Эзонекса® таблетки кишечно-растворимые 40 мг блистер, №14

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭЗОНЕКСА

(ESONEXA)

Состав:

действующее вещество: esomeprazole;

1 таблетка содержит эзомепразола магния дигидрата 21,75 мг, что эквивалентно эзомепразолу 20 мг; или эзомепразола магния дигидрата 43,5 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг;

вспомогательные вещества: метакрилатного сополимера дисперсия, тальк, триэтилцитрат, гипромелоза, сахар сферический, магния стеарат, гидроксипропилцеллюлоза, глицерол моностеарат, полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, макрогол 6000, кросповидон, натрия стеарилфумарат;

для дозировки 20 мг: Opadry Pink 03B34284 (гипромелоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172));

для дозировки 40 мг: Opadry Pink 03B34285 (гипромелоза, титана диоксид (Е171 ), макрогол 400, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)) .

Лекарственная форма.

Таблетки кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 20 мг: светло-розовые, двояковыпуклые, эллиптической формы, покрытые оболочкой таблетки размером (6,55±0,4) мм × (13,6 ± 0,6) мм;

таблетки по 40 мг: розовые, двояковыпуклые, эллиптической формы, покрытые оболочкой таблетки размером (8,2 ± 0,5) мм × (17 ± 0,6) мм.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ингибиторы протонной помпы.

Код АТХ А02В С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола, который снижает секрецию соляной кислоты в желудке благодаря специфически направленному механизму действия. Он является специфическим ингибитором протонной помпы в париетальной клетке. R- и S-изомеры омепразола имеют одинаковую фармакодинамическую активность.

Эзомепразол является слабым основанием, он концентрируется и переходит в активную форму в высококислотной среде секреторных канальцев париетальной клетки, где он ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФазу — протонную помпу, а также подавляет базальную и стимулированную секрецию кислоты.

Фармакодинамические эффекты.

После перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола действие наступает в течение часа. После повторного приема 20 мг эзомепразола 1 раз в сутки в течение 5 дней средний пик выброса кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% при определении этого показателя через 6–7 часов после приема дозы на 5-й день.

Через 5 дней приема эзомепразола в дозе 20 мг и 40 мг перорально уровень рН желудка был больше 4 в среднем в течение 13 и 17 часов соответственно и более 24 часов — у пациентов с симптоматическим рефлюкс-эзофагитом. Часть пациентов, у которых уровень рН желудка был больше 4 в течение 8, 12 и 16 часов, после приема 20 мг эзомепразола составила 76%, 54% и 24% соответственно. Соответствующие пропорции для 40 мг эзомепразола составляли 97%, 92% и 56%.

При использовании AUC в качестве косвенного показателя плазменной концентрации была продемонстрирована зависимость подавления секреции кислоты от экспозиции препарата.

Лечение рефлюкс-эзофагита эзомепразолом 40 мг было успешным приблизительно у 70% больных после 4 недель лечения и у 93% — после 8 недель лечения.

Применение эзомепразола 20 мг два раза в сутки в течение одной недели вместе с соответствующими антибиотиками приводило к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% больных. После такого лечения в течение одной недели не было необходимости в дальнейшей монотерапии антисекреторными препаратами для успешного заживления язвы и устранения симптомов неосложненной язвы двенадцатиперстной кишки.

В период применения антисекреторных препаратов концентрация гастрина в плазме крови увеличивается в ответ на снижение секреции кислоты.

Увеличение количества ECL-клеток, возможно, связано с повышением уровня гастрина в плазме крови, что наблюдалось у некоторых пациентов при длительном применении эзомепразола.

Были получены сообщения о нескольких случаях повышения частоты возникновения гранулярных кист в желудке при длительном применении антисекреторных препаратов. Эти явления являются физиологическим следствием длительного подавления секреции кислоты и имеют доброкачественный и обратимый характер.

Снижение секреции желудочного сока вследствие применения любого ингибитора протонной помпы увеличивает в желудке количество бактерий, присутствующих в гастроинтестинальном тракте в норме. Лечение ингибиторами протонной помпы может приводить к повышению риска гастроинтестинальной инфекции, вызванной, например, Salmonella или Campilobacter.

Эзомепразол был более эффективным по сравнению с ранитидином при лечении язв желудка у пациентов, лечившихся нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Эзомепразол был эффективным для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, лечившихся НПВП (у пациентов старше 60 лет и/или с язвой в анамнезе), в том числе ЦОГ-2 селективными НПВП.

Фармакокинетика.

Эзомепразол является кислотолабильным и применяется перорально в форме гранул в кишечнорастворимой оболочке. Конверсия в R-изомер in vivo незначительная. Абсорбция эзомепразола происходит быстро, пиковая концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 часа после приема дозы. Абсолютная биодоступность составляет 64% после разовой дозы 40 мг и возрастает до 89% после повторного приема 1 раз в сутки. Для дозировки 20 мг эзомепразола соответствующие значения составляют 50% и 68%. Объем распределения у здоровых добровольцев в состоянии равновесия составляет 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97% связывается с протеинами плазмы.

Прием пищи замедляет и снижает абсорбцию эзомепразола, однако это не влияет на действие эзомепразола на кислотность в полости желудка.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол полностью метаболизируется с помощью цитохромной системы Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2С19, отвечающего за возникновение гидрокси- и дезметилметаболитов эзомепразола. Остальная — от второй специфической изоформы, CYP3А4, которая отвечает за образование эзомепразолсульфона — главного метаболита в плазме крови.

Параметры, приведенные ниже, главным образом отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2С19 (быстрых метаболизаторов).

Общий клиренс плазмы крови составляет около 17 л/ч после разовой дозы и около 9 л/ч после повторного приема. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа после повторного приема дозы 1 раз в сутки. Фармакокинетика эзомепразола изучалась при применении в дозах до 40 мг дважды в сутки. Площадь, ограниченная кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, увеличивается при повторном приеме эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к большим чем дозопропорциональным увеличениям AUC после повторного применения. Эта зависимость от времени и дозы объясняется снижением метаболизма первого прохождения и системным клиренсом, связанным с угнетением фермента CYP2С19 эзомепразолом и/или его сульфметаболитом. Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приемом доз без тенденции к кумуляции при применении препарата 1 раз в сутки.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Около 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в форме метаболитов с мочой, остальное — с калом. Менее 1% исходного лекарственного вещества оказывается в моче.

Особые группы больных

Примерно 2,9 ± 1,5% популяции пациентов имеют недостаточность фермента CYP2С19 (их называют медленными метаболизаторами). У этих лиц метаболизм эзомепразола большей частью осуществляется CYP3А4. После повторного приема 1 раз в сутки 40 мг эзомепразола среднее значение площади, ограниченной кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, у медленных метаболизаторов примерно на 100% выше, чем у лиц с нормальным функционированием фермента CYP2С19 (быстрых метаболизаторов). Средняя пиковая концентрация в плазме крови увеличивается примерно на 60%. Эти результаты не имеют никакого влияния на дозировку эзомепразола.

Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у пациентов пожилого возраста (71– 80 лет).

После разовой дозы эзомепразола 40 мг среднее значение площади, ограниченной кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, у женщин на 30% выше по сравнению с мужчинами. Никакой разницы, связанной с полом, не наблюдалось при повторном приеме препарата 1 раз в сутки. Эти результаты не влияют на дозировку эзомепразола.

Пациенты с нарушением функции печени/почек

Метаболизм эзомепразола у пациентов со слабой и умеренной дисфункцией печени может быть нарушен. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, что приводит к увеличению площади, ограниченной кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, в 2 раза. Таким образом, максимальная доза для пациентов с серьезными нарушениями функции печени составляет 20 мг. Эзомепразол и его метаболиты не имеют тенденции к кумуляции в случае приема препарата 1 раз в сутки.

Исследований при участии больных с нарушенной функцией почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, а не главного исходного соединения, изменений в метаболизме у больных с нарушением функции почек не ожидается.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола незначительно меняется у пациентов пожилого возраста (71–80 лет).

Применение в педиатрии

Дети 12–18 лет: после многократного применения 20 мг и 40 мг эзомепразола общее влияние и время достижения максимальной концентрации препарата в плазме были такими же, как и у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ):

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;
• длительное лечение пациентов с излеченным эзофагитом с целью предотвращения рецидива;
• симптоматическое лечение ГЭРБ.

В сочетании с соответствующими антибактериальными лекарственными средствами для эрадикации Helicobacter pylori:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, обусловленной Helicobacter pylori;
• предотвращение рецидива пептических язв у пациентов с язвами, вызванными Helicobacter pylori.

Пациенты, требующие длительного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП):

• заживление язв желудка, обусловленных применением НПВП;
• профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленных применением НПВП у пациентов, относящихся к группе риска.

Длительное лечение после внутривенного применения препарата для профилактики рецидива кровотечения из пептических язв.

Лечение синдрома Золлингера–Эллисона.

Дети в возрасте от 12 лет.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ):

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;
• длительное лечение пациентов с излеченным эзофагитом для предотвращения рецидива;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

В сочетании с антибиотиками при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, обусловленной Helicobacter pylori.

Противопоказания.

Известная повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или другим компонентам препарата.

Препарат, как и другие ингибиторы протонного насоса, не следует применять вместе с нелфинавиром.

Детский возраст (младше 12 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеазы

Отмечалось взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы, клиническая значимость и механизм которого не всегда известны. Повышенные уровни рН желудочного сока в период лечения препаратом могут изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другой возможный механизм взаимодействия заключается в угнетении активности CYP2C19.

При сопутствующем применении с омепразолом концентрации атазанавира и нелфинавира в сыворотке крови снижались, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. При одновременном применении омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев экспозиция атазанавира существенно снижалась (значение AUC, C_max и C_min уменьшались примерно на 75%). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния омепразола на экспозицию атазанавира. При одновременном применении омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев отмечалось снижение экспозиции атазанавира примерно на 30% по сравнению с экспозицией при ежедневном применении 300 мг атазанавира/100 мг ритонавира без омепразола в дозе 20 мг в сутки. Сопутствующее применение омепразола (40 мг в сутки) приводило к уменьшению средних значений AUC, C_max и C_min нелфинавира на 36–39%, а средние значения AUC, C_max и C_min фармакологически активного метаболита М8 снижались на 75–92%. Из-за сходства фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола не следует применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Особенности применения»); сопутствующее применение эзомепразола с нелфинавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

В случаях сопутствующей терапии омепразолом (40 мг в сутки) сообщалось, что при применении саквинавира (в сочетании с ритонавиром) его уровни в сыворотке крови росли (80–100%). Лечения омепразолом в дозе 20 мг в сутки не влияло на экспозицию дарунавира (в сочетании с ритонавиром) и ампренавира (в сочетании с ритонавиром). Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг в сутки не влияло на экспозицию ампренавира (в комбинации с ритонавиром и без него). Лечения эзомепразолом в дозе 40 мг в сутки не влияло на экспозицию лопинавира (в сочетании с ритонавиром).

Метотрексат

У некоторых пациентов отмечалось повышение уровней метотрексата при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы.

При назначении метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Такролимус

При одновременном применении эзомепразола сообщалось об увеличении уровня такролимуса в сыворотке крови. Следует проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в сыворотке крови и функции почек (клиренс креатинина); при необходимости — откорректировать дозу такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Угнетение желудочной кислотности при лечении препаратами группы ингибиторов протонной помпы, в том числе эзомепразолом, может влиять на абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от рН желудка. Как и в случае с другими лекарственными средствами, уменьшающими внутрижелудочную кислотность, при лечении эзомепразолом абсорбция таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может уменьшаться, тогда как всасывание таких препаратов, как дигоксин, может повышаться. Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10% (у двух из десяти исследуемых лиц — до 30%). Редко регистрировались случаи токсичности, вызванной применением дигоксина. Однако следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз эзомепразола пациентам пожилого возраста. Необходимо усилить лекарственный мониторинг дигоксина.

Лекарственные средства, которые метаболизируются при участии CYP2C9

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19, основного фермента, который метаболизирует эзомепразол. Соответственно, при комбинации эзомепразола с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и т.п., концентрации этих препаратов в плазме крови может расти, что может привести к необходимости уменьшения их дозы. На это, в частности, следует обратить внимание, когда эзомепразол назначают для применения в режиме «по необходимости».

Диазепам

Одновременное применение диазепама и эзомепразола в дозе 30 мг приводило к снижению клиренса диазепама, субстрата CYP2C19, на 45%.

Фенитоин

При сопутствующем применении фенитоина и эзомепразола в дозе 40 мг у больных эпилепсией отмечался рост минимальной концентрации фенитоина в плазме крови на 13%. Рекомендуется контролировать уровень фенитоина в плазме крови в начале терапии эзомепразолом и при ее прекращении.

Вориконазол

Сопутствующее применение омепразола (40 мг один раз в сутки) увеличивало C_max и AUC_τ вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15% и 41% соответственно.

Цилостазол

Омепразол, а также эзомепразол действуют как ингибиторы CYP2C19. В ходе перекрестного исследования применения омепразола в дозе 40 мг и цилостазола здоровым добровольцам было выявлено повышение C_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29% и 69% соответственно.

Цизаприд

У здоровых добровольцев при одновременном применении с эзомепразолом (40 мг) площадь под кривой зависимости концентрации цизаприда в плазме крови от времени (AUC) возрастала на 32%, а период его полувыведения (t½) вырос на 31%, однако значительного роста максимального уровня цизаприда в плазме крови не наблюдалось. Незначительного удлинения интервала QTc, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при сопутствующем применении цизаприда с эзомепразолом не отмечалось (см. также раздел «Особенности применения»).

Варфарин

В клиническом исследовании было показано, что при сопутствующем применении эзомепразола в дозе 40 мг у пациентов на фоне терапии варфарином время коагуляции оставалось в приемлемых пределах. Однако в пострегистрационный период сообщалось о нескольких отдельных случаях клинически значимого повышения индекса международного нормализованного соотношения (INR) во время совместного применения этих лекарственных средств. Рекомендуется мониторинг в начале и по окончанию комбинированной терапии эзомепразолом и варфарином или другими производными кумарина.

Клопидогрель

Результаты фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг/поддерживающая доза 75 мг в сутки) и эзомепразолом (перорально 40 мг в сутки), полученные в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, показали снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля в среднем на 40% и снижение максимального показателя ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов в среднем на 14%.

Во время проведения исследования с участием здоровых добровольцев относительно одновременного применения клопидогреля с эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в фиксированной комбинации доз (20 мг + 81 мг соответственно) по сравнению с применением клопидогреля в виде монотерапии отмечалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40%.

Однако максимальные уровни ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов были одинаковыми в группе применения клопидогреля в качестве монотерапии и в группе применения клопидогреля вместе с эзомепразолом и АСК.

В наблюдательных и клинических исследованиях получены противоречивые данные о клинических аспектах ФК/ФД взаимодействия эзомепразола относительно основных сердечно-сосудистых явлений. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогреля.

Исследованные лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин и хинидин

Эзомепразол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

В течение кратковременных исследований сопутствующего применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом никакого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Лекарственные средства, которые подавляют активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется с помощью ферментов CYP2C19 и CYP3A4. Сопутствующее применение эзомепразола и ингибитора CYP3A4 кларитромицина (500 мг дважды в сутки) приводит к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Сопутствующее применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может привести к более чем двукратному росту экспозиции эзомепразола. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 вориконазол приводил к повышению AUCτ омепразола на 280%. Коррекция дозы эзомепразола, как правило, не требуется, за исключением терапии пациентов с тяжелым нарушением функции печени и в случае, если показано длительное лечение.

Лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Препараты, которые индуцируют активность CYP2C19 или CYP3A4, или обоих ферментов (такие как рифампицин и зверобой), могут приводить к снижению уровней эзомепразола в сыворотке крови путем ускорения скорости его метаболизма.

Педиатрическая популяция

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

При наличии тревожных симптомов (например, выраженное уменьшение массы тела, повторяющаяся тошнота, дисфагия, гематемезис или мелена) и в случаях, когда язва желудка подозревается или имеется, необходимо исключить злокачественность, поскольку применение Эзонексы может изменить симптомы и отсрочить постановку правильного диагноза.

Пациентам, принимающим препарат в течение длительного времени (особенно лицам, принимающим его больше года), следует находиться под регулярным наблюдением.

Пациентам, принимающим препарат в режиме «по необходимости», следует сообщить врачу в случае изменения характера симптомов. При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия всех компонентов тройной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому необходимо учитывать его противопоказания и взаимодействие (при одновременном применении тройной терапии с эзомепразолом и лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, такими, например, как цизаприд).

Применение ингибиторов протонной помпы может несколько повысить риск желудочно-кишечных инфекций, таких как Salmonella и Campylobacter.

Эзомепразол, как и все препараты, блокирующие выработку соляной кислоты, может уменьшить всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина) в связи с гипо- или ахлоргидрией. Это следует учитывать у пациентов с пониженным уровнем витамина В₁₂ и у которых существует риск снижения абсорбции витамина В₁₂ при длительном применении.

Гипомагниемия

Были сообщения о случаях развития тяжелой гипомагниемии у пациентов, которым проводили терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП), такими как эзомепразол, в течение как минимум 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение 1 года. Серьезные проявления гипомагниемии, такие как тетания, делирий, судороги, головокружение, желудочковая аритмия и повышенная утомляемость, могут начинаться внезапно или протекать незаметно. У большинства пациентов с гипомагниемией ее удалось нивелировать проведением заместительной терапии магнием и прекращением приема ИПП.

У пациентов, которым показано длительное лечение или получающим с ИПП сопутствующую терапию дигоксином или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретики), врачам необходимо контролировать уровень магния до начала терапии ИПП и периодически во время лечения.

Риск возникновения переломов

Использование ингибиторов протонной помпы, особенно в больших дозах и в течение длительного времени (> 1 года), могут незначительно увеличить риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других идентифицированных факторов риска. Наблюдательные исследования свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы могут увеличить общий риск переломов на 10–40%. Часто это увеличение может быть связано с другими факторами риска. Пациенты с риском остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, а также принимать необходимое количество витамина D и кальция.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями ПККВ. При наличии высыпаний на коже, особенно на открытых для воздействия солнечных лучей участках, и боли в суставах пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью. Врач должен рассмотреть вопрос отмены Эзонексы. Возникновение ПККВ во время лечения ингибиторами протонной помпы в прошлом существенно повышает риск возникновения ПККВ при дальнейшем лечении другими ингибиторами протонной помпы.

Комбинация с другими лекарственными средствами.

Не рекомендуется сопутствующее применение эзомепразола и атазанавира. Если комбинации атазанавира с ингибиторами протонной помпы избежать невозможно, рекомендуется тщательно следить за пациентами в условиях стационара, а также повысить дозу атазанавира до 400 мг с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола 20 мг превышать не следует.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. Перед началом или непосредственно после окончания приема эзомепразола необходимо учитывать потенциальное взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются под действием CYP2C19. Наблюдается взаимодействие между клопидогрелем и эзомепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия достоверно не определена. В качестве меры предостережения следует избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогреля, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо.

При назначении эзомепразола для терапии в режиме «по необходимости» следует учитывать колебания концентрации эзомепразола в результате взаимодействия с другими фармацевтическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сахароза

Это лекарственное средство содержит сахарозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозо-галактозы или сахараз-изомальтазной недостаточностью не должны принимать этот препарат.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Увеличение уровня хромогранина А (CgA) может влиять на результаты исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей. Для предупреждения такого влияния лечение эзомепразолом следует прекратить по крайней мере за 5 дней до проведения исследований CgA.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

В настоящее время нет достаточного количества данных о применении препарата во время беременности. Несколько большее количество данных о применении рацемической смеси омепразола в период беременности свидетельствует об отсутствии влияния на возникновение врожденных пороков и фетотоксического воздействия. В исследованиях эзомепразола у животных не было выявлено прямого или косвенного вредного воздействия на эмбриональное/фетальное развитие. В исследованиях рацемической смеси на животных не было выявлено прямого или косвенного влияния на течение беременности, роды и постнатальное развитие. Следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.

Умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие мальформативных эффектов или токсического воздействия эзомепразола на состояние плода/здоровье новорожденного ребенка.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного вредного воздействия препарата на репродуктивную функцию вследствие его токсического воздействия.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко человека. Информации о последствиях воздействия эзомепразола на новорожденных/грудных детей недостаточно. Эзомепразол не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на фертильность в случае перорального введения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эзомепразол оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Сообщается о таких побочных реакций, как головокружение (не часто) и нечеткость зрения (редко) (см. раздел «Побочные реакции»). Если такие расстройства наблюдаются, пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки Эзонекса следует глотать целыми, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать.

Пациентам, которые имеют трудности с глотанием, можно рекомендовать растворить таблетку в 100 мл негазированной воды, размешать до распада таблетки, после чего суспензию микрогранул следует выпить сразу или в течение 30 минут. После наполнить стакан водой наполовину, размешать остатки и выпить. Нельзя использовать никакие другие жидкости, поскольку они могут повредить кишечнорастворимую оболочку. Микрогранулы не следует разжевывать или измельчать.

Пациентам, которые имеют трудности с глотанием, можно ввести таблетку через назогастральный зонд, предварительно растворив ее в половине стакана негазированной воды. Очень важно, чтобы шприц и зонд для этой процедуры были соответствующими.

Введение препарата через назогастральный зонд:

1. Положить таблетку в соответствующий шприц и заполнить его примерно 25 мл воды и 5 мл воздуха. Для некоторых зондов может понадобиться 50 мл воды для предотвращения затруднения прохождения таблетки через зонд.

2. Встряхивать шприц в течение 2 минут, чтобы таблетка распалась.

3. Держать шприц вертикально, наконечником вверх, проверить проходимость наконечника.

4. Приложить шприц к зонду, удерживая его вертикально.

5. Встряхнуть шприц и перевернуть его наконечником вниз. Быстро ввести 5–10 мл жидкости. Перевернуть шприц после введения и снова встряхнуть (шприц следует держать вертикально, чтобы не забить наконечник).

6. Перевернуть шприц опять и ввести еще 5–10 мл жидкости в зонд. Повторять процедуру, пока шприц не станет пустым.

7. Для смывания любых остатков препарата следует заполнить шприц 25 мл воды и 5 мл воздуха, встряхнуть шприц, перевернуть его и быстро ввести жидкость. Для некоторых зондов может понадобиться 50 мл воды.

Взрослые

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ):

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель. Дополнительные 4 недели терапии рекомендуются пациентам, у которых эзофагит не был вылечен или сохраняются его симптомы.
• Длительное лечение пациентов с излеченным эзофагитом с целью предотвращения рецидивов: 20 мг 1 раз в сутки.
• Симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: 20 мг 1 раз в сутки пациентам без эзофагита. Если после 4 недель лечения контроля над симптомами не удалось достичь, пациенту следует пройти дополнительное обследование. После исчезновения симптомов для их дальнейшего контроля может быть достаточным применение 20 мг 1 раз в сутки. Для взрослых можно применять режим "по необходимости": по 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, получавших НПВП и у которых существует риск развития язв желудка или двенадцатиперстной кишки, дальнейший контроль симптомов с использованием схемы "по необходимости" не рекомендуется.

В сочетании с антибактериальными средствами для эрадикации Helicobacter pylori, а также для

- лечение язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori, и

- предотвращение рецидива пептических язв у пациентов с язвами, вызванными Helicobacter pylori: 20 мг Эзонексы с 1г амоксициллина и 500 мг кларитромицина 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Пациенты, требующие длительного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

• лечение и профилактика язв, вызванных длительным приемом НПВП: рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения — 4–8 недель;
• профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с лечением НПВП, у пациентов группы риска: рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Длительное лечение после внутривенного применения препарата для профилактики рецидива кровотечения из пептических язв: по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель после внутривенного применения препарата для профилактики рецидива кровотечения из пептических язв.

Лечение синдрома Золлингера–Эллисона: 40 мг 2 раза в сутки. Дозировку следует подбирать индивидуально, продолжительность лечения определяется клиническими показаниями. Согласно полученным клиническим данным, у большинства пациентов контроль состояния достигается при приеме доз от 80 и 160 мг эзомепразола в сутки. Если доза превышает 80 мг/сут, ее нужно разделить на два приема.

Пациенты особых групп

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Из-за отсутствия опыта применения Эзонексы пациентам с тяжелой почечной недостаточностью таким больным препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Не требуют коррекции дозы пациенты со слабым и умеренным нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени максимальная доза Эзонексы не должна превышать 20 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Педиатрическая популяция

Дети младше 12 лет

Препарат не следует применять детям младше 12 лет, поскольку данные по такому применению отсутствуют.

Дети старше 12 лет

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

• Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: 40 мг один раз в сутки в течение 4 недель, пациентам с невылеченным эзофагитом или стойкими симптомами рекомендуется дополнительно применять препарат в течение 4 недель;
• длительное лечение пациентов с излеченным эзофагитом для предотвращения рецидива:

20 мг один раз в сутки;

• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): доза для пациентов без эзофагита составляет 20 мг один раз в сутки. Если после 4 недель лечения контроля над симптомами достичь не удалось, пациенту следует пройти дополнительное обследование. После купирования симптомов последующий контроль над ними может быть достигнут путем применения препарата в дозе 20 мг один раз в сутки.

Лечение язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori

При выборе соответствующей комбинированной терапии следует учитывать официальные общегосударственные, региональные и местные рекомендации по бактериальной резистентности, длительности лечения (обычно 7 дней, но иногда до 14 дней) и надлежащего применения антибактериальных препаратов. Лечение должно проводиться под наблюдением специалиста.

Рекомендации по дозировке препарата

Дети.

Препарат не следует применять детям младше 12 лет, поскольку данные по такому применению отсутствуют.

Применяют детям старше 12 лет при таких показаниях:

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;
• длительное лечение пациентов с излеченным эзофагитом с целью предотвращения рецидива;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

В сочетании с антибиотиками при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, обусловленной Helicobacter pylori.

Передозировка.

Данные о передозировке ограничены. Желудочно-кишечные симптомы и слабость описаны после приема 280 мг эзомепразола. Разовая доза эзомепразола 80 мг не повлечет тяжелых побочных эффектов. Специальный антидот неизвестен.

Эзомепразол в значительной степени связывается с протеинами плазмы крови, поэтому гемодиализ малоэффективен. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Реакции приведены в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: периферические отеки.

Редко: гипонатриемия.

Частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»), тяжелая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.

Со стороны психики

Нечасто: бессонница.

Редко: возбуждение, депрессия, спутанность сознания.

Очень редко: агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезии, сонливость.

Редко: нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения

Редко: нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто: вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: боль в животе, запоры, диарея, вздутие живота, тошнота, рвота.

Нечасто: сухость во рту.

Редко: стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта.

Частота неизвестна: микроскопический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение уровней печеночных ферментов.

Редко: гепатит с или без желтухи.

Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: дерматит, зуд, крапивница, сыпь.

Редко: алопеция, фоточувствительность.

Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: подострая кожная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»)

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: перелом бедра, запястья и позвоночника (см. раздел «Особенности применения»)

Редко: артралгия, миалгия.

Очень редко: мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко: интерстициальный нефрит, у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства

Редко: недомогание, усиление потоотделения.

Срок годности.

2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Эзонекса 40 мг: по 7 таблеток в блистерах. По 1, 2 или 4 блистера в пачке (производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Балканфарма Дупница АО, Болгария).

Эзонекса 20 мг: по 7 таблеток в блистерах. По 2 или 4 блистера в пачке (производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Балканфарма Дупница АО, Болгария).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭЗОНЕКСА

(ESONEXA)

Состав:

действующее вещество: эзомепразол;

1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,5 мг, что эквивалентно эзомепразола 40 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: пористый лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Код АТХ A02B C05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола, что подавляет секрецию кислоты желудочного сока благодаря специфическому, направленному механизму действия. Он является специфическим ингибитором кислотной помпы париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола обладают сходной фармакологической активностью.

Место и механизм действия

Эзомепразол представляет собой слабое основание, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺ -АТФ-азу — кислотную помпу — и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Влияние на секрецию желудочного сока

Через 5 дней перорального приема по 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся соответственно в среднем 13 часов и 17 часов в течение 24-часового интервала у пациентов с симптоматической ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь). Эффект подобный как при пероральном, так и при внутривенном применении.

С помощью AUC в качестве опосредованного параметра концентрации препарата в плазме крови было продемонстрировано зависимость между угнетением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола.

При внутривенном введении эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим применением препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час продолжительностью 23,5 часа уровень рН желудка выше 4 и выше 6 сохранялся соответственно в среднем 21 час и 11 — 13 часов в течение 24-часового интервала.

Терапевтический эффект подавления секреции кислоты

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно 78% пациентов с рефлюксным эзофагитом выздоравливают через 4 недели, 93% — через 8 недель лечения.

Другие эффекты, связанные с угнетением секреции кислоты

В период лечения антисекреторными препаратами уровни гастрина в сыворотке возрастают в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также возрастает вследствие уменьшения кислотности желудочного сока.

Повышение количества энтерохромафиноподобных клеток, возможно связанное с увеличением уровня гастрина, наблюдалось у некоторых пациентов в период длительного лечения пероральным эзомепразолом.

На фоне длительного лечения пероральными антисекреторными препаратами отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных гландулярных кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного угнетения секреции желудочного сока, имеют доброкачественную и обратимую природу.

Уменьшение кислотности желудочного сока по каким-либо причинам, в том числе в результате применения ингибиторов протонной помпы, приводит к увеличению в желудке количества бактерий, которые обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, обусловленных, например, Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов, — возможно, также Clostridium difficile.

Дети

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у младенцев в возрасте 1 — 11 месяцев соответственно снижают средний процент времени с внутрипищеводным рН < 4.

Профиль безопасности применения препарата оказался подобным таковому у взрослых.

Фармакокинетика.

Распределение

Мнимый объем распределения в стационарном состоянии у здоровых добровольцев составляет примерно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, отвечающего за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальной метаболизм обеспечивается другой специфической изоформой, CYP3A4, отвечающей за образование эзомепразола сульфона, основного метаболита в плазме крови.

Нижеследующие параметры отражают преимущественно фармакокинетику у лиц с функциональным CYP2C19 ферментом, то есть быстрых метаболизаторов.

Общий плазменный клиренс составляет около 17 л/час после разовой дозы и около 9 л/час после повторного применения. Период полувыведения препарата из плазмы составляет примерно 1,3 часа при повторном применении один раз в сутки. Общая экспозиция (AUC) увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к образованию нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вызванного, вероятно, угнетением фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приемами, и тенденции к его накоплению в организме при применении один раз в сутки не наблюдается.

При повторном применении препарата в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций средняя максимальная концентрация его в плазме составляет примерно 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная плазменная концентрация после соответствующих пероральных доз составляет примерно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (примерно на 30%) общей экспозиции отмечается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приемом. Отмечено линейное дозозависимое увеличение экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим его введением в виде длительной инфузии (со скоростью 4 мг/ч или 8 мг/ч) в течение 23,5 часа.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальные — с калом. Менее 1% исходного соединения выводится с мочой.

Пациенты особых групп

Примерно 2,9 ± 1,5% населения не имеет функционального фермента CYP2C19 и называется медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного перорального приема эзомепразола в дозе 40 мг один раз в сутки средняя общая экспозиция была примерно на 100% выше в медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя максимальная концентрация в плазме была выше примерно на 60%. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не требуют изменений в дозировке эзомепразола.

Метаболизм эзомепразола незначительным образом изменяется у пожилых людей (71 — 80 лет).

После однократного перорального приема эзомепразола в дозе 40 мг средняя общая экспозиция у женщин примерно на 30% выше, чем у мужчин. Зависимой от пола разницы не отмечается при повторном применении препарата один раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени может изменяться. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, в результате чего общая экспозиция эзомепразола возрастает вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. В случае кровоточащей язвы и тяжелых нарушений функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг введение препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью максимум 4 мг/час в течение 71,5 часов может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении один раз в сутки.

Не проводилось исследований с участием пациентов со сниженной функцией почек. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за вывод основного соединения, изменений метаболизма не ожидается у пациентов с нарушением функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

• Антисекреторная терапия, в случае, когда невозможно применять пероральный путь введения, например:

- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;

- лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);

- предупреждение язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВП у пациентов, которые входят в группу риска.

• Кратковременное поддержание гемостаза и профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

• Антисекреторная терапия, в случае, когда невозможно применять пероральный путь введения, например:

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу эзомепразолу, другим замещенным бензимидазолам или любому из вспомогательных веществ этого лекарственного средства.

Эзомепразол не следует применять одновременно с атазанавиром, нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование взаимодействия проводятся только при участии взрослых.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Угнетение желудочной секреции на фоне терапии эзомепразолом и другими ИПП (ингибитор протонной помпы) может приводить к ослаблению или усилению всасывания лекарственных средств, абсорбция которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других лекарственных средств, уменьшающих кислотность желудочного сока, всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может ослабляться, а всасывание дигоксина — усиливаться в период применения эзомепразола. При сопутствующем применении омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев биодоступность дигоксина возрастала на 10% (до 30% у двух из десяти участников). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола пациентам пожилого возраста. Следует усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента.

Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение уровня рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другие механизмы взаимодействия возможны из-за подавление CYP2C19. Снижение сывороточных уровней атазанавира и нелфинавира отмечались при одновременном применении омепразола, поэтому одновременно применять эти препараты не рекомендуется. Одновременное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира (снижение AUC, C_max и C_min примерно на 75%). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния омепразола на экспозицию атазанавира. Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30% по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг один раз в сутки без применения омепразола в дозе 20 мг в сутки. Одновременное применение омепразола (40 мг в сутки) уменьшало средние значения AUC, C_max и C_min нелфинавира на 36 — 39%, а средние значения AUC, C_max и C_min фармакологически активного метаболита М8 на 75 — 92%.

Повышение концентрации саквинавира (применяющегося одновременно с ритонавиром) в сыворотке (80 — 100%) наблюдалось при одновременном применении омепразола (в дозе 40 мг в сутки). Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) и ампренавира (в сочетании с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию ампренавира (в сочетании с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг/сут не изменяло экспозицию лопинавира (в сочетании с ритонавиром). Из-за сходства фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола сопутствующее применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, а одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C19

Эзомепразол подавляет CYP2C19 — основной фермент, который метаболизирует эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих препаратов в плазме могут расти и может потребоваться уменьшение их доз. Сопутствующий пероральный прием 30 мг эзомепразола приводил к снижению клиренса субстрата CYP2C19 диазепама на 45%. При одновременном пероральном приеме 40 мг эзомепразола и фенитоина минимальная концентрация фенитоина в плазме крови больных эпилепсией возрастала на 13%. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме в начале терапии эзомепразолом и при ее прекращении. Применение омепразола (40 мг один раз в сутки) вызывало увеличение C_max и AUC_τ вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15% и 41% соответственно.

При одновременном пероральном приеме 40 мг эзомепразола пациентами, которые принимали варфарин в рамках клинического исследования, время свертывания крови оставалось в пределах интервала допустимых значений. Однако в постмаркетинговый период на фоне перорального эзомепразола были отмечены несколько отдельных случаев клинически значимого повышения МНС при одновременном применении этих препаратов. Рекомендуется проводить мониторинг в начале и в конце сопутствующего применения эзомепразола и варфарина или других кумариновых производных.

При одновременном применении эзомепразола сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке.

Омепразол, как и эзомепразол, является ингибитором CYP2C19. У здоровых добровольцев в ходе перекрестного исследования применения омепразола в дозе 40 мг приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола соответственно на 18% и 26%, а одного из его активных метаболитов — на 29% и 69%.

Сопутствующий пероральный прием 40 мг эзомепразола и цизаприда у здоровых добровольцев приводил к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32%, а период полувыведения (t_1/2) — на 31%, но значительного повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови отмечено не было. Небольшое удлинение интервала QТc, которое отмечалось при применении цизаприда в отдельности, не увеличивалось при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом.

Было показано, что эзомепразол клинически значимо не влиял на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Исследование взаимодействия in vivo с применением формы препарата для внутривенного введения в больших дозах (80 мг + 8 мг/час) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C19, на фоне такого режима лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение 3-дневного периода внутривенного введения препарата следует внимательно следить на предмет развития нежелательных явлений.

Во время перекрестного клинического исследования клопидогрель (в нагрузочной дозе 300 мг с последующим применением по 75 мг/сут) применяли отдельно и в сочетании с омепразолом (по 80 мг одновременно с клопидогрелем) в течение 5 дней. Экспозиция активного метаболита клопидогреля снизилась на 46% (день 1) и 42% (день 5) при одновременном применении клопидогреля и омепразола. Средняя величина подавления агрегации тромбоцитов при одновременном применении клопидогреля и омепразола уменьшилась на 47% (через 24 часа) и 30% (день 5). Другое исследование показало, что применение клопидогреля и омепразола в разное время не устраняло их взаимодействия, что, вероятно, обусловлено угнетающим влиянием омепразола на CYP2C19. В ходе обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических проявлений этого ФК/ФД взаимодействия с точки зрения значительных сердечно-сосудистых событий.

Неизвестный механизм

При применении метотрексата вместе с ИПП его уровни повышались у некоторых пациентов. Может потребоваться временное прекращение приема эзомепразола при применении метотрексата в больших дозах.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Сопутствующее пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3А4 кларитромицина (500 мг дважды в сутки) приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к росту экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 вориконазол увеличивал AUCτ омепразола на 280%. Коррекция дозы эзомепразола не всегда нужна в таких ситуациях. Однако она может быть необходима для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и в случаях, когда показано длительное лечение.

Препараты, способные стимулировать CYP2C19 или CYP3А4, или оба эти фермента (например рифампицин и зверобой), могут снижать концентрации эзомепразола в сыворотке крови вследствие усиления его метаболизма.

Особенности применения.

В случае каких-либо тревожных симптомов (таких как, например, значительное непредвиденное снижение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена) и при подозрении на язву желудка или при ее наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку Эзонекса может скрывать симптомы и задерживать установление диагноза.

Терапия ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, обусловленные Salmonella и Cаmpylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если применение комбинации атазанавира с ингибиторами протонной помпы считается обязательным, рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом и повысить дозу атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола 20 мг превышать не следует.

Эзомепразол, как и все препараты, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует иметь в виду относительно пациентов с пониженным запасом витамина в организме или факторами риска ухудшенного всасывания витамина В₁₂ при длительной терапии.

Эзомепразол — ингибитор CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не установлена. В качестве меры безопасности не рекомендуется одновременно применять эзомепразол и клопидогрель.

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Гипомагниемия может иметь серьезные проявления, такие как усталость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но их развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Пациентам, для которых предполагается длительный курс лечения или принимающих ИПП с дигоксином или препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например с диуретиками), целесообразным может быть измерение уровня магния перед началом терапии ИПП и периодически во время лечения.

Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (> 1 года), могут несколько повышать риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пациентов пожилого возраста или с другими факторами риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10 — 40%. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов, которым грозит риск остеопороза, следует лечить в соответствии с действующими клиническими руководствами; также им следует получать надлежащее количество витамина D и кальция.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Повышенные уровни CgA могут препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы этого избежать, следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA.

Один флакон препарата содержит менее 1 ммоль натрия, то есть препарат практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные по применению эзомепразола в период беременности ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на эмбриофетальное развитие. Данные исследований рацемической смеси у животных не свидетельствуют о непосредственном или косвенном вредном влиянии на беременность, роды или послеродовое развитие, поэтому назначать Эзонексу беременным женщинам следует с осторожностью.

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Исследований с участием женщин, которые кормят грудью, не проводилось, поэтому Эзонексу не следует применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Маловероятно, чтобы Эзонекса влияла на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Во время лечения препаратом могут наблюдаться побочные реакции со стороны нервной системы или органов зрения.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые

Антисекреторная терапия, в случае невозможности перорального применения.

Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, можно вводить препарат парентерально в дозе 20 — 40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов с рефлюксным эзофагитом составляет 40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов, получающих симптоматическое лечение рефлюксной болезни, составляет 20 мг один раз в сутки.

При лечении язв желудка, обусловленных приемом НПВС, обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Для предотвращения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленных терапией НПВП, пациентам группы риска назначают лекарственное средство в дозе 20 мг один раз в сутки.

Обычно лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения является кратковременным, пациентов следует переводить на пероральное применение лекарственного средства как можно скорее.

Кратковременное поддержание гемостаза и профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вводят 80 мг лекарственного средства в виде болюсной инфузии длительностью 30 минут, после чего продолжают введение препарата путем длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 3 дней (72 часов).

После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, угнетающих кислотную секрецию.

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже («Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)»).

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 — 30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 — 30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Доза 80 мг

Восстановленный раствор вводят в виде длительной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/ч

Восстановленный раствор вводят в виде длительной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии 8 мг/час, срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушенной функцией почек коррекция дозы не является необходимой. Поскольку опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таким пациентам назначать препарат следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

ГЭРБ: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу Эзонексы 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы препарата Эзонекса для инфузий 80 мг дальнейшее введение препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Дозировка

Дети в возрасте 1–18 лет

В качестве средства для подавления желудочной секреции в случае, когда пероральный прием препарата невозможен

Пациентам, которые не могут принимать препарат перорально, в рамках периода полного лечения ГЭРБ можно вводить препарат парентерально один раз в сутки (дозы указаны в таблице ниже).

Обычно лечение с помощью препарата для внутривенного введения должно продолжаться недолго, и пациентов следует переводить на пероральный прием лекарственного средства как можно скорее.

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже («Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)»).

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Доза 10 мг

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 — 30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 — 30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 — 30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)

Перед применением восстановленный раствор следует визуально осмотреть на наличие частиц и изменения цвета. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для одноразового применения.

Если все восстановленное содержимое флакона не нужно, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг

Готовят раствор для инъекции (8 мг/мл), добавляя 5 мл 0,9% натрия хлорида для внутривенного применения во флакон эзомепразола 40 мг.

Восстановленный раствор для инъекций прозрачный и бесцветный или чуть желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 40 мг

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое одного флакона эзомепразола 40 мг в 100 мл 0,9% хлорида натрия для внутривенного применения.

Раствор для инфузий по 80 мг

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9% хлорида натрия для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий прозрачный и бесцветный или немного желтоватого цвета.

Дети.

Применяют детям в возрасте от 1 года в качестве средства для антисекреторной терапии в случае, когда пероральный прием препарата невозможен.

Передозировка.

Опыт умышленной передозировки в настоящее время очень ограничен. Симптомами, которые возникали в результате перорального приема дозы 280 мг, были проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Разовый пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызывали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол значительным образом связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо выводится с помощью диализа. Как и в случае любой передозировки, следует проводить симптоматическое лечение и принять общие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Нижеприведенные побочные реакции на препарат были обнаружены или предполагались в программе клинических исследований эзомепразола при его пероральном или внутривенном применении, а также во время постмаркетингового наблюдения за пероральным применением препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения; агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, например лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции/шок.

Со стороны метаболизма и питания: периферический отек, гипонатриемия, гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией.

Со стороны психики: бессонница, ажитация, спутанность сознания, депрессия, агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, сухость во рту, стоматит, желудочно-кишечный кандидоз, микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит с желтухой или без нее, печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предварительно имеющейся болезнью печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции в месте введения *, дерматит, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, фоточувствительность, полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: переломы бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»), артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит; у некоторых пациентов сообщалось о почечной недостаточности.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: недомогание, усиленное потоотделение.

* Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз в течение 3 суток (72 часов). В программе доклинического исследования эзомепразола для внутривенного применения не наблюдалось раздражения сосудов, однако была замечена незначительная реакция воспаления ткани в области подкожной (околовенозной) инъекции. Результаты доклинического исследования указывали на то, что клиническое проявление раздражения ткани было связано с концентрацией.

Необратимые нарушения зрения отмечались в единичных случаях у критически больных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде внутривенной инъекции, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Педиатрическая популяция

Рандомизированное открытое международное исследование было проведено с целью оценки фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней при введении один раз в сутки у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего к оценке безопасности средства были привлечены 57 пациентов (8 детей в возрасте 1 — 5 лет). Данные по безопасности препарата согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых угроз безопасности пациентов выявлено не было.

Срок годности.

2 года.

Срок годности после приготовления раствора: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в условиях применения в течение 12 часов при 30 °С. С точки зрения микробиологии, продукт следует использовать немедленно.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Флаконы могут храниться без вторичной упаковки под действием обычного комнатного освещения до 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство не следует применять с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 10 мл во флаконе. По 1, 5 или 10 флаконов в пачке (производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Лабораториос Нормон С.А, Испания).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.