності гіповолемії. Слід з обережністю застосовувати епідуральну та субарахноїдальну анестезію пацієнтам із порушенням серцево-судинної функції.

При введенні бупівакаїну шляхом внутрішньосуглобової ін’єкції рекомендується бути обережними у разі підозри на нещодавню обширну внутрішньосуглобову травму або у разі наявності обширних відкритих поверхонь в суглобі, утворених під час хірургічних процедур, що може прискорити абсорбцію та призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі.

Цей лікарський засіб містить 4,1 ммоль/дозу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Доказів несприятливого впливу на перебіг вагітності у людини немає. Є дані досліджень на тваринах про зниження виживання дитинчат у щурів та вплив на ембріон у кролів при застосуванні бупівакаїну у великих дозах під час вагітності.

Тому бупівакаїн не слід застосовувати на ранніх термінах вагітності, крім випадків, коли вважається, що користь перевищуватиме ризики.

Побічні ефекти у плода внаслідок застосування місцевих анестетиків, такі як брадикардія плода, ймовірно, є найбільш прогнозованими у разі проведення парацервікальної блокади. Такі ефекти можуть бути зумовлені високими концентраціями анестетика, що досягають плода (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю. Бупівакаїн проникає у грудне молоко, але в таких невеликих кількостях, що ризик впливу на дитину при застосуванні препарату у терапевтичних дозах відсутній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Крім прямого анестезуючого ефекту, місцеві анестетики можуть чинити дуже незначний вплив на психічні функції та координацію рухів навіть за відсутності явного токсичного впливу на центральну нервову систему (ЦНС), а також можуть призводити до тимчасового погіршення рухової активності та уважності.

Спосіб застосування та дози

Бупівакаїн повинні вводити лише лікарі, які мають досвід проведення регіонарної анестезії, або введення лікарського засобу слід здійснювати під їхнім наглядом. Необхідно застосовувати найменші дози, що дають можливість досягти достатнього ступеня анестезії.

Важливо дотримуватися особливої обережності для запобігання випадковим внутрішньосудинним ін’єкціям. Рекомендовано проводити аспіраційну пробу перед введенням загальної дози, а також під час введення загальної дози. Загальну дозу слід вводити повільно, зі швидкістю 25−50 мг/хв або окремими дозами, підтримуючи постійний вербальний контакт з пацієнтом і контролюючи серцевий ритм.

При епідуральному введенні слід ввести тестову дозу 3−5 мл бупівакаїну з адреналіном, оскільки випадкова внутрішньосудинна ін’єкція може спричинити, наприклад, короткочасне підвищення частоти серцебиття, а випадкова інтратекальна ін’єкція може спричинити спінальну блокаду. При виникненні симптомів інтоксикації введення препарату слід негайно припинити.

Нижче наведено рекомендовані дози. Дозування слід коригувати залежно від ступеня блокади та загального стану пацієнта.

Для інфільтраційної анестезії слід вводити 5−30 мл Бупівакаїну 5 мг/мл (25−150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Для міжреберної блокади слід вводити по 2−3 мл Бупівакаїну 5 мг/мл (10−15 мг бупівакаїну гідрохлориду) на один нерв до загальної кількості 10 нервів.

Для блокад великих нервів (наприклад епідуральної, сакральної анестезії та анестезії плечового сплетіння) слід вводити 15−30 мл Бупівакаїну 5 мг/мл (75−150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Для акушерської анестезії (наприклад епідуральної анестезії та каудальної анестезії при піхвових пологах або вакуум-екстракції) слід вводити 6−10 мл Бупівакаїну 2,5 мг/мл (15−25 мг бупівакаїну гідрохлориду). Наведені дози є початковими, у разі потреби їх введення можна повторювати кожні 2–3 години.

Для епідуральної блокади (при проведенні кесаревого розтину) слід вводити 15−30 мл Бупівакаїну 5 мг/мл (75−150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

У разі застосування комбінації з опіоїдними препаратами дозу бупівакаїну слід знизити.

Під час проведення інфузії потрібно регулярно контролювати артеріальний тиск, частоту серцебиття та спостерігати за станом пацієнта щодо можливих симптомів інтоксикації. Якщо з’являються ознаки токсичного ефекту, інфузію слід негайно припинити.

Максимальні рекомендовані дози

Максимальна рекомендована доза, що застосовується протягом одного й того ж випадку, розраховується за нормою 2 мг/кг маси тіла; для дорослих максимальна доза становить 150 мг протягом 4 годин, тобто 30 мл Бупівакаїну 5 мг/мл (150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Максимальна рекомендована доза на добу становить 400 мг. Загальну дозу слід коригувати залежно від віку пацієнта, загального стану здоров’я та інших значущих обставин.

Діти

Лікарський засіб Бупівакаїн не застосовують дітям.

Передозування

Системні токсичні реакції стосуються центральної нервової та серцево-судинної систем. Такі реакції можуть бути спричинені високою концентрацією місцевого анестетика в крові, що зумовлена випадковою внутрішньосудинною ін’єкцією, передозуванням або незвичайно швидкою абсорбцією з сильно васкуляризованих тканин (див. також розділ «Особливості застосування»). Симптоми з боку ЦНС схожі для всіх місцевих анестетиків амідного типу, тоді як серцеві симптоми відрізняються для різних препаратів як кількісно, так і якісно.

Ознаки токсичності в ЦНС зазвичай передують серцево-судинним токсичним ефектам, за винятком випадків, коли пацієнт отримує загальну анестезію або сильний седативний лікарський засіб, наприклад бензодіазепін або барбітурати.

Токсичність з боку ЦНС розвивається поступово, зі збільшенням тяжкості симптомів та реакцій. Перші симптоми зазвичай проявляються як легке запаморочення, навколоротова парестезія, оніміння язика, гіперакузія, дзвін у вухах та порушення зору. Ускладнення артикуляції, судомні рухи м’язів або тремор є більш серйозними симптомами, які передують генералізованим судомам. Ці ознаки не слід трактувати як невротичну поведінку. Після цього може спостерігатися втрата свідомості та великий епілептичний напад, що тривають від кількох секунд до кількох хвилин. Під час судом швидко розвиваються киснева недостатність та гіперкапнія (підвищений вміст СО₂ у крові) через підвищену м’язову активність та недостатній газообмін у легенях. У тяжких випадках також може розвинутися апное. Розвиток ацидозу, гіперкаліємії та дефіциту кисню посилює і подовжує токсичні ефекти місцевих анестетиків.

Одужання залежить від метаболізму місцевого анестетика та його розповсюдження за межі ЦНС. Це відбувається швидко, за винятком випадків, коли були введені дуже великі кількості лікарського засобу.

Токсичний вплив на серцево-судинну систему може спостерігатися в тяжких випадках, і, як правило, йому передують ознаки розвитку токсичного впливу на центральну нервову систему. У пацієнтів, які перебувають під сильним седативним ефектом або отримують препарат для загальної анестезії, продромальні симптоми з боку ЦНС можуть бути відсутніми. Гіпотензія, брадикардія, аритмія і навіть зупинка серця можуть виникати в результаті високих системних концентрацій місцевих анестетиків, але були рідкісні випадки зупинки серця без продромальних наслідків з боку ЦНС.

Лікування гострої токсичності

При виникненні ознак гострої системної токсичності застосування місцевого анестетика слід негайно припинити.

Лікування пацієнта з ознаками системної токсичності направлене на швидке усунення судом і забезпечення адекватної вентиляції з наданням кисню, якщо це потрібно, для полегшення або контролю вентиляції (респірації) легень. При виникненні судом слід провести негайне лікування шляхом внутрішньовенної ін’єкції тіопенталу 100–200 мг або діазепаму 5–10 мг. Тривалі судоми можуть поставити під загрозу вентиляцію та оксигенацію пацієнта. При виникненні такого стану ін’єкція міорелаксанту (наприклад сукцинілхоліну 1 мг/кг маси тіла) полегшить вентиляцію і надасть змогу контролювати оксигенацію. У таких ситуаціях слід розглянути можливість ранньої ендотрахеальної інтубації.

Після усунення судом та забезпечення адекватної вентиляції легень, як правило, не потрібно іншого лікування. Проте в разі гіпотензії слід внутрішньовенно ввести судинозвужувальний лікарський засіб, переважно з інотропною активністю, наприклад ефедрин 15–30 мг внутрішньовенно.

Якщо виникає недостатність кровообігу (гіпотензія, брадикардія), потрібно застосовувати відповідне лікування із внутрішньовенним введенням рідин, вазопресорних, інотропних засобів та/або ліпідних емульсій.

У разі зупинки кровообігу слід негайно розпочати пневмокардіальні реанімаційні заходи. Важливо підтримувати належну оксигенацію, вентиляцію та кровообіг одночасно з корекцією ацидозу.

При зупинці кровообігу можуть бути необхідні тривалі реанімаційні заходи.

Побічні реакції

Загальний опис

Бупівакаїн призводить до системної токсичності, подібної до тієї, що спостерігається при застосуванні інших місцевих анестетиків. Це викликано високими концентраціями в плазмі крові в результаті введення надмірної дози, швидкого всмоктування або, найчастіше, випадкового внутрішньосудинного введення. Такі реакції спостерігаються з боку центральної нервової системи (ЦНС) та серцево-судинної системи. Реакції з боку ЦНС характеризуються онімінням язика, запамороченням, помутнінням зору та посмикуванням м’язів, після чого наступають сонливість, судоми, непритомність і, можливо, зупинка дихання. Реакції з боку серцево-судинної системи призводять до зниження функцій і характеризуються гіпотензією та пригніченням міокарда. Вони можуть бути наслідком гіпоксії через судоми та апное, а також прямим побічним ефектом застосування лікарського засобу.

Побічні реакції, викликані застосуванням лікарського засобу, може бути важко відрізнити від фізіологічних ефектів нервової блокади (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія), явищ, спричинених пункцією голки, — безпосередньо (наприклад, ушкодження нервів) або опосередковано (наприклад, епідуральний абсцес).

Неврологічні ушкодження є рідкісними, але добре відомими наслідками регіонарної, особливо епідуральної та спінальної, анестезії.

Частота побічних неврологічних реакцій, пов’язаних із застосуванням місцевих анестетиків, серед яких постійна анестезія, парестезії, слабкість, параліч нижніх кінцівок та втрата контролю над сфінктером, дуже низька. У рідкісних випадках застосування місцевих анестетиків асоціювалося з алергічними реакціями (у найтяжчих випадках — з анафілактичним шоком).

Інформацію щодо симптомів та лікування гострої системної токсичності див. у розділі «Передозування».

Перелік побічних реакцій

* Ураження печінки з оборотним підвищенням рівнів АСТ, АЛТ, ЛФ та білірубіну спостерігали після повторних ін’єкцій та тривалих інфузій бупівакаїну. У разі появи під час лікування ознак порушення функції печінки слід відмінити цей лікарський засіб (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Побічні реакції у дітей подібні до таких у дорослих, але у дітей може бути складно виявити ранні ознаки місцевої токсичності анестетика, коли блокада виконується під час седації чи загальної анестезії.

Повідомлення про підозрювані небажані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Алкалізація може спричинити осад, оскільки бупівакаїн малорозчинний при рН вище 6,5.

Упаковка

По 10 мл в ампулі. По 5 ампул у контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПАТ «Галичфарм».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БУПІВАКАЇН

(BUPIVACAINE)

Склад

діюча речовина: бупівакаїну гідрохлорид;

1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду 5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена або натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група

Препарати для місцевої анестезії. Код АТХ N01В В01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Бупівакаїну гідрохлорид — місцевий анестетик тривалої дії амідного типу з анестезуючим і аналгетичним ефектом. При застосуванні високих доз досягається хірургічна анестезія, тоді як нижчі дози призводять до сенсорної блокади (аналгезії), що супроводжується менш вираженою моторною блокадою.

Початок і тривалість локального знеболювального ефекту бупівакаїну залежить від дози і місця введення препарату.

Бупівакаїн, як і інші місцеві анестетики, оборотним чином блокує проведення імпульсів у нервових волокнах шляхом пригнічення транспорту іонів натрію через клітинні мембрани нервових волокон. Натрієві канали у нервових мембранах містять рецептори для фіксації молекул місцевого анестетика.

Місцеві анестетики можуть чинити подібну дію на інші збудливі мембрани, наприклад у головному мозку і міокарді. У разі, коли надмірна кількість препарату досягає системного кровотоку, можуть з’явитися симптоми і ознаки токсичності, які походять із центральної нервової та серцево-судинної систем.

Ознаки розвитку токсичного впливу на центральну нервову систему (ЦНС) (див. розділ. «Побічні реакції») зазвичай передують серцево-судинним ефектам, оскільки ознаки токсичного впливу на ЦНС спостерігаються при більш низьких концентраціях препарату в плазмі крові. Прямі серцеві ефекти місцевих анестетиків включають сповільнену провідність, негативний інотропізм та, зрештою, зупинку серця.

Непрямі серцево-судинні ефекти (артеріальна гіпотензія, брадикардія) можуть розвинутися після епідуральної блокади, залежно від ступеня супутньої симпатичної блокади.

Фармакокінетика.

Величина рКа бупівакаїну становить 8,2, а коефіцієнт розподілу дорівнює 346 (25 °C n-октанол/фосфатний буфер при pH 7,4). Метаболіти володіють фармакологічною активністю, але меншою, ніж у бупівакаїну.

Концентрація бупівакаїну в плазмі крові залежить від дози, шляху введення та васкуляризації місця ін’єкції.

Бупівакаїн демонструє повну та двофазну абсорбцію з епідурального простору із періодами напіввиведення приблизно 7 хвилин та 6 годин відповідно. Повільна абсорбція є фактором, що обмежує швидкість виведення бупівакаїну та пояснює, чому очевидний термінальний період напіввиведення після епідурального застосування більший, ніж після внутрішньовенного введення.

Загальний плазмовий кліренс бупівакаїну становить 0,58 л/хв, об’єм розподілу в рівноважному стані — 73 л, термінальний період напіввиведення — 2,7 години і проміжний коефіцієнт печінкової екстракції — 0,38 після внутрішньовенного введення препарату. Бупівакаїн зв’язується у плазмі крові переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном, зв’язана фракція становить 96%. Кліренс бупівакаїну майже повністю залежить від метаболізму печінки і більш чутливий до змін, що стосуються активності власних печінкових ферментів, ніж до печінкової перфузії.

Педіатрична популяція

У дітей фармакокінетика препарату подібна до фармакокінетики у дорослих.

Збільшення загальної концентрації препарату в плазмі крові було зафіксовано під час проведення тривалої епідуральної інфузії. Це пов’язано з післяопераційним підвищенням рівнів альфа-1-кислого глікопротеїну. Концентрація незв’язаного препарату, тобто фармакологічно активного, схожа до і після операції.

Бупівакаїн легко проходить через плаценту і швидко досягає рівноважного стану щодо концентрації незв’язаного препарату. Ступінь зв’язування з білками плазми крові у плода менше, ніж у матері, що призводить до зниження загальних концентрацій препарату в плазмі крові у плода.

Бупівакаїн широко метаболізується в печінці, переважно шляхом ароматичного гідроксилювання до 4-гідроксибупівакаїну та N-деалкілування до РРХ, причому обидва ці шляхи опосередковуються цитохромом Р450 3А4. Близько 1% бупівакаїну впродовж 24 годин виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату і приблизно 5% — у вигляді PPX. Концентрації PPX і 4-гідроксибупівакаїну в плазмі крові під час і після тривалого введення бупівакаїну залишаються низькими порівняно з концентрацією вихідного лікарського засобу.

Клінічні характеристики

Показання

Бупівакаїн застосовується для проведення місцевої анестезії шляхом черезшкірної інфільтрації, периферичної(-их) нервової(-их) блокади(блокад) і центральної невральної блокади (каудальної або епідуральної), тобто застосовується фахівцем у тих ситуаціях, коли вимагається проведення тривалої анестезії. Оскільки сенсорна нервова блокада більш виражена, ніж моторна блокада, Бупівакаїн особливо ефективний для полегшення болю, наприклад під час пологів.

Протипоказання

Гіперчутливість до місцевих анестетиків амідного типу або до інших складових препарату. Бупівакаїн не застосовують для внутрішньовенної реґіонарної анестезії (блокада Бієра). Бупівакаїн не застосовують для епідуральної анестезії пацієнтам із вираженою артеріальною гіпотензією, наприклад у випадку кардіогенного або гіповолемічного шоку. Епідуральна анестезія незалежно від місцевого анестетика, що застосовується, має свої протипоказання, які включають:

• захворювання нервової системи в активній стадії: менінгіт, поліомієліт, внутрішньочерепний крововилив, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку внаслідок перніціозної анемії та пухлин головного та спинного мозку;
• туберкульоз хребта;
• гнійну інфекцію шкіри у місці або поруч із ділянкою проведення люмбарної пункції;
• порушення згортання крові або поточне лікування антикоагулянтами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки системні токсичні ефекти є адитивними, бупівакаїн слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують інші місцеві анестетики або препарати, які за структурою подібні до місцевих анестетиків амідного типу, наприклад певні антиаритмічні препарати, такі як лідокаїн та мексилетин. Специфічні дослідження взаємодій між бупівакаїном та антиаритмічними лікарськими засобами класу ІІІ (наприклад, аміодароном) не проводилися, проте у такому випадку рекомендується дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Гостра системна токсичність

Системні токсичні реакції головним чином стосуються ЦНС та серцево-судинної системи. Поява таких реакцій зумовлена високою концентрацією місцевих анестетиків у крові, яка може бути зумовлена (випадковим) внутрішньосудинним введенням препарату, передозуванням або виключно швидкою абсорбцією із сильно васкуляризованих ділянок (див. розділ «Особливості застосування»). Реакції з боку ЦНС схожі для всіх місцевих анестетиків амідного типу, в той час як реакції з боку серця більшою мірою залежать від типу препарату, як кількісно, так і якісно.

Токсичний вплив на ЦНС являє собою поетапну реакцію із симптомами та ознаками, що супроводжуються зростанням ступеня тяжкості. Спочатку спостерігаються такі симптоми, як легке запаморочення, навколоротова парестезія, оніміння язика, гіперакузія, дзвін у вухах та порушення зору. Дизартрія, ригідність м’язів і тремор є більш серйозними симптомами і можуть передувати початку генералізованих судом. Ці ознаки не слід помилково приймати за невротичну поведінку. Після цього може спостерігатися втрата свідомості та великий епілептичний напад, що може тривати від декількох секунд до декількох хвилин. Під час судом через підвищену м’язову активність швидко розвиваються киснева недостатність та гіперкапнія разом із порушенням дихання і можливим погіршенням функцій дихальних шляхів. У тяжких випадках може розвинутися апное. Розвиток ацидозу, гіперкаліємії та дефіциту кисню збільшує і подовжує токсичні ефекти місцевих анестетиків.

Одужання відбувається внаслідок перерозподілу місцевого анестетика за межами ЦНС і подальшого метаболізму та екскреції. Одужання може бути швидким, за винятком тих випадків, коли були введені великі кількості лікарського засобу.

У тяжких випадках може спостерігатися токсичний вплив на серцево-судинну систему. Зазвичай токсичному впливу препарату на серцево-судинну систему передують ознаки розвитку токсичного впливу препарату на ЦНС. Продромальні симптоми з боку ЦНС можуть не виникнути у пацієнтів, які знаходяться під дією сильних седативних лікарських засобів або отримують препарат для загальної анестезії. В результаті високих системних концентрацій місцевих анестетиків можуть розвинутися артеріальна гіпотензія, брадикардія, аритмія і навіть зупинка серця, але в рідкісних випадках зупинка серця спостерігалася без продромальних ефектів з боку ЦНС.

Лікування гострої токсичності

При виникненні ознак гострої системної токсичності застосування місцевого анестетика слід негайно припинити.

Лікування пацієнта з ознаками системної токсичності повинно бути спрямовано на швидке припинення судом і забезпечення адекватної вентиляції з наданням кисню, за потреби, для полегшення або контролю вентиляції (респірації) легенів.

Після того, як судоми стають контрольованими і забезпечується адекватна вентиляція легенів, зазвичай потреби у призначенні іншого лікування немає.

У випадку пригнічення серцево-судинної функції (артеріальна гіпотензія, брадикардія) слід розглянути питання про призначення відповідного лікування із внутрішньовенним введенням рідини, вазопресорного засобу, інотропів та/або ліпідної емульсії. При лікуванні симптомів токсичності у дітей слід застосовувати дози, що відповідають їхньому віку та масі тіла.

У випадку зупинки кровообігу слід негайно розпочати заходи по проведенню серцево-легеневої реанімації. Підтримання належного рівня оксигенації, вентиляції легень і кровообігу, а також лікування ацидозу мають життєво важливе значення.

Зупинка серця, викликана застосуванням бупівакаїну, може бути стійкою до електричної дефібриляції, тому протягом тривалого періоду часу необхідно активно продовжувати проведення реанімаційних заходів.

Прояви обширної або повної спинномозкової блокади, що призводить до розвитку дихального паралічу та артеріальної гіпотензії під час епідуральної анестезії, слід лікувати шляхом забезпечення і підтримання вільної прохідності дихальних шляхів, а для полегшення або контролю вентиляції легенів слід надати кисень.

Особливості застосування

Існують повідомлення про випадки зупинки серця під час застосування бупівакаїну для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів. У деяких випадках реанімація була ускладненою і вимагалося проведення тривалих реанімаційних заходів до досягнення позитивної відповіді з боку пацієнта. У деяких випадках реанімація виявилася неможливою, незважаючи на очевидно адекватну підготовку та належну терапію.

Як і всі місцеві анестетики, бупівакаїн у випадках, коли застосування препарату з метою проведення місцевої анестезії призводить до утворення високих концентрацій препарату в крові, може спричинити розвиток гострих токсичних ефектів з боку центральної нервової та серцево-судинної систем. Це зокрема стосується випадків, що розвиваються після випадкового внутрішньосудинного введення препарату або введення препарату в дуже васкуляризовані ділянки. Випадки шлуночкової аритмії, фібриляції шлуночків, раптової серцево-судинної недостатності та летальні випадки були зареєстровані у зв’язку з високими системними концентраціями бупівакаїну.

Відповідне реанімаційне обладнання повинно бути завжди доступним при проведенні місцевої або загальної анестезії. Відповідальний лікар повинен вжити необхідних заходів обережності, щоб уникнути внутрішньосудинного введення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж розпочати проведення будь-якої блокадної анестезії, необхідно забезпечити доступ для внутрішньовенного введення лікарських засобів з метою проведення реанімаційних заходів. Лікарі повинні отримати відповідний та достатній рівень підготовки для проведення процедури та повинні бути ознайомлені з діагностикою та лікуванням побічних ефектів, системної токсичності або інших ускладнень (див. розділи «Передозування» і «Побічні реакції»).

Блокада великих периферичних нервів може потребувати застосування великих об’ємів місцевого анестетика на дуже васкуляризованих ділянках, часто поблизу великих судин, де існує підвищений ризик внутрішньосудинного введення та/або системної абсорбції. Це може призвести до утворення високих концентрацій препарату в плазмі крові.

Передозування

або випадкове внутрішньовенне введення препарату може призвести до розвитку токсичних реакцій.

Через повільне накопичення бупівакаїну гідрохлориду введення повторних доз може призвести до значного збільшення рівнів препарату в крові з кожною повторною дозою. Переносимість препарату змінюється разом зі станом пацієнта.

Хоча регіонарна анестезія часто є оптимальним методом проведення анестезії, деякі пацієнти для того, щоб знизити ризик розвитку небезпечних побічних ефектів, потребують особливої уваги:

• Пацієнтам літнього віку і пацієнтам із ослабленим загальним станом здоров’я необхідно зменшити дозу препарату співмірно з їх фізичним станом.
• Пацієнти з частковою або повною блокадою серця — через те, що місцеві анестетики можуть пригнічувати провідність міокарда.
• Пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки або тяжкою нирковою дисфункцією.
• Пацієнти на пізніх стадіях вагітності.
• Пацієнти, які приймають антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад, аміодарон), повинні перебувати під ретельним наглядом персоналу, також повинен проводитися ЕКГ-нагляд, оскільки кардіологічні ефекти препаратів можуть бути адитивними.

Пацієнти з алергічною реакцією на місцеві анестетики ефірного типу (прокаїн, тетракаїн, бензокаїн і т.д.) не продемонстрували перехресної чутливості до препаратів амідного типу, таких як бупівакаїн.

Деякі процедури, пов’язані з місцевою анестезією, можуть призводити до розвитку серйозних небажаних реакцій, незалежно від типу застосованого місцевого анестетика.

• Місцеві анестетики повинні застосовуватися з обережністю для епідуральної анестезії у пацієнтів із порушеною серцево-судинною функцією, оскільки такі пацієнти мають менше можливостей компенсувати функціональні зміни, пов’язані з подовженням атріовентрикулярної провідності, що була викликана дією цих лікарських засобів.
• Фізіологічні ефекти, що розвиваються у результаті проведення центральної невральної блокади, більш виражені при наявності артеріальної гіпотензії. Під час проведення епідуральної анестезії у пацієнтів з гіповолемією з будь-якої причини може розвинутися раптова і тяжка артеріальна гіпотензія. Тому у пацієнтів з нелікованою гіповолемією або значним порушенням венозного відтоку слід уникати проведення епідуральної анестезії або застосовувати її з обережністю.
• У дуже рідких випадках ретробульбарні ін’єкції можуть досягати черепного субарахноїдального простору та спричиняти появу тимчасової сліпоти, серцево-судинної недостатності, апное та судом.
• Ретро- та навколобульбарні ін’єкції місцевих анестетиків можуть становити певний ризик для розвитку стійкої дисфункції очних м’язів. Основними причинами є травматичне ураження нервів та/або місцеві токсичні ефекти введеного місцевого анестетика на м’язи та нерви. Тяжкість таких тканинних реакцій залежить від ступеня травми, концентрації місцевого анестетика і тривалості впливу місцевого анестетика на тканини. З цієї причини, як і у випадку з усіма місцевими анестетиками, слід застосовувати найнижчу ефективну концентрацію та дозу місцевого анестетика.
• Судинозвужувальні лікарські засоби можуть посилювати реакції тканин, тому повинні застосовуватися тільки тоді, коли це показано.
• Випадкове внутрішньоартеріальне введення низьких доз місцевих анестетиків у ділянку голови та шиї, включаючи ретробульбарні, стоматологічні блокади та блокаду зірчастого вузла, може призвести до розвитку системної токсичності.
• Парацервікальна блокада може чинити більший негативний вплив на плід, ніж інші види застосовуваної в акушерстві блокадної анестезії. Через системну токсичність бупівакаїну слід бути особливо обережними при застосуванні бупівакаїну для парацервікальної блокади.
• Зафіксовано випадки хондролізу у пацієнтів, які у післяопераційний період отримували внутрішньосуглобові тривалі інфузії місцевих анестетиків. У більшості випадків повідомлялося про розвиток хондролізу із залученням плечового суглоба.

Через наявність певної кількості сприяючих причин і суперечливих наукових даних про механізм дії причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений. Тривала внутрішньосуглобова інфузія не є затвердженим показанням для застосування препарату.

Проведення епідуральної анестезії будь-яким місцевим анестетиком може призвести до розвитку артеріальної гіпотензії та брадикардії, появу яких слід передбачати та проводити відповідні запобіжні заходи, що можуть включати попереднє введення у систему кровообігу кристалоїдного або колоїдного розчину. У випадку розвитку артеріальної гіпотензії слід внутрішньовенно ввести судинозвужувальний препарат, такий як ефедрин, у дозі 10–15 мг. Тяжка артеріальна гіпотензія може виникнути в результаті гіповолемії внаслідок кровотечі або зневоднення, або аорто-порожнистої оклюзії у пацієнтів із масивним асцитом, великими пухлинами черевної порожнини або на пізніх термінах вагітності. Значної артеріальної гіпотензії слід уникати у пацієнтів із серцевою декомпенсацією.

Під час проведення епідуральної анестезії у пацієнтів з гіповолемією з будь-якої причини може розвинутися раптова і тяжка артеріальна гіпотензія.

Епідуральна анестезія може викликати параліч міжреберних м’язів, а пацієнти з плевральним випотом можуть страждати від дихальної недостатності. Сепсис може збільшити ризик утворення інтраспінального абсцесу в післяопераційному періоді.

При введенні бупівакаїну шляхом внутрішньосуглобової ін’єкції рекомендується бути обережними у випадку підозри на нещодавню обширну внутрішньосуглобову травму або за наявності обширних відкритих поверхонь у суглобі, утворених під час хірургічних процедур, оскільки це може прискорити абсорбцію та призвести до появи підвищених концентрацій препарату в плазмі крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Доказів несприятливого впливу на перебіг вагітності у людини немає, але бупівакаїн не слід застосовувати на ранніх стадіях вагітності, крім випадків, коли вважається, що користь переважатиме ризик.

Поява небажаних ефектів у плода, зумовлених місцевою анестезією, таких як брадикардія плода, найбільш чітко спостерігалася при проведенні парацервікальної блок-анестезії. Такі ефекти можуть бути зумовлені високими концентраціями анестетика, що досягають плода (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні в терапевтичних дозах бупівакаїн проникає у грудне молоко, але в такій невеликій кількості, що ризик впливу на дитину відсутній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бупівакаїн має мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Крім прямого впливу анестетиків місцеві анестетики можуть чинити дуже незначний ефект на психічні функції та координацію рухів навіть у відсутності явного токсичного впливу на ЦНС, а також можуть призводити до тимчасового погіршення рухової активності та уважності.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Дорослі

Таблиця 1 являє собою керівництво щодо дозування препарату у дорослих середнього віку при застосуванні найбільш часто використовуваних методик проведення блокади. Цифри відображають очікуваний діапазон середніх допустимих доз препарату. Стандартні навчальні посібники повинні бути враховані у випадку наявності факторів, що впливають на окремо взяті методики проведення блокади, та для забезпечення індивідуальних вимог пацієнтів.

Зверніть увагу! У разі проведення тривалих блокад або шляхом безперервної інфузії, або шляхом повторного болюсного введення слід враховувати ризик досягнення токсичної концентрації препарату в плазмі крові або ризик місцевого пошкодження нервів.

Досвід лікарів і дані про фізичний стан пацієнта є важливими факторами при розрахунку необхідної дози препарату. Слід застосовувати найнижчі, необхідні для проведення адекватної анестезії, дози препарату. На початку та під час проведення анестезії зафіксовано випадки індивідуальної мінливості.

Таблиця 1

Рекомендації щодо дозування препарату у дорослих

¹⁾ Доза включає в себе досліджувану дозу.

²⁾ Дозу для блокади великих нервів слід коригувати залежно від місця введення препарату та стану пацієнта. При міждрабинчастій блокаді та блокадах надключичного плечового нервового сплетіння може спостерігатися підвищена частота серйозних небажаних реакцій, незалежно від типу застосованого місцевого анестетика (див. також розділ «Особливості застосування»).

Загалом, для анестезії при хірургічному втручанні (наприклад, для епідурального введення) вимагається застосування більш високих концентрацій і доз препарату. Коли вимагається проведення менш інтенсивної блокади (наприклад, для полегшення пологового болю), показано застосування нижчої концентрації препарату. Об’єм застосовуваного препарату впливатиме на ступінь поширення анестезії.

Для того, щоб уникнути внутрішньосудинної ін’єкції, аспіраційну пробу рекомендується провести перед та повторити під час введення загальної дози препарату, яку слід вводити повільно або окремими дозами, зі швидкістю 25–50 мг/хв, одночасно уважно спостерігаючи за життєво важливими функціями пацієнта і підтримуючи з ним вербальний контакт. Випадкову внутрішньосудинну ін’єкцію можна визначити за тимчасовим підвищенням частоти серцевих скорочень, а випадкову інтратекальну ін’єкцію — за ознаками спінального блоку. При виникненні симптомів інтоксикації введення препарату слід негайно припинити (див. розділ «Побічні реакції»). У разі використання бупівакаїну із застосуванням будь-яких інших технік для одного й того ж пацієнта дозування не повинно перевищувати 150 мг.

Накопичений дотепер досвід показує, що доза препарату 400 мг, яку вводять протягом 24 годин, дорослою людиною середнього віку переноситься добре.

Порядок роботи з ампулою

1. Відокремити одну ампулу від блоку і струснути її, утримуючи за горлечко (Рис. 1).

2. Стиснути ампулу рукою (при цьому не повинно відбуватися виділення препарату) і обертальними рухами звернути і відокремити голівку (Рис. 2).

3. Через отвір, що утворився, негайно з’єднати шприц з ампулою (Рис. 3).

4. Перевернути ампулу і повільно втягнути у шприц її вміст (Рис. 4).

5. Надіти голку на шприц.

      

Рис. 1 Рис. 2 Рис. 3 Рис. 4

Діти

За такими показаннями бупівакаїн не застосовують дітям.

Передозування

Випадкові внутрішньосудинні ін’єкції місцевих анестетиків можуть спричинити негайні (від кількох секунд до кількох хвилин) системні токсичні реакції. У випадку передозування системна токсичність проявляється пізніше (через 15–60 хвилин після ін’єкції) через повільніше збільшення концентрації місцевого анестетика у крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції

Випадкове введення препарату в субарахноїдальний простір може призвести до розвитку дуже високого ступеня спінальної анестезії, можливо, з апное і тяжкою артеріальною гіпотензією.

Профіль небажаних реакцій препарату Бупівакаїн подібний до профілю небажаних реакцій, що виникають при застосуванні інших місцевих анестетиків тривалої дії. Небажані реакції, спричинені самим препаратом, важко відрізнити від фізіологічних ефектів блокади нервових волокон (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія), а також явищ, спричинених безпосередньо (наприклад, травми нервів) або опосередковано (наприклад, епідуральний абсцес) голковою пункцією.

Неврологічні ушкодження є рідкісними, але добре відомими наслідками регіональної, особливо епідуральної та спінальної, анестезії. Вони можуть бути пов’язані з декількома причинами, наприклад прямою травмою спинного мозку або спинномозкових нервів, синдромом ураження передньої спинномозкової артерії, ін’єкцією подразнюючої речовини або ін’єкцією нестерильного розчину. Це може призвести до парестезії або анестезії в локалізованих ділянках, моторної слабкості, втрати контролю над сфінктером і параплегії. Іноді ці явища є довготривалими.

Небажані реакції перераховані нижче за класами систем органів тіла і абсолютною частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Таблиця 2

Небажані реакції, що виникають при застосуванні препарата

Після повторних ін’єкцій або довгострокових інфузій бупівакаїну були зареєстровані випадки печінкової дисфункції зі зворотним підвищенням рівнів аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, лужної фосфатази та білірубіну. Якщо під час лікування бупівакаїном спостерігаються ознаки печінкової дисфункції, застосування препарату слід припинити.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2,5 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Алкалізація може спричинити осад, оскільки бупівакаїн мало розчинний при рН вище 6,5.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл в ампулі поліетиленовій № 10.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «ФАРМАСЕЛ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 07408, Київська обл., Броварський р-н, с. Квітневе, вул. Прорізна, 3.

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2024-01-26 р. № 131. Р.п. № UA/12559/01/01

Склад

діюча речовина: bupivacaine;

1 мл містить бупівакаїну гідрохлориду в перерахуванні на 100% речовину 5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена або натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група

Препарати для місцевої анестезії. Аміди.

Код АТС

N01В В01.

Клінічні характеристики

Показання

Інфільтраційна анестезія у випадках, коли необхідно досягти значної тривалості ефекту, наприклад для усунення післяопераційного болю.

Тривала провідникова анестезія або епідуральна анестезія у випадках, коли протипоказане додавання адреналіну та не бажане застосування сильнодіючих міорелаксантів. Анестезія в акушерстві.

Протипоказання

Підвищена чутливість до місцевоанестезуючих засобів амідного типу або до інших компонентів препарату. Бупівакаїн не слід застосовувати для внутрішньовенної реґіонарної анестезії (блокада Бієра). Не застосовують для епідуральної анестезії пацієнтам з вираженою артеріальною гіпотензією, наприклад у випадку кардіогенного або гіповолемічного шоку. Епідуральна анестезія незалежно від застосовуваного місцевого анестетика має свої протипоказання, які включають захворювання нервової системи в активній стадії, такі як менінгіт, поліомієліт, внутрішньочерепний крововилив, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку внаслідок перніціозної анемії та пухлин головного та спинного мозку; туберкульоз хребта; гнійна інфекція шкіри в місці або поруч із ділянкою проведення люмбарної пункції; порушення згортання крові або поточне лікування антикоагулянтами.

Спосіб застосування та дози

Бупівакаїн-ЗН повинен вводитися лише лікарем з досвідом проведення реґіонарної анестезії або під його наглядом. Слід застосовувати найменші дози, що дозволяють досягти достатнього ступеня анестезії.

Важливо дотримуватися особливої обережності, включаючи ретельну аспірацію, для запобігання випадковим внутрішньосудинним ін'єкціям. При епідуральній анестезії слід ввести тестову дозу 3–5 мл бупівакаїну з адреналіном, оскільки внутрішньосудинна ін'єкція адреналіну швидко призводить до прискорення частоти серцебиття. Протягом 5 хв після введення тестової дози слід підтримувати вербальний контакт з пацієнтом та проводити періодичну перевірку частоти серцебиття. Крім того, необхідно провести аспірацію перед введенням загальної дози, яку слід вводити повільно, зі швидкістю 25–50 мг/хв, поетапно, підтримуючи постійний контакт з пацієнтом. При виникненні симптомів інтоксикації введення препарату слід негайно припинити.

Нижче наводяться рекомендовані дози. Дозування слід коригувати залежно від ступеня блокади та загального стану пацієнта.

Для інфільтраційної анестезії слід вводити 5–30 мл Бупівакаїну-ЗН по 5 мг/мл (25–150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Для міжреберної блокади слід вводити по 2–3 мл Бупівакаїну-ЗН по 5 мг/мл (10–15 мг бупівакаїну гідрохлориду) на один нерв до загальної кількості 10 нервів.

Для блокад великих нервів (наприклад, епідуральної, сакральної та анестезії плечового сплетіння) слід вводити 15–30 мл Бупівакаїну-ЗН по 5 мг/мл (75–150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Для акушерської анестезії (наприклад, епідуральної анестезії та каудальної анестезії при піхвових пологах або вакуум-екстракції) слід вводити 6–10 мл Бупівакаїну-ЗН по 5 мг/мл (30–50 мг бупівакаїну гідрохлориду). Наведені дози є початковими, введення яких за потреби можна повторювати кожні 2–3 години.

Для епідуральної блокади (при проведенні кесаревого розтину) слід вводити 15–30 мл Бупівакаїну-ЗН по 5 мг/мл (75–150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

У випадку застосування комбінації з опіоїдними засобами дозу бупівакаїну слід знизити. Протягом періоду введення інфузії слід вести регулярні спостереження за артеріальним тиском, частотою серцебиття та можливими симптомами інтоксикації у пацієнта. За наявності ознак токсичного ефекту інфузію слід негайно припинити.

Максимальні рекомендовані дози

Максимальна рекомендована доза, що застосовується протягом одного й того ж випадку, розраховується за нормою 2 мг/кг маси тіла, для дорослих максимальна доза становить 150 мг протягом 4 годин.

Бупівакаїн-ЗН по 5 мг/мл: 30 мл (150 мг бупівакаїну гідрохлориду).

Максимальна рекомендована добова доза становить 400 мг. Загальну дозу слід коригувати залежно від віку пацієнта, статури та інших значущих обставин.

Побічні реакції

Небажані ефекти, спричинені самим препаратом, може бути важко відрізнити від фізіологічних ефектів блокади нервів (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія), явищ, спричинених безпосередньо голковою пункцією (наприклад, ушкодження нервів), явищ, непрямою причиною яких стала голкова пункція (наприклад, епідуральний абсцес).

Загальні порушення: нудота, алергічні реакції, в найтяжчих випадках — анафілактичний шок.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, артеріальна гіпертензія, зупинка серця, серцеві аритмії.

З боку центральної нервової системи: парестезія, запаморочення, судоми, навколоротова парестезія, оніміння язика, гіперакузія, втрата свідомості, тремор, дизартрія, невропатія, ушкодження периферичних нервів, арахноїдит, парез та параплегія.

З боку органів чуття: порушення зору, двоїння в очах, дзвін у вухах.

З боку травного тракту: блювання.

З боку сечостатевої системи: затримка сечі.

З боку дихальної системи: пригнічення дихання.

Передозування

Симптоми.

Системні токсичні реакції стосуються центральної нервової системи та серцево-судинної системи. Такі реакції можуть бути спричинені високою концентрацією місцевого анестетика в крові, що зумовлено випадковою внутрішньосудинною ін'єкцією, передозуванням або незвично швидкою абсорбцією з сильно васкуляризованих тканин.

Симптоми з боку ЦНС схожі для всіх місцевих анестетиків амідного типу, тоді як серцеві симптоми відрізняються для різних препаратів, як кількісно, так і якісно.

Випадкові внутрішньосудинні ін'єкції місцевих анестетиків можуть спричинити негайні (від кількох секунд до кількох хвилин) системні токсичні реакції. У випадку передозування системна токсичність проявляється пізніше (через 15–60 хв після ін'єкції) через повільніше збільшення концентрації місцевого анестетика в крові.

Токсичність з боку ЦНС розвивається поступово, зі збільшенням тяжкості симптомів та реакцій. Перші симптоми зазвичай проявляються як легке запаморочення, навколоротова парестезія, оніміння язика, гіперакузія, дзвін у вухах та порушення зору. Ускладнення артикуляції, судомні рухи м'язів або тремор є більш серйозними симптомами, які передують генералізованим судомам. Ці ознаки не слід трактувати як невротичну поведінку. Після цього може спостерігатися втрата свідомості та великий епілептичний напад, що тривають від кількох секунд до кількох хвилин. Під час судом швидко розвиваються киснева недостатність та гіперкапнія (підвищений вміст СО₂ у крові) через підвищену м'язову активність та недостатній газообмін у легенях. У тяжких випадках також може розвинутися апное. Ацидоз посилює токсичні ефекти місцевих анестетиків.

Одужання залежить від метаболізму місцевого анестетика та його розповсюдження за межі центральної нервової системи. Це відбувається швидко, за виключенням випадків, коли були введені дуже великі кількості лікарського засобу.

Серцево-судинні ефекти зазвичай становлять більш серйозну загрозу. Цим ефектам зазвичай передують ознаки токсичності з боку центральної нервової системи, які, однак, можуть маскуватися загальною анестезією або глибокою седацією, що досягається за допомогою таких препаратів як бензодіазепіни або барбітурати. Як наслідок високих системних концентрацій місцевих анестетиків можуть розвинутися зниження артеріального тиску, брадикардія, аритмія та навіть зупинка серця. Серцево-судинні токсичні ефекти часто пов'язані з пригніченням системи провідності серця та міокарда, що призводить до зменшення серцевого викиду, артеріальної гіпотензії, AV-блокади, брадикардії та іноді — вентрикулярних аритмій, включаючи вентрикулярну тахікардію, вентрикулярну фібриляцію та зупинку серця. Цим станам часто передують ознаки тяжкої токсичності з боку ЦНС, наприклад у формі судом, проте в рідкісних випадках зупинка серця наставала без попередніх ефектів з боку ЦНС. Після дуже швидкої внутрішньовенної болюсної ін'єкції в коронарних судинах може досягатися така висока концентрація бупівакаїну в крові, що вплив на систему кровообігу настає самостійно або до виникнення ефектів з боку ЦНС. Враховуючи цей механізм, пригнічення міокарда може розвинутися навіть як перший симптом інтоксикації.

Лікування. При виникненні ознак гострої системної токсичності застосування місцевих анестетиків слід негайно припинити. Лікування повинно бути спрямовано на підтримання належної вентиляції легенів, оксигенації та кровообігу. Завжди слід давати кисень та, за потреби, проводити штучну вентиляцію легенів. Якщо судоми не припиняються спонтанно через 15–20 секунд, пацієнту слід ввести внутрішньовенно 1–3 мг/кг тіопентону натрію, щоб покращити вентиляцію легенів, або ввести внутрішньовенно 0,1 мг/кг діазепаму (цей засіб діє значно повільніше). Тривалі судоми загрожують диханню пацієнта та оксигенації. Ін'єкція міорелаксантів (наприклад, суксаметонію 1 мг/кг) створює більш сприятливі умови для забезпечення вентиляції легенів пацієнта та оксигенації, проте потребує досвіду проведення трахеальної інтубації та ШВЛ.

При зниженні артеріального тиску/брадикардії слід ввести вазопресорні засоби (наприклад, ефедрин 5–10 мг внутрішньовенно, через 2–3 хв введення можна повторити).

У випадку зупинки кровообігу слід негайно розпочати пневмокардіальні реанімаційні заходи. Важливо підтримувати належну оксигенацію дихання та кровообіг одночасно з корекцією ацидозу.

При зупинці серця можуть знадобитися тривалі реанімаційні заходи.

Особливості застосування 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Доказів несприятливого впливу на перебіг вагітності у людини немає, але Бупівакаїн-ЗН не слід застосовувати на ранніх стадіях вагітності, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Поява небажаних ефектів у плода, зумовлених місцевою анестезією, таких як брадикардія плода, найбільш явно спостерігалася при проведенні парацервікальної блок-анестезії. Такі ефекти можуть бути зумовлені високими концентраціям анестетика, що досягає плода (див. розділ «Особливості застосування»).

Бупівакаїн проникає у грудне молоко, але в такій невеликій кількості, що ризик впливу на дитину при застосуванні препарату в терапевтичних дозах відсутній.

Діти.

Дітям Бупівакаїн-ЗН при таких показаннях не застосовується. 

Перед початком лікування необхідно провести пробу на індивідуальну чутливість.

Процедури із застосуванням реґіонарних або місцевих анестетиків, за виключенням найпростіших, завжди слід проводити за наявності обладнання, необхідного для проведення реанімаційних заходів. Слід встановити внутрішньовенні катетери ще до початку введення місцевого анестетика при проведенні великих блокад.

Існують повідомлення про зупинку серця та смерть при застосуванні бупівакаїну для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів. У деяких випадках реанімація була ускладнена або неможлива, незважаючи на адекватну терапію.

Великі блокади периферичних нервів можуть потребувати застосування великих об'ємів місцевого анестетика на сильно васкуляризованих ділянках, часто поблизу великих судин. У таких випадках існує підвищений ризик внутрішньосудинної ін'єкції та/або системної абсорбції, що може призвести до високих концентрацій у плазмі крові.

Як і всі місцеві анестетики, при застосуванні високих доз бупівакаїн може спричинити гострі токсичні ефекти з боку центральної нервової та серцево-судинної системи. Це особливо стосується випадкового внутрішньосудинного введення.

Деякі методики реґіонарної анестезії можуть бути пов'язані з тяжкими побічними реакціями, як зазначено нижче:

• епідуральна анестезія може спричинити пригнічення серцево-судинної функції, особливо у випадках супутньої гіповолемії. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам з порушенням серцево-судинної функції;
• у поодиноких випадках ретробульбарні ін'єкції можуть досягати черепного субарахноїдального простору та спричиняти, наприклад, тимчасову сліпоту, серцево-судинну недостатність, апное та судоми; ці симптоми слід негайно лікувати;

• ретро- та навколобульбарні ін'єкції місцевих анестетиків можуть становити певний ризик розвитку стійкої дисфункції очних м'язів;
• у постреєстраційному періоді повідомлялося про випадки хондролізу у пацієнтів, які отримували тривалі внутрішньосуглобові інфузії місцевих анестетиків після хірургічних втручань. У більшості випадків, про які повідомлялося, хондроліз вражав плечовий суглоб. З огляду на множинні етіологічні фактори та суперечливість наукової літератури стосовно механізму дії, причинно-наслідковий зв'язок не був встановлений. Тривалі внутрішньосуглобові інфузії не є схваленим показанням для застосування препарату Бупівакаїн-ЗН.

Основними причинами є травматичне ураження нервів та/або місцеві токсичні ефекти введеного місцевого анестетика на м'язи та нерви. Тому слід обирати найнижчу ефективну дозу.

Випадкове інтраваскулярне введення в ділянку шиї та голови може спричинити церебральні симптоми навіть у низьких дозах.

Слід дотримуватися обережності за наявності у пацієнтів AV-блокади ІІ або ІІІ ступеня, оскільки місцеві анестетики можуть знизити провідність міокарда. Пацієнти літнього віку, пацієнти з тяжкими захворюваннями печінки та тяжким порушенням функції нирок або пацієнти у незадовільному стані також потребують особливої уваги.

Пацієнти, яких лікують антиаритмічними лікарськими засобами III класу (наприклад аміодароном), повинні перебувати під ретельним наглядом. Крім того, слід враховувати необхідність ЕКГ моніторингу у таких пацієнтів, оскільки кардіологічні ефекти бупівакаїну та антиаритмічних лікарських засобів ІІІ класу можуть бути адитивними.

Епідуральна анестезія може призвести до зниження артеріального тиску та брадикардії. Цей ризик можна зменшити шляхом внутрішньовенного введення кристалоїдного або колоїдного розчину. Зниження артеріального тиску слід коригувати негайно, наприклад шляхом внутрішньовенного введення ефедрину 5–10 мг, яке за потреби повторюють.

Епідуральна анестезія може спричинити виникнення паралічу міжреберних м'язів та погіршення дихання у пацієнтів з плевральним випотом. У хворих із септицемією збільшується ризик розвитку інтраспінальних абсцесів, особливо у післяопераційному періоді.

Парацервікальна блокада може іноді спричиняти брадикардію/тахікардію у плода, отже слід ретельно стежити за серцевим ритмом плода.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Залежно від дози та способу застосування бупівакаїн може виявляти тимчасовий ефект на рухи та координацію.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Слід дотримуватися обережності при застосуванні бупівакаїну разом із лікарськими засобами, що за структурою подібні до місцевих анестетиків, наприклад антиаритмічні засоби класу ІВ, оскільки їх токсичні ефекти є адитивними.

Специфічні дослідження взаємодій між місцевими анестетиками та антиаритмічними засобами класу ІІІ (наприклад аміодароном) не проводилися, проте у такому випадку рекомендується дотримуватися обережності.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Бупівакаїн-ЗН містить бупівакаїн — місцевий анестетик тривалої дії амідного типу. Бупівакаїн зворотно блокує провідність імпульсів нервовими волокнами, пригнічуючи транспорт іонів натрію через нервові мембрани. Подібні ефекти також можуть спостерігатися на збуджувальних мембранах мозку та міокарда.

Найбільш значущою властивістю бупівакаїну є довга тривалість його ефекту. Різниця між тривалістю ефекту бупівакаїну в комбінації з адреналіном та без нього є відносно невеликою. Бупівакаїн особливо придатний для проведення тривалої епідуральної блокади. Нижчі концентрації менше впливають на волокна рухових нервів та меншу тривалість ефекту, а також можуть бути придатними для тривалого знеболення, наприклад під час пологів або в післяопераційному періоді.

Фармакокінетика. Швидкість абсорбції залежить від дози, шляху введення та перфузії на ділянці введення. Міжреберні блокади призводять до найвищих концентрацій у плазмі крові (4 мг/л після введення дози 400 мг) завдяки швидкій абсорбції, тоді як підшкірні ін'єкції в ділянку живота призводять до найнижчих концентрацій у плазмі крові. У дітей швидка абсорбція та високі концентрації у плазмі крові спостерігаються у випадках каудальної блокади (приблизно 1,0–1,5 мг/л після введення дози 3 мг/кг).

Бупівакаїн демонструє повну та двофазну абсорбцію з епідурального простору, періоди напіввиведення становлять приблизно 7 хв та 6 годин. Повільна абсорбція є фактором, що обмежує швидкість виведення бупівакаїну та пояснює, чому період напіввиведення є більшим після епідурального застосування, ніж після внутрішньовенного введення.

Об'єм розподілу бупівакаїну в рівноважному стані становить приблизно 73 л, коефіцієнт печінкової екстракції — приблизно 0,40, загальний плазмовий кліренс становить 0,58 л/хв, а період напіввиведення — 2,7 години.

Період напіввиведення у новонароджених до 8 годин довший, ніж у дорослих. У дітей віком від 3 місяців період напіввиведення такий самий, як у дорослих.

Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 96%, зв'язування переважно відбувається з α₁-глікопротеїном. Після значного хірургічного втручання рівень цього білка може підвищитися та дати більшу загальну плазмову концентрацію бупівакаїну. Проте концентрація незв'язаного бупівакаїну залишається незміненою. Це пояснює, чому плазмові концентрації, які перевищують токсичні рівні, можуть добре переноситися.

Бупівакаїн майже повністю метаболізується в печінці, переважно шляхом ароматичного гідроксилювання до 4-гідроксибупівакаїну та N-деалкілування до РРХ, причому обидва ці шляхи є опосередковані цитохромом Р450 3А4. Таким чином, кліренс залежить від печінкової перфузії та активності метаболізуючого ферменту.

Бупівакаїн проходить через плацентарний бар'єр. Концентрація вільного бупівакаїну є однаковою у матері та плода. Проте загальна плазмова концентрація є нижчою у плода, який має нижчий ступінь зв'язування з білками плазми крові.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Несумісність

Алкалізація може спричинити осад, оскільки бупівакаїн мало розчинний при рН вище 6,5.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Упаковка

По 5 мл в ампулах № 10 у коробці, № 5×2 у блістерах.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Товариство з обмеженою відповідальністю «Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров'я народу».

Місцезнаходження

Україна, 61013, м. Харків, вул. Шевченка, 22.