Виреад таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг флакон, №30

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Тенофовира дизопроксила фумарат — фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, являющийся аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, являющийся обязательным окончанием цепочки, посредством конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный Т_½ 10 ч в активированном состоянии и 50 ч в покое в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells — PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1-обратную транскриптазу и HBV-полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты. Данные, касающиеся ВИЧ. Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для ингибирования 50% (EC50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ BaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC50 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4. Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, уже получавшим лечение антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в ВИЧ-1-обратной транскриптазе приводит к низкому уровню пониженной чувствительности к тенофовиру.В клинических исследованиях у пациентов, которые уже получали лечение, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations — TAMs), включавших либо M41L, либо L210W мутацию обратной транскриптазы, показывали сниженную реакцию на лечение с помощью тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг. Данные, относящиеся к вирусу гепатита B (HBV) Противовирусная активность касательно HBV in vitro. Антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC50 для тенофовира были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC50 (50% концентрация цитотоксичности) >100 мкмоль/л. Резистентность. Не идентифицировано каких-либо мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксилу фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, обусловливающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,7–3,4 в сравнении с чувствительностью к «дикому» вирусу. Штаммы HBV, обусловливающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,6. Штаммы HBV, обуславливающие связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы с мутацией rtA181T оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC50, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. В группу пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, вошли пациенты, не получавшие ранее лечения, пациенті, получившие терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.В исследовании (GS-US-174-0144) 89 HBeAg-отрицательных и HBeAg-положительных пациентов в возрасте от 2 до <12 лет с хроническим гепатитом В получали 6,5 мг/кг тенофовира дизопроксила, максимальная доза — 245 мг (n=60), или плацебо (n=29) один раз в сутки в течение 48 нед. Субъекты, ранее не получавшие тенофовира дизопроксил, имели ДНК HBV >105 копий/мл (~ 4,2 log10 МЕ/мл) и уровень АлАТ >1,5 × верхней границы нормы при скрининге. На 48-й неделе 77% (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксилом и 7% (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV <400 копий/мл (69 МЕ/мл). У 66% (38 из 58) пациентов в группе тенофовира дизопроксила нормализовался показатель АлАТ на 48-й неделе по сравнению с 15% (4 из 27) в группе плацебо. 25% (14 из 56) пациентов в группе тенофовира дизопроксила и 24% (7 из 29) пациентов в группе плацебо достигли сероконверсии HBeAg на 48-й неделе.Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом был сопоставим у пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, получавших лечение: 76% (38/50) и 80% (8/10) пациентов соответственно.Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом также был похож у пациентов, которые были HBeAg-отрицательными, и у тех, кто был HBeAg-положительным на начальном этапе: 77% (43/56) HBeAg-положительных и 75,0% (3/4) HBeAg-отрицательных пациентов достигли ДНК HBV <400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48-й неделе. В целом реакция на лечение тенофовира дизопроксилом была сходной для генотипов A, B, C и E (75–100% субъектов достигли ДНК HBV <400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48-й неделе) с более низким уровнем ответа у лиц с инфекцией генотипа D(55%).После как минимум 48 нед слепого рандомизированного лечения каждый субъект мог перейти на открытое лечение тенофовира дизопроксилом до 192-й недели. После 48-й недели вирусологическое угнетение поддерживалось для тех, кто получал тенофовира дизопроксил во время слепого и открытого периодов испытания (группа TDF-TDF): 83,3% (50/60) субъектов в группе TDF-TDF имели ДНК HBV <400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 192-й неделе. Среди субъектов, которые в первом периоде получали плацебо, доля субъектов с ДНК HBV <400 копий/мл резко возросла после лечения тенофовира дизопроксилом (группа PLB-TDF): 62,1% (18/29) субъектов в группе PLB-TDF имели ДНК HBV <400 копий/мл на 192-й неделе. Доля субъектов с нормализацией показателя АлАТ на 192-й неделе в группах TDF-TDF и PLB-TDF составляла 79,3% и 59,3% соответственно. Подобные проценты субъектов в группах TDF-TDF и PLB-TDF (33,9% и 34,5% соответственно) имели сероконверсию HBeAg в течение 192-й недели. Ни один субъект из обеих групп лечения не имел сероконверсию HBsAg на 192-й неделе. Показатели ответа на лечение тенофовира дизопроксилом на 192-й неделе поддерживали для всех генотипов A, B и C (80-100%) в группе TDF-TDF. На 192-й неделе все еще наблюдается более низкий уровень ответа у субъектов с инфекцией генотипа D (77%), но с улучшением по сравнению с результатами на 48-й неделе (55%). Фармакокинетика. Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовир монофосфат и в активный компонент — тенофовир дифосфат. Всасывание. После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации (CV), %) значения C_max, AUC₀ и C_min тенофовира составляли 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. C_max тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 ч после применения натощак и в пределах 2 ч, если его принимать с пищей. При пероральном применении тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составила примерно 25%. Применение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а C_max — примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке крови составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира. Распределение. После в/в введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. После перорального применения тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется в многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составило менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл. Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP 450. Более того, при значительно более высоких (приблизительно в 300 раз) концентрациях, чем наблюдаемые in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм. что опосредовалось любыми основными изоформами CYP 450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2E1 или CYP 1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на какие-либо изоформы CYP 450, за исключением CYP 1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстра ту CYP 1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и метаболизируемых посредством CYP 450 лекарственных препаратов маловероятны. Выведение. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после в/в введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин); почечный клиренс — около 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального применения окончательный Т_½ тенофовира составляет 12–18 ч.Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток в мочу посредством резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4). Линейность/нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались воздействию повторного введения при каком-либо уровне дозы. Возраст. Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились. Пол. Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния. Этническая принадлежность. Фармакокинетика в разных этнических группах специально не исследовалась. Применение детям (в возрасте от 12 до <18 лет) ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до <18 лет с массой тела ≥35 кг. Средний показатель (±СВ) C_max составил 0,38±0,13 мкг/мл, AUC_τ — 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов в возрасте от 12 до <18 лет, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была подобной экспозиции у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата). Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до <18 лет), получавших перорально одну дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было подобно таковому у взрослых, получивших перорально одну дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).При участии детей в возрасте младше 12 лет и детей с нарушением функции почек фармакологические исследования применения тенофовира дизопроксила фумарата в лекарственной форме таблетки не проводились. Нарушения со стороны почек. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после применения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с нарушениями функции почек различной степени, определявшимися в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (нормальная функция почек — CrCl; 79 мл/мин, умеренные — CrCl 30–49 мл/мин и тяжелые — CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2185 (12%) нг·ч/мл до соответственно 3064 (30%) нг·ч/мл, 6009 ( 42%) нг·ч/мл и 15 985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высокой C_max в плазме крови и меньшим значениям C_min у пациентов с нарушениями почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (клиренс креатинина <10 мл/мин), нуждавшихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 ч, достигая среднего значения C_max 1032 нг/мл и среднего значения AUC_0–48h 4 нг·ч/мл.Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) был изменен у взрослых пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин и у пациентов, уже имеющих ESRD и нуждающихся в диализе (см. ПРИМЕНЕНИЕ).Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10 мл/мин), и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалось.Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных о рекомендациях по дозировке (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Нарушения со стороны печени. Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV взрослым пациентам с различными степенями нарушений функции печени, которые определялись в соответствии с классификацией Child — Pugh — Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями со стороны печени, что указывало на отсутствие потребности в коррекции дозы. Средние (% CV) значения C_max и AUC_0–∞ тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно у лиц без нарушений функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени. Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, которые не воспроизводятся, Т_½ тенофовира дифосфата составлял примерно 50 ч, тогда как этот показатель у стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10 ч.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекция ВИЧ-1 Таблетки Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов назначают в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.Таблетки препарата Виреад назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 12 до <18 лет с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающими применение лекарственных средств первой линии.Выбор препарата Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов. Гепатит В Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых:– с компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня АлАТ в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. Фармакодинамика);– с подтверждением ламивудинрезистентного гепатита В (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика);– с декомпенсированным заболеванием печени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у детей в возрасте от 12 до <18 лет с компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, и постоянным повышением уровня АлАТ в сыворотке крови или гистологическим проявлением активного воспаления средней или тяжелой степени и/или фиброза. Информацию касательно решения о начале лечения пациентов детского возраста см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B. Дозировка ВИЧ-1 и хронический гепатит В Взрослые и дети в возрасте от 12 до <18 лет с массой тела ≥35 кг. Рекомендованная доза для лечения пациентов с ВИЧ или хроническим гепатитом В составляет 1 таблетку один раз в сутки, которую применяют перорально с пищей.Решение о лечении педиатрических пациентов (детей в возрасте от 12 до <18 лет) следует принимать после тщательной оценки индивидуальных потребностей пациента и действующих педиатрических рекомендаций по лечению, в том числе исходной гистологической информации. Преимущества длительного угнетения вируса путем постоянного лечения следует определять с учетом риска, связанного с длительной терапией, включая развитие резистентности вируса гепатита В и неопределенности токсического воздействия на кости и почки в случае длительной терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Уровень АлАТ в сыворотке крови должен быть постоянно повышен по меньшей мере в течение 6 мес до начала лечения педиатрических пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью вследствие HBeAg-положительного хронического гепатита В и по меньшей мере в течение 12 мес у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием. Продолжительность лечения взрослых и детей с хроническим гепатитом B. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:– лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно длиться по меньшей мере 12 мес после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с обнаружением анти-НВе в двух образцах сыворотки крови подряд с интервалом 3–6 мес между ними) или до сероконверсии HBs, или до исчезновения эффективности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АлАТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии;– лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно длиться по меньшей мере до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. Также можно рассматривать прекращение лечения после достижения стабильного угнетения вируса (т.е. в течение по меньшей мере 3 лет) при регулярном контроле уровня АлАТ и ДНК HBV в сыворотке крови после прекращения лечения для выявления возможного позднего рецидива вируса. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается пригодной для пациента.Не рекомендуется прекращать лечение взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом. Пропущенная доза. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента должного приема не прошло 12 ч, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента должного приема прошло более 12 ч, то есть почти настало время приема следующей дозы препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по расписанию.Если в течение 1 ч после приема Виреада у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 ч после приема Виреада, принимать еще одну таблетку нет необходимости. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. В настоящее время нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное влияние тенофовира. Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата взрослым пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <50 мл/мин) ограничены, а оценка показателей безопасности при легких почечных нарушениях (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) не проводилась. По этой причине взрослым пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается преобладающей над риском. Коррекция интервала дозировки рекомендуется для взрослых пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ. Легкие нарушения функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, для пациентов с незначительными почечными нарушениями свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата раз в сутки. Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки Виреада каждые 48 ч возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, нуждавшихся в гемодиализе. однако такая дозировка не подтверждена в рамках клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов следует внимательно контролировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, так что применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:– при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке Виреада принимать каждые 72–96 ч (дважды в неделю);– пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке Виреада каждые 7 сут после завершения сеанса гемодиализа*.*В целом, прием 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 ч каждый, или после 12 ч кумулятивного гемодиализа.Указанные корректировки интервала доз не подтверждены в клинических исследованиях. Моделирование позволяет предположить, что длительный интервал дозирования Виреада в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек следует контролировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).Нельзя дать рекомендаций по дозировке для пациентов, не применяющих гемодиализ, с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).При прекращении приема Виреада пациентами с хроническим гепатитом B, сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Способ применения. Таблетки Виреад следует принимать раз в сутки, перорально, с пищей.Если пациент испытывает трудности с глотанием, таблетки Виреад можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить. Дети. Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям в возрасте младше 12 лет и массой тела <35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.Детский возраст до 12 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

резюме профиля безопасности ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений со стороны почек, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Виреад, рекомендуется контроль над почечной функцией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться приблизительно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны ЖКТ от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% взрослых пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явлений со стороны ЖКТ. Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться у около 25% пациентов. В ходе клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на применение тенофовира дизопроксила фумарата была тошнота (5,4%).Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов с гепатитом В, прекративших лечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сводная таблица побочных реакций. Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в табл. 1. Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в пределах которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n=443) или плацебо (n=210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 нед, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в пределах которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) (n=299) или ставудина (n=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом в течение 144 нед. Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в пределах которых 641 взрослый пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n=426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n=215) в течение 48 нед. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После начального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта — Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD)) после первых 4 нед лечения уровень ежегодного снижения функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщали у пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, составлял 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта — Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м² в год (по уравнению MDRD). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого взрослые пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n=45) или эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом (n=45), или энтекавиром (n=22) в течение 48 нед.В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтвержденное повышение уровня креатинина в сыворотке крови ≥0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови <2 мг/дл до 48-й недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Через 168 нед у 16% (у 7 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 4% (у 2 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 14% (у 3 из 22) пациентов группы приема энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13% (у 6 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 13% (у 6 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 9% (у 2 из 22) пациентов группы приема энтекавира было подтверждено повышение уровня сывороточного креатинина ≥0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови <2 мг/дл.На 168-й неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных исходов составила 13% (у 6 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (у 5 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 14% (у 3 из 22) в группе приема энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составила 18% (у 8 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (у 3 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 9% (у 2 из 22) в группе приема энтекавира.Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем по классификации Child — Pugh — Turcotte на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентным к ламивудину. Новые побочные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат не были обнаружены в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n=141) или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (n=139) в течение 240 нед.Побочные реакции с потенциальным (по меньшей мере возможным) отношением к лечению указаны ниже по классам систем органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).Таблица 1Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

¹ Побочная реакция может возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. ² Побочная реакция установлена в период постмаркетингового исследования, но не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n=7319). Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В Почечная недостаточность. Поскольку препарат Виреад может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль над функцией почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Резюме профиля безопасности). Проксимальная почечная тубулопатия была излечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска нарушений со стороны почек, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с благоприятными факторами, а именно пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или пациенты, одновременно принимающие другие препараты, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск возникновения тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовира дизопроксилом, иногда с летальным исходом. ВИЧ-1 Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью при введении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированный период до возникновения болезни очень варьировал и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общеопределенными факторами риска, развившимся ВИЧ-заболеванием или длительным влиянием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Гепатит В Обострение гепатита в ходе лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение в ходе лечения уровня АлАТ до 10 раз или более верхнего предела нормы и до 2 раз или более начального уровня наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АлАТ имело средний период проявления 8 нед, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения уровня АлАТ связывались с ≥2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением уровня АлАТ. В ходе лечения рекомендуется контроль за функцией печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Применение детям ВИЧ-1. Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-детей (возраст от 12 до <18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n=45) или плацебо (n=42) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 нед (см. Фармакодинамика). Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте от 12 до <18 лет, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. таблица побочных реакций и Фармакодинамика).У ВИЧ-1-инфицированных детей Z-показатели минеральной плотности костей (МПК), наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 пациентов детского возраста (9,0%), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (в среднем 331 нед), прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. У 5 пациентов (5,6%) наблюдались лабораторные результаты, которые клинически соответствовали проксимальной почечной тубулопатии, и 4 из этих пациентов прекратили терапию тенофовира дизопроксила фумаратом. Оцененные значения скорости клубочковой фильтрации у 7 пациентов составляли от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². Из них у 3 пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оцененной скорости клубочковой фильтрации, улучшившееся после прекращения приема лекарственного средства. Хронический гепатит B. Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (GS-US-174-0115) с участием 106 пациентов-детей в возрасте от 12 до <18 лет с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовира дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) (n=52) или плацебо (n=54) в течение 72 нед, и в рандомизированном исследовании (GS-US-174-0144) с участием 89 пациентов в возрасте от 2 до <12 лет с хроническим гепатитом B, получавших тенофовира дизопроксил (n=60) или плацебо (n=29) в течение 48 нед. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. таблица побочных реакций и Фармакодинамика).Уменьшение МПК наблюдалось у HBV-инфицированных детей в возрасте от 12 до <18 лет. Z-показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика). Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому в ходе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в этой популяции следует соблюдать осторожность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек у всех взрослых пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Виреад (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).В случае побочных реакций следует обратиться к врачу. Уведомление о подозрении на побочные реакции. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.Если у вас возникли вопросы о безопасности препарата, обратитесь к представителю заявителя:Представительство компании Delta Medical Promotions AG08132, Украина, Киевская область,Киево-Святошинский район, г. Вишневое, ул. Черновола, 43.Тел.: 044 593 33 55Факс: 044 593 33 54Адрес эл. почты: [email protected]

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

общие. Перед началом терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B). Гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами – Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.– Виреад не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.– Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также ламивудином и диданозином с частотой введения раз в сутки. Воздействие на почки и кости у взрослых Воздействие на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях со стороны почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и мониторинг функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 нед, 3 мес терапии, а затем каждые 3–6 мес у пациентов, не имеющих факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек. Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин у любого взрослого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом для взрослых пациентов со снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено какой-либо другой причины. Одновременное применение и риск почечной токсичности. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина 2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.Случаи ОПН после начала приема высоких доз НПВП или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме Виреада с НПВП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.Не были проведены клинические оценки применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем — почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter — hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводимых тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. При отсутствии необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Нарушение функции почек. Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась очень ограниченно у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин). Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе. Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения преобладает над потенциальными рисками. Пациентам с ОПН (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечению, нужно откорректировать интервал дозировки и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Воздействие на кости. Костные аномалии, такие как остеомаляция, которые могут проявляться в виде постоянной или нарастающей боли в костях и нечасто могут вызывать переломы, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовира дизопроксилом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).Тенофовира дизопроксила фумарат также может вызвать уменьшение МПК. У ВИЧ-инфицированных пациентов в ходе 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у взрослых пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение МПК бедра и позвоночника. За 144 нед уменьшение МПК позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно более выражены в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат. Уменьшение МПК бедра было значительно более выраженным в этой группе до 96 нед. Однако после 144 нед исследования не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное уменьшение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая костные аномалии, связанные с тенофовира дизопроксилом, и ограниченные данные за длительный период о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов. Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации. Воздействие на почки и кости в педиатрической популяции. Существуют неопределенности, связанные с долговременными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть установлена полностью. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно учесть индивидуальную основу соотношения пользы/риска терапии, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости употребления диетических добавок. Воздействие на почки. В ходе клинических исследований у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до <12 лет сообщалось о побочных реакциях со стороны почек, сопровождающихся проксимальной почечной тубулопатией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика). Мониторинг функции почек. Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки крови и уровень фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше). Лечение нарушений функции почек. Если содержание фосфата в сыворотке крови подтверждается на уровне <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения почечной функции, если не было обнаружено какой-либо другой причины. Одновременное применение и риск развития почечной токсичности. См. выше рекомендации для взрослых. Почечная недостаточность. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить. Воздействие на кости. Виреад может привести к уменьшению МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов является неопределенным (см. Фармакодинамика).Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, следует обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу. Заболевания печени. Данные по безопасности и эффективности для пациентов с трансплантированной печенью очень ограничены.Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью >9 по классификации Child — Pugh — Turcotte, ограничены. У таких пациентов имеется более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры следует контролировать более внимательно. Обострение гепатита Обострение при лечении. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно часты и характеризуются временным повышением уровня АлАТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АлАТ в сыворотке крови может повышаться (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АлАТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, следовательно, за их состоянием следует внимательно наблюдать во время лечения. Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением уровня ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 мес после прекращения лечения гепатита В следует контролировать функциональное положение печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развившимся заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита являются особенно серьезными, а иногда летальными. Сопутствующее инфицирование вирусом гепатита C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют. Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и вирусом гепатита B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время проведения КАРТ, и за их состоянием следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АлАТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. Обострение гепатита выше). Применение с определенными антивирусными препаратами при вирусе гепатита С. При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме крови, особенно в случае применения совместно со схемой лечения ВИЧ, содержащей дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовира дизопроксила фумаратом, назначенным в сочетании со стимулированным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Состояние пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании со стимулированным ингибитором протеазы ВИЧ, следует контролировать касательно побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. Параметры массы тела и метаболизма. В ходе антиретровирусной терапии у пациентов наблюдается увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и с образом жизни. Относительно липидов, в некоторых случаях имеются доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения массы тела нет существенных доказательств, относящихся к какому-либо конкретному лечению. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться. Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями были гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты следует учитывать для любого ребенка, подвергшегося влиянию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на поточные национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления выраженности симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированный период до возникновения болезни очень варьировал и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались в частности у пациентов с развившимся ВИЧ-заболеванием и/или продолжительным влиянием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боль в суставах, ригидность суставов или затруднения во время движений. Пациенты пожилого возраста. Применение тенофовира дизопроксила не исследовали у пациентов в возрасте старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата. Вспомогательные вещества. Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг, содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозо-галактозы, не должны принимать этот препарат.Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть в целом он «безнатриевый». Применение в период беременности или кормления грудью Беременность. Большое количество данных о применении препарата беременными (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных не выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.Согласно опубликованным данным, экспозиция тенофовира дизопроксила в ІІІ триместр беременности снижает риск передачи HBV ребенку от матери, если мать принимает тенофовира дизопроксил в дополнение к иммуноглобулину против гепатита В и вакцине против гепатита В, которую вводят ребенку.В трех контролируемых клинических испытаниях 327 беременным с хронической инфекцией HBV вводили тенофовира дизопроксила фумарат раз в сутки с 28-й по 32-ю неделю беременности и в течение периода до 1–2 мес после родов; за женщинами и их младенцами наблюдали в течение 12 мес после родов. В данных этихх исследований отсутствуют сообщения о проблемах безопасности. Кормление грудью. В общем, если новорожденный получает адекватную профилактику гепатита В после рождения, мать с гепатитом В может кормить своего ребенка грудным молоком.Тенофовир проникает в грудное молоко женщины в очень незначительном количестве; влияние препарата на ребенка через грудное молоко считается незначительным. Хотя данные за длительный период ограничены, нет сообщений о побочных явлениях у младенцев, находящихся на грудном вскармливании; матери, инфицированные HBV, принимающие тенофовира дизопроксила фумарат, могут кормить детей грудью.Для предупреждения передачи ВИЧ грудным детям ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью. Фертильность. Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Не были проведены исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследование взаимодействия проведено только с участием взрослых.Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредуемых CYP 450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низка. Не рекомендуется одновременное применение Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и табл. 2). Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром), могут повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или лекарственных препаратов, применяемых одновременно.Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать с одновременным применением или после недавнего применения нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин 2 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом. Остальные взаимодействия. Взаимодействие между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлено ниже в табл. 2 (увеличение отмечено ↑, уменьшение — ↓, отсутствие изменений — ↔, дважды в сутки — b. i. d. и один раз в сутки — q. d.).Таблица 2Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

¹ Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 ч) дало подобные результаты. ² Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира. ³ Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовира (см. Фармакокинетика).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. При передозировке за состоянием пациента следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ); при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение. Лечение. Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.