Цефепим порошок для приготовления инъекционного раствора 1000 мг флакон, №1

ИНСТРУКЦИЯ

по применению лекарственного средства

ЦЕФЕПИМ 

Состав:

действующее вещество: сefepime;

1 флакон содержит цефепима 500 мг или 1000 мг (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-аргинина).

Лекарственная форма.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики.

Код АТС J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим — b-лактамный цефалоспориновий антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высокостойкий к действию большинства b-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР 3 значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство цефепима в отношении РВС 1а и 1в также обуславливает степень его бактерцидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МИК для цефепима составляет менее 2 для более чем 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокостойкий к гидролизу большинством b-лактамаз, имеет низкое сродство в отношении b-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазу), другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. Saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группы А); Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МИК от 0,1 до 0,3 мкг/мл), другие b-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. (Большинство штаммов энтерококков, например Enterecoccus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. оzaenae), Enterobacter spp. (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включая подсемейства Аnitratus, Иwoffi), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазу), H. Parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазу), N. meningitidis, Providencia spp. (Включая P. rettgeri, P. stuartii), Salmonella spp., Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella spp .; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивный в отношении многих штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia;

анаэробы: Bacteroides spp. (включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp. Цефепим неактивный в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile).

Фармакокинетика.

Цефепим полностью всасывается после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых пациентов после однократного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения приведены в таблице.

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)

Терапевтические концентрации цефепима достигаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре.

Период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов и не зависит от дозы в пределах 250 мг — 2 г. При дозе до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, не наблюдалась кумуляция препарата в организме.

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выделяется главным образом путем клубочковой фильтрации (общий клиренс цефепима составляет примерно 120 мл/мин, средний почечный клиренс — 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 80–85% дозы в виде неизменённого цефепима, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Больным старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется коррекции дозы препарата.

У больных с почечной недостаточностью период полувыведения цефепима увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и клиренсом креатинина. Период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в гемодиализе, составляет 13 часов, а при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе — 19 часов. У больных с аномальной функцией почек дозу следует подбирать индивидуально.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Дети

Исследования фармакокинетики цефепима проводили среди детей в возрасте от 2-х месяцев до 11 лет после однократного введения или нескольких введений препарата каждые 8 часов (n = 29) и каждые 12 часв (n = 13). После однократной внутривенной инъекции общий клиренс из организма и объем распределения в стационарном состоянии в среднем составлял 3,3 (1,0) мл/мин/кг и 0,3 (0,1) л/кг соответственно. Выделение неизменённого цефепима с мочой составляло 60,4 (30,4)% от введенной дозы, а средний почечный клиренс составлял 2 (1,1) мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов (25 мальчиков и 17 девочек) существенно не влиял на общий клиренс препарата из организма и объем распределения с учетом поправки на массу тела каждого. В случае введения дозы цефепима 50 мг/кг каждые 12 часов (n = 13) кумуляции препарата не отмечалось, в то время как максимальная концентрация в плазме крови, площадь под кривой и период полувыведения увеличивались примерно на 15% в стационарном состоянии при введении согласно схеме 50 мг/кг каждые 8 часов. Экспозиция цефепима у детей после внутривенного введения дозы 50 мг/кг подобна экспозиции у взрослых после внутривенной дозы 2 г. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл при медиане 0,75 часов. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови в среднем составляла 6 мкг/мл. Абслютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составляла в среднем 82%.

Из-за невозможности провести идентификацию возбудителя инфекции и определить его чувствительность к антибиотикам или за неимением времени цефепим можно применять как эмпирическую терапию, так как он обладает широким спектром антибактериального действия. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение Цефепимом в сочетании с антианаэробным препаратом.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• инфекции дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические инфекции;
• септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с цефепимом, необходимо внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим с такими парентеральными растворами: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций; раствор 6М натрия лактата для инъекций, раствор 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5% раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае необходимости назначения цефепима с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например у пациентов, имеющих в анамнезе трансплантацию костного мозга при пониженной его активности, что происходит на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

Необходимо точно определить, отмечались ли ранее у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае возникновения диареи во время лечения цефепимом. Легкие формы колита могут проходить после приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта, особенно колитом.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата может привести к развитию суперинфекции, при этом необходимо принять соответствующие меры. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) дозу цефепима следует откорректировать, чтобы компенсировать медленную скорость почечного выведения. Так как пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке могут иметь место при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функции почек, поддерживающая доза должна быть снижена при введении цефепима таким пациентам. Степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и восприимчивости к организмам, которые вызвали инфекцию, следует учитывать при определении следующей дозы. В ходе постмаркетингового надзора были зарегистрированы тяжелые побочные явления, которые представляли угрозу для жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклония и судороги. Большинство случаев зафиксировано у пациентов с нарушенной функцией почек, принимающих дозы цефепима, превышающие рекомендуемые. Некоторые случаи случались у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после отмены цефепима и/или после гемодиализа.

Применение антибактериальных средств влечет за собой изменение нормальной флоры толстой кишки и может привести к разрастанию клостридий. Исследования показывают, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотикоассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принимать терапевтические меры. Случаи псевдомембранозного колита умеренной степени тяжести могут исчезнуть после отмены препарата. В случаях умеренной и тяжелой степеней необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, восполнение белков и применение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Предостережения.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, но это может увеличить риск появления бактерий, невосприимчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение Цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо начать адекватные меры. Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые принимают длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и в случае необходимости назначать витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата. Цефепим (цефепима гидрохлорид) с осторожностью назначают пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, особенно колита.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровень калия в сыворотке крови при применении доз, в 33 раза превышающих максимально рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на данный момент не известны.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение препарата в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в небольшом количестве, поэтому во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку во время лечения могут возникать побочные реакции со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Обычная доза для взрослых составляет 1 г, которую следует вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Однако дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации относительно дозирования цефепима для взрослых приведены в таблице.

При применении в качестве растворителя раствора лидокаина для внутримышечного применения препарата, необходимо учесть информацию по безопасности лидокаина, и сделать кожную пробу на его переносимость.

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 мин до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата в течение 30 мин. После завершения вводить дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата необходимо откорректировать.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по следующей формуле:

мужчины:

клиренс креатинина (мл/мин) = масса тела (кг) * (140 — возраст) / 72 * креатинин сыворотки (мг/дл);

женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) =масса тела (кг) * (140 — возраст) / 72 * креатинин сыворотки (мг/дл) × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выделяется примерно 68% от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных рекомендуемых дозах 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между введением 48 часов.

Детям в возрасте 1–2 месяца препарат назначать только по жизненным показаниям. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом, необходимо постоянно контролировать.

Детям при нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = 0,55 * рост (см) / сывороточный креатинин (мг/дл)

или

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = 0,52 *рост (см) / сывороточный креатинин (мг/дл) — 3,6.

Детям в возрасте от 1 до 2 месяцев. Препарат назначать только по жизненным показаниям 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов, в зависимости от тяжести инфекции.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг, в случае осложненных или неосложненных инфекций мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекций кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным с фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более дозы назначать, как взрослым.

Введение препарата. Препарат можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы — gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения цефепим растворяют в стерильной воде для инъекций, в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида, как указано в приведенной ниже таблице. Вводить медленно в течение 3–5 мин или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует сделать кожную пробу на его переносимость

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует сделать соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, учитывая широкий спектр антибактериального действия препарата в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной инфекции (включая Bacteroides fragilis) до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией; эпилептоформные припадки, нейромышечную возбудимость.

Лечение.

Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка;

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия;

со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, кандидоз ротовой полости, изменение ощущения вкуса, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный);

со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги;

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха;

со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница;

другие: астения, потливость, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: расстройства дыхания;

со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор;

со стороны нервной системы: головокружение, парестезии;

со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация;

другие: генитальный зуд, лихорадка и кандидоз.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия;

со стороны нервной системы: эпилептоформные припадки.

Локальные реакции в месте введения препарата:

при внутривенном — флебит и воспаление;

при внутримышечном — боль, воспаление.

Послемаркетинговые исследования:

• энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептоформные припадки, миоклония, почечная недостаточность;
• анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспарататаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина; анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромболастинового времени (ПТТ) и положительный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное увеличение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови и транзиторная тромбоцитопения отмечались у менее чем 0,5% больных. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Возможные побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить в течение 24 часов при температуре не выше 30 °С или до 7 суток при температуре 2–8 °С.

Несовместимость.

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами.

Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с препаратом в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Нектар Лайфсайнсиз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V и, село Бхатоликалан, рядом с Джхармаджри, Е.П.И.П., П.В. Баротивала, Техсил Налагарх, Округ Солан, Химачал-Прадеш, 173205, Индия.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЦЕФЕПИМ

(CEFEPIME)

Состав:

действующее вещество: сefepime;

1 флакон содержит цефепима (в виде цефепима гидрохлорида) 1,0 г;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма.

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и обладает широким спектром действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством b-лактамаз, имеет малое родство в отношении b-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Спектр антибактериальной активности.

К цефепиму чувствительны такие виды микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumonia;

грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;

анаэробы: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.

К цефепиму умеренно чувствительны (in vitro) следующие виды микроорганизмов:

Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательные аэробы).

К цефепиму резистентны следующие виды микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant *;

грамотрицательные аэробы: Burkholderia cepaciа, Stenotrophomonas maltophilia;

анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

* Частота резистентности к метициллину составляет примерно 30–50% всех стафилококков и в большинстве случаев характерна для стационаров.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика цефепима линейная в диапазоне доз 250 мг — 2 г (внутривенно) и 500 мг — 2 г (внутримышечно) и является неизменной в течение всего периода терапии.

После внутримышечного введения абсорбция происходит быстро и полностью.

Распределение. Средние концентрации цефепима в плазме после однократной 30-минутной внутривенной инфузии 250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г или после однократного внутримышечного введения 500 мг, 1 г, 2 г у мужчин приведены в таблице 1.

Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)

при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Таблица 1

Распределение цефепима в тканях не изменяется в диапазоне доз 250–2000 мг. Средний объем распределения в равновесном состоянии — 18 литров. Средний период полувыведения — 2 часа. Аккумуляция препарата не отмечалась у пациентов, принимавших препарат в дозе 2 г внутривенно каждые 8 часов в течение 9 дней. Связывание с белками крови — ниже 19% и не зависит от концентрации цефепима в плазме крови. Период полувыведения более длительный у пациентов с почечной недостаточностью.

Метаболизм. Цефепим не метаболизируется. Примерно 7% от принятой дозы превращается в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина и выводится с мочой.

Выведение. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Средний общий почечный клиренс цефепима составляет 110 мл/мин, его элиминация происходит преимущественно путем клубочковой фильтрации. 85% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. После внутривенного введения 500 мг цефепима его концентрация в плазме крови ниже уровня количественного определения через 12 часов, в моче — через 16 часов. Средняя концентрация в моче через 12–16 часов после введения составляет 17,8 мкг/мл. После внутривенного введения 1 г или 2 г цефепима средняя концентрация в моче во временном промежутке 12–24 часа составляет 26,5 и 28,8 мкг/мл соответственно. Через 24 часа концентрация цефепима в плазме крови ниже уровня количественного определения.

У пациентов с нарушениями функции печени после однократного введения 1 г цефепима его фармакокинетика не изменялась. Поэтому нет необходимости изменять режим дозирования.

Распределение цефепима у пациентов пожилого возраста изучали только у пациентов с нормальной функцией почек. При лечении этой группы пациентов нет необходимости изменять режим дозирования.

Фармакокинетика цефепима у детей от 2 месяцев не отличается от фармакокинетики у взрослых.

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени значительно увеличивается период полувыведения препарата. Наблюдается линейная корреляция между общим клиренсом и клиренсом креатинина у пациентов с нарушениями функции почек. Период полувыведения цефепима у пациентов, находящихся на диализе, составляет 13–17 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, возбудители которых чувствительны к цефепиму.

Взрослые:

• септицемия;
• интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;

• гинекологические инфекции;
• инфекции дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;
• профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Дети:

• пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к антибиотикам группы цефалоспоринов или L-аргинину, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможны случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины.

Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с препаратом Цефепим, следует внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим совместим с такими растворителями: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5% раствора глюкозы), 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций, 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5% раствора глюкозы), раствор лидокаина гидрохлорида.

Как и в случаях с другими цефалоспоринами, восстановленный раствор может приобрести желто-янтарный цвет, но это не означает потерю активности.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, 5% раствор препарата (как и большинство других β-лактамных антибиотиков) не вводят одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае одновременного назначения Цефепима с указанными препаратами каждый антибиотик вводят отдельно.

Особенности применения.

При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата.

Серьезные реакции повышенной чувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Перед началом лечения цефепимом следует тщательно собрать анамнез с целью определения наличия у пациента реакции гиперчувствительности к цефепиму или к любому другому препарату группы цефалоспоринов, пенициллинов или β-лактамных антибиотиков.

Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. Если есть сомнения, необходимо присутствие врача при первом введении для принятия неотложных мер в случае возникновения анафилактической реакции.

При применении почти всех антибиотиков широкого спектра действия сообщали о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае появления диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита могут исчезать после применения препарата, умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.

Возникновение диареи может свидетельствовать о наличии псевдомембранозного колита, диагностика которого основывается на данных колоноскопии. Это явление требует немедленного прекращения лечения и начала соответствующей специфической терапии.

Поскольку функция почек с возрастом снижается, дозу пожилым пациентам необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек у каждого конкретного больного.

Пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. Целесообразно контролировать функцию почек при одновременном применении цефепима с потенциально нефротоксичными антибиотиками (особенно аминогликозидами) и сильными диуретиками.

Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, результатом чего является положительный тест Кумбса. У пациентов, принимавших цефепим 2 раза в сутки, описано положительный тест Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.

У пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекций (например, у пациентов, у которых в анамнезе имеется трансплантация костного мозга при сниженной его активности, которая происходит на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом Цефепим следует проводить глюкозооксидазными методами.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата Цефепим может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. В случае развития суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Клинических данных относительно применения цефепима женщинам в период беременности недостаточно. Цефепим беременным можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью.

В малых концентрациях цефепим проникает в грудное молоко. Поэтому в случае назначения цефепима кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не изучалось, однако при применении препарата следует учитывать возможность побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Обычная дозировка для взрослых составляет 1 г, препарат вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; при тяжелых инфекциях возможно более длительное лечение.

Дозирование и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации относительно дозирования препарата Цефепим для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств.

За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. По окончании вводят дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Цефепим. Систему для инфузии перед введением метронидазола необходимо промыть.

Во время продолжительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Цефепим с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. Цефепим выводится почками путем клубочковой фильтрации, поэтому больным с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата Цефепим необходимо откорректировать.

Рекомендованные дозы цефепима для взрослых

Таблица 3

* В день проведения диализа инъекцию необходимо выполнять после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по следующей формуле.

Мужчины:

                                                             масса тела (кг) х (140 — возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------.

                                                           72 х креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = значение по вышеприведенной формуле х 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выделяется приблизительно 68% от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную исходной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в исходных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 г или 2 г, в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом 48 часов.

Дети от 1 до 2 месяцев. Цефепим назначают только по жизненным показаниям из расчета 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение Цефепимом, нужно постоянно контролировать.

Дети от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и более Цефепим назначают в дозах, предусмотренных для

взрослых.

Детям с нарушениями функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

                                                                               0,55 х рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------

                                                                            сывороточный креатинин (мг/дл)

или

                                                                                 0,52 х рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ — 3,6

                                                                              сывороточный креатинин (мг/дл)

Препарат Цефепим можно вводить путем глубокой внутримышечной инъекции (0,5 г и 1 г), медленной внутривенной инъекции или инфузии (от 3–5 минут до 30 минут).

Внутривенное введение. Цефепим растворяют в воде для инъекций или любом другом совместимом растворителе в концентрациях, указанных в таблице 4. Растворы для внутривенного введения можно вводить непосредственно в вену путем медленной (3–5 минут) инъекции через систему для внутривенных вливаний или непосредственно в совместный инфузионный раствор (время инфузии — 30 минут).

При внутривенном способе введения Цефепим совместим с такими растворителями: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5% раствора глюкозы), 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций, 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5% раствора глюкозы).

Внутримышечное введение. Цефепим можно растворять в воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 4.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует перед введением сделать кожную пробу на его переносимость.

Таблица 4

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако Цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Цефепим в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Дети.

Препарат применяют детям от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы. В случаях существенного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушениями функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, которая сопровождается галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептоформными припадками, нейромышечной возбужденностью.

Лечение. Необходимо прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Цефепим обычно хорошо переносится.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, эритема, анафилактический шок, повышение температуры.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: понос, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, колит (включая псевдомембранозный).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль за грудиной, тахикардия.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, гиперэозинофилия, нейтропения, тромбопения, пролонгация протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, артериальная гипотензия, вазодилатация, снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, судороги; энцефалопатия, которая может проявляться потерей сознания, галлюцинациями, ступором, комой; миоклония.

Инфекции: кандидоз.

Реакции в месте введения: при внутривенном вливании — флебит и воспаление, при внутримышечном введении — боль, воспаление.

Отклонение данных лабораторных анализов: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластического времени и положительный результат теста Кумбса без гемолиза, иногда — временное увеличение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки и транзиторная тромбоцитопения. Также наблюдались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Прочее: астения, повышенная потливость, вагинит, периферические отеки, боль в спине.

Срок годности.

Цефепим, порошок для раствора для инъекций по 1,0 г, — 2 года.

Вода для инъекций, растворитель для парентерального применения, по 10 мл в ампуле, — 4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость.

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 г порошка во флаконе; по 1 или 5, или 50 флаконов в пачке; по 1 флакону и 1 ампуле с растворителем (вода для инъекций, по 10 мл в ампуле) в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Квилу Фармацеутикал Ко., Лтд., Китай.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЦЕФЕПИН АНАНТА

(CEFEPIME ANANTA)

Состав:

действующее вещество: цефепим;

1 флакон содержит цефепим гидрохлорид эквивалентный цефепиму — 1 г или 2 г

вспомогательные вещества: L-аргинин.

Лекарственная форма.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Цефепим.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокостойкий к гидролизу большинством b-лактамаз, обладает малым сходством с b-лактамазами, кодируемыми хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая их штаммы, продуцирующие b-лактамазы) другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S.saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл) другие b гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. Большинство штаммов энтерококков, например, Enterecoccus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентные к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим;

Грамотрицательные аэробы Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включаяE. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi) Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) H. parainfluenzae; Hafnia alvei;Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans) Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii) Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S.liquefaciens) Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивен для многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia;

Анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.;Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp. цефепим неактивен для Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после однократного и внутримышечного введения приведены в таблице 1.

Таблица 1

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

В среднем период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 2 г с интервалом 8 часов в течение 9 дней, не наблюдалась кумуляция препарата в организме.

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выделяется почти исключительно за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс — 110 мл/мин). В моче проявляется примерно 85% введенной дозы в виде неизмененного цефепима, 1% N- метилпирролидин, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимер цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Больным старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется коррекции дозы препарата, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми больными.

Исследования, проведенные с участием больных с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем периодполувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении путем диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов — при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Доза препарата — 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часов.

Дети

У детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после одноразовой внутривенной инъекции общий клиренс и объем распределения в стационарном состоянии составляет 3,3 (± 1,0) мл/мин/кг и 0,3 (± 0,1) л/кг соответственно.

Около 60,4 (± 30,4)% от вводимой дозы цефепима выделяется в неизмененном виде с мочой, а почечный клиренс составлет 2,0 (± 1,1) мл/мин/кг. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляет в среднем 68 мкг/мл через 0,75 часа. Через 8 часов после введения концентрация цефепима в плазме крови составляет 6 мкг/мл. Биодоступность после инъекции цефепима составляет в среднем 82%. Возраст и пол пациентов не влияют на клиренс.

Таблица 2

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей, больных бактериальным менингитом

* Возраст от 3,1 месяца до 12 лет со стандартным отклонением в возрасте ± 3 года.

Доза препарата 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение 5–20 минут каждые 8 часов. Концентрация в плазме крови и СМЖ определялась в конце введения на 2-й или 3-й день лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• - инфекции дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;
• - инфекции кожи, подкожной клетчатки и мягких тканей
• - интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• - гинекологические инфекции;
• - септицемия,
• - эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой,
• - профилактика послеоперационных осложнений при интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• - пневмония;
• - нфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
• - инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• - септицемия,
• - эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• - бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинов или других β-лактамных антибиотиков.

Особые меры предосторожности.

Попадание лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Следует избегать попадания лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении больших доз аминогликозидов одновременно с цефепимом следует внимательно следить за функцией почек в связи с потенциальным риском нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим с концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами:

0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5 и 10% раствор глюкозы для инъекций, раствор 6М натрия лактата для инъекций, раствор 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера с лактатом и 5% раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других b-лактамных антибиотиков) не вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетромицина сульфата. В случае назначения цефепима с указанными препаратами каждый антибиотик вводят по отдельности.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу на основе ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Гиперчувствительность.

Необходимо точно определить, отмечались ли ранее у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие b-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, имеющих в анамнезе трансплантацию костного мозга при его пониженной активности, происходящей на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому рекомендуется комплексная антимикробная терапия.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей), поскольку ему присущ широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции лечение препаратом в комбинации с препаратом, который действует на анаэробы можно начинать до идентификации возбудителя.

Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, в результате чего, наблюдается положительный тест Кумбса. У пациентов, получавших цефепим 2 раза в сутки, сообщалось о положительном тесте Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.

При проведении анализа мочи на глюкозурия возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче следует проводить глюкозооксидазными методами в период лечения.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае возникновения диареи во время лечения цефепимом. Возможен псевдомембранозный колит от легкой диареи до колита с летальным исходом. Легкие формы колита могут проходить после приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренскреатинина≤ 60мл/мин) дозуцефепимаследует откорректировать, чтобы компенсировать медленную скорость почечного выведения. Поскольку пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови возможны при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функции почек, поддерживающую дозу нужно уменьшить при введениицефепиматаким пациентам.

Следует учитывать при определении следующей дозы степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и восприимчивости к организмам, которые вызвали инфекцию.

При применении цефепима, как и в случае применения других препаратов этой группы, серьезные побочные реакции, такие как оборотные энцефалопатии (спутанность сознания, в том числе помрачение сознания), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались чаще у пациентов с почечной недостаточностью, получающих превышающие рекомендуемые дозы препарата, а также у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью на фоне рекомендованных доз цефепима. Иногда такие реакции наблюдались у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были оборотные и исчезали после отмены цефепима и/или после гемодиализа.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушениями функции печени не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Применение антибактериальных средств влечет за собой изменение нормальной микрофлоры толстого кишечника и может привести к разрастанию клостридий. Исследования показывают, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотико-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять терапевтические мероприятия. Псевдомембранозный колит средней степени тяжести может проходить после отмены препарата. В случае умеренной и тяжелой степеней псевдомембранозного колита необходимо рассмотреть целесообразность применения жидкостей и электролитов, пополнение белков и применения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Предостережения.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, но это может увеличить риск появления бактерий, невосприимчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять адекватные меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые проходят длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и в случае необходимости назначать витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса, при проведении гематологических или трансфузионных процедур, при определении группы крови перекрестным способом, при проведении антиглобулинового теста или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов. Следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Применяя детям лидокаин как растворитель, следует принимать во внимание информацию по безопасности лидокаина.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровень калия в сыворотке крови при применении доз, в 33 раза превышают максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на данный момент неизвестны.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение цефепима может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекции во время лечения необходимо принять соответствующие меры.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учесть информацию по безопасности лидокаина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Испытания на животных продемонстрировали отсутствие воздействия на репродуктивную функцию и отсутствие какого-либо вредного воздействия на плод, однако адекватных и хорошо контролируемых исследований при участии беременных женщин не проводили, поэтому цефепим в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, однако во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку во время лечения могут возникать побочные реакции со стороны центральной нервной системы, рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами во время применения цефепима.

Способ применения и дозы.

Обычная дозировка для взрослых составляет 1 г, вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 .часов Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней. Тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Однако дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного.

Таблица 3

Рекомендации по применению препарата Цефепим Ананта для взрослых с клиренсом креатинина > 60 мл/мин.

^*Включая случаи, связанные с бактериемией.

** Или до излечения нейтропении. Необходимо пересмотреть необходимость продолжения антибактериальной терапии для пациентов, у которых лихорадка вылечена, но симптомы нейтропении остаются более 7 дней.

*** Внутримышечный способ введения назначается только для легких и умеренных неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей, вызванных E. Coli, когда внутримышечное введение считается более подходящим для введения лекарственного средства.

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств.

За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата в течение 30 минут. После этого вводить дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы цефепима с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу цефепима необходимо откорректировать.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых пациентов с нарушением функции почек

* В дни гемодиализа, цефепим необходимо вводить после гемодиализа. Цефепим следует вводить в то же время каждый день.

** Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определять по следующей формуле:

Мужчины:

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение х 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выделяется примерно 68% от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом 48 часов.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Назначать только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов, в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепином, нужно постоянно контролировать.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей

или

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг, в случае осложненных или неосложненных инфекций мочевых путей (включая пиелонефрит), при неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более, цефепим назначается как взрослым.

Введение препарата. Цефепим можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы — gluteus maximus).

Введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения Цефепим Ананта следует растворить в стерильной воде для инъекций, в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида с 5% глюкозы или без таковой, как указано в приведенной ниже таблице. Вводить медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Цефепим Ананта можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, приведенных ниже в таблице 5.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует перед введением сделать пробу на его переносимость.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Таблица 5

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует сделать соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять как монотерапию еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 1 месяца, как указано в разделе «Способ применения».

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учесть информацию по безопасности лидокаина.

В случае назначения препарата детям в возрасте от 1 месяца врач должен тщательно рассчитать дозу в зависимости от возраста, веса, степени тяжести и типа инфекции, а также состояния функции почек.

Передозировки.

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, галлюцинации, нарушения сознания, ступор, кому, миоклонию, эпилептоформные приступы, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепима из организма. Перитонеальный диализ — малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Побочные реакции наблюдаются редко.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии, анафилактический шок, ангионевротический отек; зуд, сыпь, крапивница, повышение температуры.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, изменение ощущения вкуса, запор, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит.

Со стороны сердечнососудистой системы: боль г груди, вазодилатация, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка;

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, судороги, миоклония, эпилептиформные припадки, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха.

Изменения лабораторных показателей (транзиторные): увеличение в плазме крови уровня АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, общего билирубина, временное увеличение азота мочевины и/или креатинина сыворотки крови, анемия, эозинофилия, агранулоцитоз, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени (ПТВ), положительный результат теста Кумбса без гемолиза, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, генитальный зуд, почечная недостаточность.

Другие: астения, периферические отеки, боль в спине, потливость.

Местные реакции: при внутривенном введении — флебиты и воспаления; при внутримышечном ведении — воспаление или боль в месте инъекции.

Возможные побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушение функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия, цефепим (как большинство других бета-лактамных антибиотиков) не следует вводить в одном шприце с метронидазолом, ванкомицином, гентамицином, тобрамицину сульфатом и нетромицина сульфатом. Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Порошок в стеклянном флаконе, который закрывается резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с компонентом "флип-офˮ, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Свисс Перентералс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Блок II, Плот № 402, 412–414 Промышленная зона Керала, ГИДС, Ниар Бавла, Ахмедабад, Гуджарат, 382220, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и / или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.