Янумет таблетки, покрытые пленочной оболочкой 900 мг блистер, №56

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет 2-го типу: ситагліптину, інгібітора дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлориду, представника класу бігуанідів. Ситагліптин є активним при пероральному застосуванні потужним високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4, що призначений для лікування цукрового діабету 2-го типу. Фармакологічні ефекти класу препаратів — інгібіторів ДПП-4 опосередковані активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози в крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці. Якщо рівень глюкози у крові низький, вивільнення інсуліну не підсилюється, а секреція глюкагону не пригнічується. Будучи високоселективним й ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глікозидази й аналогів аміліну.У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців ситагліптин у монорежимі підвищував концентрацію активного ГПП-1, тоді як метформін у монорежимі на подібному рівні підвищував концентрації активного і загального ГПП-1. Одночасне введення ситагліптину і метформіну виявляло додатковий підсилюючий ефект на концентрацію активного ГПП-1. Ситагліптин, на відміну від метформіну, підвищував концентрацію активного ГІП. Метформін. Це препарат групи бігуанідів, що чинить гіпоглікемічну дію, знижуючи базальний і постпрандіальний плазмовий рівень глюкози, не стимулює секрецію інсуліну і тому не призводить до гіпоглікемії.Метформін знижує синтез глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й помірно підвищує чутливість до інсуліну у м’язах шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози. Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на глікогенсинтазу. Метформін підсилює транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).Дослідження TECOS було рандомізованим за участю 14 671 пацієнта з HbA1c ≥6,5–8,0% з встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг/добу (або 50 мг/добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) становила ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м²) або плацебо (7339); обидва препарати були додані до стандартної терапії з урахуванням рівня HbA1c і факторів ризику серцево-судинної системи. Пацієнтів з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² у дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).Протягом дослідження середня різниця HbA1c при застосуванні ситагліптину і плацебо становила 0,29% (0,01), 95% ДI (‒0,32; ‒0,27); p<0,001.Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи були серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи — серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не підвищував ризику розвитку серйозних побічних серцево-судинних явищ або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно зі звичайним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2-го типу (табл. 1). Таблиця 1. Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок

*Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100х (загальна кількість хворих з ≥1 явищем протягом відповідного періоду застосування препарату на загальне число пацієнто-років наступного спостереження). ^†На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не нижчої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить <1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей у показниках ризиків. ^‡Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням вихідних даних про серцеву недостатність в анамнезі на початковому рівні. Фармакокінетика. Механізм дії. Янумет. Комбіновані таблетки Янумет (ситагліптин/метформіну гідрохлорид) по 50 мг/500 мг і 50 мг/1000 мг є біоеквівалентними окремому прийому відповідних доз ситагліптину фосфату (Янувія) та метформіну гідрохлориду.З урахуванням доведеної біоеквівалентності таблеток з найнижчою та найвищою дозою метформіну, таблеткам із проміжною дозою метформіну 850 мг була також властива біоеквівалентність за умови комбінування в таблетці фіксованих доз препаратів. Всмоктування. Ситагліптин. Після перорального застосування дози 100 мг у здорових добровольців ситагліптин швидко всмоктувався та досягав пікових плазмових концентрацій (медіана Т_max) через 1–4 год після введення, тоді як середній показник AUC ситагліптину в плазмі крові становив 8,52 мкмоль-год, а С_max — 950 нмоль. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить близько 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливав на фармакокінетику препарату. Показник AUC ситагліптину в плазмі крові підвищується пропорційно до дози. Пропорційність до дози не встановлена для показників С_max і С_24год (С_max підвищувалася більше пропорційно дозі, тоді як С_{24 год} — менше пропорційно дозі). Метформіну гідрохлорид. Після перорального застосування метформіну T_max досягається через 2,5 год. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду при застосуванні натще в дозі 500 мг становить 50–60%. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється із калом, становить 20–30%. Всмоктування метформіну після перорального застосування має насичуваний та неповний характер. Припускається, що фармакокінетика його всмоктування нелінійна. При стандартних дозах та схемах застосування метформіну стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 год та, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. С_max у плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз. Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість всмоктуваного метформіну, що підтверджується зниженням значення С_max у плазмі крові приблизно на 40%, зниженням значення AUC приблизно на 25%, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні пікової плазмової концентрації (T_max) після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею. Клінічна значимість зниження значень фармакокінетичних показників не встановлена. Розподіл. Ситагліптин. Середній V_d в рівноважному стані після одноразового в/в введення 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить близько 198 л. Фракція ситагліптину, що зворотно зв’язується з білками плазми крові, відносно невелика (38%). Метформін. Зв’язування метформіну з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. С_max у крові нижча, ніж мС_max у плазмі крові, і досягається приблизно за однаковий проміжок часу. Еритроцити, найімовірніше, являють собою другу камеру розподілу. Середній Vd коливається в діапазоні 63–276 л. Метаболізм. Ситагліптин. Близько 79% ситагліптину виводиться в незміненому стані із сечею, метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після введення [¹⁴С]-міченого ситагліптину внутрішньо близько 16% введеної радіоактивно міченої дози екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені в незначній концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не роблять будь-якого внеску в плазмову ДПП-4-інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях іn vіtro головним ферментом, що відповідає за обмежену метаболічну трансформацію ситагліптину, був визнаний ізофермент системи цитохрому CYP 3A4, окрім того, певну участь бере також ізофермент CYP 2C8. Дані іn vitro свідчать, що ситагліптин не пригнічує ізоферменти CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 і 2B6 та не індукує ізоферменти СYP 3А4 і СYP 1А2. Метформін. Метформін виводиться в незміненому стані із сечею. Метаболітів у людському організмі не виявлено. Виведення. Ситагліптин. Після прийому [¹⁴С]-міченого ситагліптину внутрішньо практично вся введена радіоактивно мічена доза виводиться з організму протягом тижня, у тому числі 13% — через кишечник і 87% — із сечею. Середній Т_½ ситагліптину при пероральному застосуванні 100 мг становить близько 12,4 год, нирковий кліренс — близько 350 мл/хв. Ситагліптин може накопичуватися в мінімальних кількостях і лише після багаторазового прийому.Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що беруть участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), однак інгібітор р-глікопротеїну циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину. Ситагліптин не є субстратом OCT-2 або ОАТ-1 чи транспортерів РЕРТ1/2, не інгібує транспорт, опосередкований ОАТ3 або р-глікопротеїном. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину, тому, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну. Метформін. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв; це означає що препарат виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального застосування Т_½ становить близько 6,5 год. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого Т_½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові. Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу. Ситагліптин. Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу подібна до такої у здорових добровольців. Метформін. При збереженій функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового й повторного прийомів метформіну у хворих на цукровий діабет 2-го типу та здорових добровольців однакові, кумуляції препарату при застосуванні в терапевтичних дозах не відбувається. Пацієнти із порушенням функції нирок. Ситагліптин. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥30 до ≤45 мл/хв) відзначали збільшення плазмової AUC ситагліптину приблизно у 2 рази, а в пацієнтів з тяжкою (ШКФ <30 мл/хв) й термінальною стадією (на гемодіалізі) ниркової недостатності значення AUC зростало у 4 рази. Ситагліптин дуже помірно виводиться під час гемодіалізу (за сеанс гемодіалізу тривалістю 3–4 год, який починали через 4 год після застосування препарату, з організму виводилося близько 13,5% прийнятої дози ситагліптину). Метформін. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок Т_½ препарату з плазми крові подовжується, а нирковий кліренс знижується (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Пацієнти з порушенням функції печінки. Ситагліптин. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (≤9 за шкалою Чайлда — П’ю) корекція дози ситагліптину не потрібна. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Чайлда — П’ю). Оскільки ситагліптин виводиться переважно нирками, не очікується впливу на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Метформін. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну в пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Пацієнти літнього віку. Не потрібно коригувати дозу препарату залежно від віку пацієнта. Вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У пацієнтів літнього віку (65–80 років) концентрація ситагліптину в плазмі крові приблизно на 19% вища за цей показник у більш молодих пацієнтів.

ПОКАЗАННЯ:

для лікування дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу.Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні монотерапії метформіном у максимально переносимій дозі, а також пацієнтам, які уже отримують лікування комбінацією ситагліптину та метформіну. Янумет показаний у комбінації з похідними сульфонілсечовини (комбінація трьох препаратів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносимій дозі та сульфонілсечовиною. Янумет показаний у комбінації з агоністами рецепторів, що активуються PPAR-γ (наприклад тіазолідиндіоном) (комбінація трьох препаратів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносимій дозі та агоністом PPAR-γ. Янумет також показаний пацієнтам, які приймають інсулін (комбінація трьох препаратів), як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на фоні лікування стабільною дозою інсуліну і метформіном.

ЗАСТОСУВАННЯ:

режим дозування Янумету слід підбирати індивідуально, виходячи з поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальної рекомендованої добової дози ситагліптину — 100 мг.Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ >90 мл/хв).Наявні дозування препарату:50 мг ситагліптину/500 мг метформіну гідрохлориду; 50 мг ситагліптину/850 мг метформіну гідрохлориду;50 мг ситагліптину/1000 мг метформіну гідрохлориду. Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії метформіном у максимально переносимій дозі. Початкова рекомендована доза Янумету для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії метформіном, має забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс поточна доза метформіну. Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому ситагліптину та метформіну. При переході з лікування ситагліптином і метформіном як монопрепаратами початкова доза препарату Янумет повинна бути еквівалентною дозі, у якій вони застосовували окремо ситагліптин та метформін. Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні максимальною переносимою дозою метформіну і похідним сульфонілсечовини. Доза Янумету повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну. Пацієнтам, які застосовують Янумет у комбінації із сульфонілсечовиною, може бути необхідною нижча доза сульфонілсечовини для зниження ризику розвитку гіпоглікемії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні комбінацією метформіну в максимальній переносимій дозі та агоніста PPAR-γ. Доза Янумету повинна забезпечити добову дозу ситагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну. Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні комбінацією інсуліну та метформіну у максимальній переносимій дозі. Доза Янумету повинна забезпечити добову дозу ситагліптину 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу), плюс близьку до поточної дозу метформіну. При застосуванні Янумету з інсуліном може буде доцільним знизити поточну дозу інсуліну для зниження ризику розвитку гіпоглікемії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).Пацієнти повинні продовжувати дотримуватися спеціальної дієти з адекватним розподілом споживання вуглеводів протягом дня. Пацієнти з надмірною масою тіла повинні продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Окремі групи пацієнтів Ниркова недостатність. Пацієнти з помірним порушенням функції нирок (ШКФ ≥60 мл/хв) не потребують корекції дози. ШКФ слід оцінювати до початку лікування препаратами, що містять метформін, і щонайменше 1 раз на рік після цього. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності і в осіб літнього віку порушення функції нирок слід оцінювати частіше, наприклад кожні 3–6 міс.Максимальну добову дозу метформіну краще розділити на 2–3 прийоми. Фактори, які можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), слід розглянути до призначення метформіну пацієнтам з ШКФ <60 мл/хв.Якщо відсутній Янумет з прийнятним дозуванням, слід використовувати окремі компоненти замість фіксованої комбінації.Таблиця 2.

Порушення функції печінки. Янумет не слід призначати пацієнтам із печінковою недостатністю (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Пацієнти літнього віку. Оскільки метформін та ситагліптин виділяються нирками, Янумет слід з обережністю призначати пацієнтам літнього віку. Для попередження пов’язаного з метформіном лактоацидозу необхідно контролювати функцію нирок, особливо у пацієнтів літнього віку (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

– відома підвищена чутливість до ситагліптину фосфату, метформіну гідрохлориду або до будь-якого іншого компонента препарату;– будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома); – тяжка ниркова недостатність (рШКФ <30 мл/хв (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ Ниркова недостатність)); – гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); – гострі або хронічні захворювання, що можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок; – порушення функції печінки; – гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм; – період годування грудьми;– цукровий діабет 1-го типу.

ПОБІЧНА ДІЯ:

не проводилися клінічні дослідження терапії препаратом Янумет, проте була продемонстрована біоеквівалентність Янумету та ситагліптину і метформіну, які застосовують поєднано (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та алергічні реакції. Повідомлялося про гіпоглікемію при застосуванні препарату в комбінації з сульфонілсечовиною (13,8%) та інсуліном (10,9%). Ситагліптин і метформін. Побічні реакції зазначено за термінологією MedDRA, подано за класами систем органів та абсолютною частотою (табл. 3). Частота виникнення визначена як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000) та дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).Таблиця 3. Частота виникнення побічних реакцій, визначена на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження

*Побічні реакції були ідентифіковані у ході постмаркетингового спостереження. ^†Див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ. ^‡Див. Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS нижче. Опис окремих побічних реакцій. Нижчезазначені побічні реакції частіше спостерігалися під час комбінованого застосування ситагліптину та метформіну з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, ніж під час окремого застосування ситагліптину та метформіну:– гіпоглікемія (дуже часто із сульфонілсечовиною або інсуліном);– запор (часто із сульфонілсечовиною);– периферичний набряк (часто з піоглітазоном);– головний біль та сухість у роті (нечасто з інсуліном). Ситагліптин. У ході дослідження застосування ситагліптину 100 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо повідомлялося про головний біль, гіпоглікемію, запор і запаморочення. Про такі побічні реакції, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату, повідомлялося принаймні у 5% випадків: інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт. Крім того, про остеоартрит і біль у кінцівках повідомлялося нечасто (на 0,5% більше у осіб, які приймали ситагліптин, порівняно з контрольною групою). Метформін. У ході клінічних досліджень та постмаркетингового вивчення терапії метформіном повідомлялося про дуже часті випадки побічних реакцій з боку ШКТ. Нудота, блювання, діарея, біль у відділі ШКТ та втрата апетиту виникали дуже часто на початку лікування і в більшості випадків зникали раптово. Також повідомлялося про металевий присмак (часто); лактоацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив’янку, еритему, свербіж (дуже рідко). Тривале лікування метформіном пов’язане зі зниженням абсорбції вітаміну В₁₂, що дуже рідко може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В₁₂ (наприклад до мегалобластної анемії). Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS. Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину TECOS охоплювало 7332 пацієнти, які отримували ситагліптин 100 мг/добу (або 50 мг/добу, якщо рШКФ становила ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м²), і 7339 пацієнтів, які отримували плацебо. Обидва препарати були додані до основної терапії відповідно до регіональних стандартів та з урахуванням рівнів HbA1c і факторів ризику для серцево-судинної системи. Загальна частота серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували ситагліптин, була подібна до такої у пацієнтів, які отримували плацебо.У популяції всіх пацієнтів, що були рандомізовані для отримання лікування, частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7% у пацієнтів, що отримували ситагліптин, та 2,5% у пацієнтів, які отримували плацебо; серед пацієнтів, які не отримували інсулін та/або сульфонілсечовину на етапі включення, частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 1,0% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 0,7% в групі плацебо. Частота підтверджених випадків панкреатиту становила 0,3% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 0,2% в групі плацебо.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

препарат Янумет не застосовують для лікування цукрового діабету 1-го типу або діабетичного кетоацидозу. Гострий панкреатит. Прийом інгібіторів ДПП-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту — постійний сильний біль у животі. Купірування симптомів панкреатиту відмічали після відміни ситагліптину (з підтримувальною терапією або без неї), але повідомлялося про дуже рідкісні випадки некротичного або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит слід припинити застосування препарату Янумет та інших лікарських засобів, що можуть спровокувати гострий панкреатит. Пацієнтам з панкреатитом в анамнезі слід дотримуватися обережності. Лактоацидоз. Лактоацидоз, рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше виникає під час гострого погіршення функції нирок або кардіореспіраторного захворювання, або сепсису. Накопичення метформіну відбувається при гострому погіршенні функції нирок і підвищує ризик лактоацидозу. У разі зневоднення (тяжка діарея або блювання, діарея, лихоманка або зменшення вживання рідини) прийом метформіну слід тимчасово припинити і звернутися до лікаря.Застосування лікарських засобів, які можуть різко погіршити функцію нирок (наприклад гіпотензивних, сечогінних та НПЗП), слід призначати з обережністю пацієнтам, що приймають метформін. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, неадекватно контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, які можуть викликати лактоацидоз (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Пацієнти та/або піклувальники повинні бути поінформовані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м’язовими судомами, астенією та гіпотермією з подальшою комою. У разі виникнення таких симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну і негайно звернутися до лікаря. Діагностичні лабораторні дані включають зниження рН крові (<7,35), підвищення рівня лактату в плазмі крові (>5 ммоль/л) і збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват. Гіпоглікемія. При прийомі препарату Янумет у комбінації з інсуліном та сульфонілсечовиною існує ризик виникнення гіпоглікемії. Для зниження ризику гіпоглікемії слід застосовувати більш низьку дозу сульфонілсечовини або інсуліну. Функція нирок. ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно протягом терапії препаратом Янумет (див. ЗАСТОСУВАННЯ).Янумет протипоказаний при тяжкій нирковій недостатності, пацієнтам з ШКФ <30 мл/хв. Застосування препарату слід тимчасово припинити, якщо є вірогідність змін функції нирок (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Реакції гіперчутливості. Постмаркетингові повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які застосовували ситагліптин, включають анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівенса — Джонсона. Такі реакції виникали протягом перших 3 міс застосування ситагліптину й іноді після застосування першої дози. Якщо є підозри щодо розвитку реакцій гіперчутливості, слід відмінити препарат Янумет, оцінити інші потенційні причини реакцій та призначити альтернативне лікування цукрового діабету (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Бульозний пемфігоїд. Під час післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про бульозний пемфігоїд у пацієнтів, що приймають інгібітори ДПП-4, включаючи ситагліптин. Якщо є підозра на бульозний пемфігоїд, застосування Янумету слід припинити. Хірургічні втручання. Прийом Янумету необхідно припинити до операції під загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Терапію можна відновити не раніше ніж через 48 год після операції або відновлення перорального харчування і за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали стабільною (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Застосування йодовмісних контрастних препаратів. Внутрішньосудинне введення контрастної речовини, що містить йод, може призвести до контраст-індукованої нефропатії, що призводить до накопичення метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Прийом Янумету слід припинити до або під час радіологічного дослідження і відновити не раніше ніж через 48 год після цієї процедури і тільки за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали прийнятною (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Зміна клінічного статусу пацієнта з раніше контрольованим цукровим діабетом 2-го типу. Якщо у пацієнта з контрольованим цукровим діабетом 2-го типу при прийомі препарату Янумет з’являються патологічні відхилення лабораторних показників або клінічні захворювання (особливо невстановлені та ті, що не піддаються чіткій ідентифікації), необхідно негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз за результатами аналізу сироватки крові на електроліти та кетони, за рівнем глюкози, а також за показником рН крові та концентрацією лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології подальший прийом препарату Янумет відміняють та вживають заходів щодо корекції ацидозу. Застосування у період вагітності або годування грудьми Вагітність. Належних даних щодо застосування ситагліптину у вагітних немає. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність високих доз ситагліптину.Наявні обмежені дані, які вказують на те, що застосування метформіну у вагітних не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених аномалій розвитку плода/дитини. Дослідження метформіну на тваринах не демонструють шкідливого впливу препарату на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи чи постнатальний розвиток.Янумет не слід застосовувати під час вагітності. Якщо пацієнтка бажає завагітніти або вже завагітніла, лікування Януметом необхідно якомога швидше припинити і перейти на інсулінотерапію. Годування грудьми. Метформін у невеликій кількості виділяється в грудне молоко людини. Невідомо, чи проникає ситагліптин у грудне молоко. Тому Янумет не можна застосовувати жінкам у період годування грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Фертильність. Дані, отримані з досліджень на тваринах, не вказують на вплив лікування ситагліптином на чоловічу та жіночу фертильність. Дані досліджень за участю людей відсутні. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Янумет не впливає або впливає вкрай слабко на здатність керувати автомобілем або працювати з механічними засобами. Однак слід враховувати, що при застосуванні ситагліптину відмічалися запаморочення та сонливість, тому слід бути обережним при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.Крім того, пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії при застосуванні Янумету в комбінації з похідним сульфонілсечовини або з інсуліном. Діти. Безпека та ефективність препарату Янумет для дітей та підлітків (віком до 18 років) не вивчалися.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 рази на добу) та метформіну (по 1000 мг 2 рази на добу) не супроводжувався значущими змінами фармакокінетичних показників ситагліптину або метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу.Фармакокінетичні дослідження взаємодії препарату Янумет з іншими лікарськими засобами не проводили; однак такі дослідження були проведені окремо з активними речовинами — ситагліптином і метформіном. Не рекомендується одночасне застосування. Алкоголь. Алкогольна інтоксикація пов’язана з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу, особливо у разі голодування, недостатнього харчування або порушення функції печінки. Контрастні речовини, що містять йод. Застосування Янумету слід припинити до або під час радіологічного дослідження і починати прийом не раніше ніж через 48 год після цієї процедури за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали прийнятною (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Комбінації, що потребують запобіжних заходів під час застосування. Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може підвищити ризик лактоацидозу, наприклад НПЗП, у тому числі інгібітори ЦОГ-2, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові. На початку застосування таких препаратів у комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.Одночасне застосування препаратів, які впливають на загальні транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (наприклад інгібіторів органічного катіонного переносника-2 (OCT2)/мультипереносника препаратів і переносника токсинів екструзії (MATE), таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може призвести до збільшення системного впливу метформіну і підвищити ризик розвитку лактоацидозу. Слід розглянути переваги і ризики одночасного застосування. Необхідно проводити ретельний глікемічний контроль, корекцію дози в межах рекомендованого режиму дозування і зміни в лікуванні цукрового діабету, коли ці препарати застосовують одночасно.ГКС (системної та місцевої дії), β₂ агоністи та діуретики мають власний потенціал гіперглікемічної активності. Пацієнта необхідно поінформувати про це та частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими препаратами. Якщо необхідно, дозу антигіперглікемічного препарату слід коригувати протягом одночасного застосування з іншими препаратами та після їх відміни.Інгібітори АПФ можуть знижувати рівень глюкози в крові. Якщо необхідно, дозу антигіперглікемічного препарату слід коригувати протягом одночасного застосування з іншими препаратами та їх відміни. Вплив інших препаратів на ситагліптин. Дані, вказані нижче, свідчать про низький ризик виникнення клінічно значущих взаємодій. Дослідження in vitro показали, що головними ферментами, які беруть участь у частковому метаболізмі ситагліптину, є ферменти системи цитохрому CYP 3А4 за участю CYP 2C8. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метаболізм (включаючи CYP 3А4) відіграє лише невелику роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більш суттєву роль в елімінації ситагліптину при тяжкій та термінальній стадії ниркової недостатності. Тому можливо, що потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінювати фармакокінетику ситагліптину у таких пацієнтів. Вплив потужних інгібіторів CYP 3A4 у пацієнтів з нирковою недостатністю під час клінічних досліджень не вивчався. Дослідження транспорту in vitro показали, що ситагліптин є субстратом р-глікопротеїну і транспортера органічних аніонів третього типу (OAT-3). Іn vitro ОАТ3-опосередкований транспорт ситагліптину пригнічувався під дією пробенециду, хоча ризик клінічно значущих реакцій взаємодії вважається низьким. Одночасне застосування інгібіторів ОАТ3 і ситагліптину in vivo не вивчалося. Циклоспорин. У ході дослідження одночасного прийому разової дози ситагліптину 100 мг і разової пероральної дози циклоспорину 600 мг відмічали збільшення AUC та С_max ситагліптину приблизно на 29 і 68% відповідно. Зазначені зміни фармакокінетики ситагліптину не вважаються клінічно значущими. Кліренс ситагліптину суттєво не змінювався. Також при застосуванні інших інгібіторів р-глікопротеїну значущих реакцій взаємодії не очікують. Вплив ситагліптину на інші препарати. Дані in vitro показують, що ситагліптин не пригнічує і не індукує ізоферменти цитохрому P450. У ході клінічних досліджень ситагліптин не чинив суттєвого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, розиглітазону, варфарину, а також пероральних контрацептивів; ситагліптин має низьку схильність до взаємодії з субстратами CYP 3А4, CYP 2С8 або CYP 2С9 і транспортерами органічних катіонів. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину і, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну в умовах in vivo. Дигоксин. Ситагліптин незначно впливає на концентрації дигоксину у плазмі крові. Після прийому 0,25 мг дигоксину одночасно зі 100 мг ситагліптину щодня протягом 10 днів показник AUC дигоксину збільшувався в середньому на 11%, а С_max — в середньому на 18%. Коригувати дозу дигоксину не рекомендується. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів із ризиком токсичних проявів дигоксину, якщо дигоксин призначається одночасно із ситагліптином.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

ситагліптин. У здорових добровольців разові дози до 800 мг, як правило, переносилися добре. При застосуванні дози 800 мг відмічали незначне подовження інтервалу Q–Tc, що не розглядалося як клінічно значиме. Немає досвіду застосування доз, що перевищують 800 мг, під час клінічних досліджень. У ході досліджень не виявлено побічних реакцій, пов’язаних із дозою препарату, при застосуванні до 600 мг/добу протягом 10 днів та 400 мг протягом 28 днів.Значне передозування метформіну (або супутні ризики розвитку лактоацидозу) може призводити до лактоацидозу, що потребує невідкладної медичної допомоги і лікування в стаціонарі. Найбільш ефективним методом виведення лактату і метформіну є гемодіаліз.У ході клінічних досліджень за сеанс гемодіалізу тривалістю 3–4 год із організму виводилося близько 13,5% дози препарату. За клінічними показаннями проводять тривалий гемодіаліз. Невідомо, чи виводиться ситагліптин за допомогою перитонеального діалізу. У разі передозування препарату Янумет необхідно розпочати стандартні підтримувальні заходи: виведення з кишкового тракту неабсорбованого препарату, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення підтримувальної терапії за необхідності.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °С.