Эпилептал таблетки 50 мг блистер, №30

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭПИЛЕПТАЛ

(EPILEPTAL)

Состав:

действующее вещество: lamotrigine;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг или 100 мг в пересчёте на 100% вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, железа оксид жёлтый (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг и 100 мг круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, бледно-жёлтого цвета; таблетки по 50 мг круглой формы, плоскоцилиндрические с риской и фаской, бледно-жёлтого цвета. На поверхности допускаются незначительные мраморность и вкрапления.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламотриджин — это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 часа.

Ламотриджин активно метаболизируется, главным метаболитом является N-глюкоронид. В среднем период полувыведения у взрослых пациентов составляет 29 часов. Эпилептал имеет линейный фармакологический профиль. Выводится, главным образом, в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.

Специальные группы пациентов.

Дети.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с самыми высокими показателями у детей до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов, при одновременном применении с такими индукторами энзимов как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения к периоду от 45 до 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста.

Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, обнаружили, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. После одноразовых доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг в 20 лет до 31 мл/мин/кг в 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10% от 41 до 37 мл/мин между молодой и пожилой группами. К тому же фармакокинетика ламотриджина была изучена в 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена одноразовая доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения ими одноразовой дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек.

12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек, а также 6 пациентам, проходящим гемодиализ, была дана единственная доза в 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (при гемодиализе) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13 часов (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (от 5,6 до 35,1) от присутствующем в теле количества ламотриджина снижалось в течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определения начальной дозы Эпилептала должно базироваться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетические исследования однократной дозы проводили с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых пациентов в контрольной группе. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайлда-Пью) нарушения функций печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов из контрольной группы. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены примерно на 50% у пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (по классификации Чайлда-Пью степень В) и на 75% у пациентов с тяжелой степенью (по классификации Чайлда-Пью степень С) нарушение функций печени. Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия.

Взрослые и дети с 12 лет: монотерапия и дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

Дети с 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию Эпилепталом.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство (взрослые).

Для предотвращения фазам эмоциональных нарушений у больных биполярным расстройством, преимущественно предупреждая депрессивные эпизоды.

Противопоказания.

Эпилептал противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование взаимодействий проводили только у взрослых.

Было установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза — это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление окислительных ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарств, и маловероятно, что может возникнуть взаимодействие между ламотриджином и лекарствами, которые метаболизируются цитохромными Р450 ферментами. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Таблица 1.

Влияние других лекарств на глюкуронизацию ламотриджина

* см. раздел «Способ применения и дозы».

** Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами.

Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. У пациентов, которые получают сопутствующую терапию вальпроатом, необходимо придерживаться соответствующего режима лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие печеночные ферменты, которые берут участие в метаболизме медикаментов, индуцируют метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина. У пациентов, получающих сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или примидоном, необходимо соблюдать соответствующий режим лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, что включали головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был обнаружен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но снижение дозы изучено не было.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не менял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании на здоровых добровольцах было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, получавших ламотриджин с или без габапентина, было обнаружено, что габапентин не меняет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стойкая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты с их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, который применяли 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентам, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах, только привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» и C_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки, не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином в 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцами при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/сутки), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и их назначали еще в течение 7 дней. В общем наблюдалось примерно 10% уменьшение C_max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, только в минимальной степени может повлиять амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP2D6. Результаты in vitro экспериментов также дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, получавших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь привело к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» и C_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно.

Концентация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации ближе к концу недельного перерыва в среднем примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особенности применения»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, в 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что в свою очередь вызывало уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и C_max левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, и эстрадиола в течение исследования показало подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови обнаружили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения вывода левоноргестрела на активность яичниковой овуляции неизвестно (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг не исследовалось. Исследований других гормональных контрацептивов также не проводили.

Взаимодействие с другими лекарствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) было продемонстрировано, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является мощным ингибитором ОКТ 2, чем циметидин, с IC₅₀ показателями 53,8 µМ и 186 µМ соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Совместное введение ламотриджина с лекарственными средствами, которые экскретируются почками и являются субстратами OКT 2 (например, метформин, габапентин и варениклин), может привести к повышению уровня этих препаратов в плазме крови.

Клиническое значение этого не было четко определено, однако следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ламотриджина совместно с этими лекарственными средствами.

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложно-положительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

Особенности применения.

Специальные предостережения.

Кожные высыпания.

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания являются умеренными и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые нуждались в госпитализации и прекращении лечения Эпилепталом. К ним относились случаи высыпаний, которые потенциально угрожают жизни, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром, также известный как синдром повышенной чувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозировке Эпилептала, частота тяжелых кожных высыпаний составляет примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжелых кожных высыпаний у больных с биполярным расстройством составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев сыпи, которые приводили к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применение и дозы»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, которые имели аллергию или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Эпилептала, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления высыпаний в результате предшествующего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, которые включают лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием Эпилептала.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, для которых ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предварительном его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Суицидальный риск.

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства и существуют свидетельства, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.

От 25% до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку и они могут чувствовать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Эпилептал.

При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным мета-анализа рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска путем применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать на наличие в них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и те лица, которые ухаживают за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.

За пациентами, которые лечатся Эпилепталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозировки. У некоторых пациентов, тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодежи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больше риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведении или склонностью к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не является частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы.

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.

Были получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина было связано с потерей контроля над эпилептическими приступами. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев надо будет увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). При остановке гормональной терапии контрацептивами клиренс ламотриджина уменьшается вдвое, что может привести к появлению дозозависимых побочных реакций. У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами) может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача и в большинстве случаев им нужна будет коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.

По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором принимали участие 16 здоровых добровольцев, было обнаружено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможности, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2.)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются, главным образом, вышеприведенным путем. Поэтому применение Эпилептала с субстратами ОКТ 2, имеющие узкий терапевтический индекс, например, с дофетилидом не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза.

Эпилептал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Эпилептала не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Нарушение функций почек.

В исследованиях одноразовой дозы у пациентов с терминальными стадиями нарушения функции почек концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражением почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, которые применяют другие препараты, содержащие ламотриджин.

Эпилептал не назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Развитие у детей

Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей.

Эпилепсия.

Внезапное прекращение приема Эпилептала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу Эпилептала следует снижать постепенно, не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Эпилепталом.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, имеющих более чем 1 тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов является слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства.

Дети и подростки.

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность.

Применение Эпилептала в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии Эпилептала на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Эпилептал является слабым ингибитором дигидрофолат-редуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Эпилептала на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не обнаружили тератогенного эффекта.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом.

Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. Во время планирования беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, так как это может вызвать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.

Риск возникновения врожденных аномалий у детей матерей, которые лечились противоэпилептическими лекарственными средствами, выше по сравнению с таковым у общей популяции примерно на 3%. Наиболее распространенными дефектами, о которых были сообщения составляли расщелина губы (заячья губа), пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения врожденных пороков выше при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует, где это возможно, использовать монотерапию.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Были получены постмаркетинговые данные исследования, в котором принимали участие более 8400 женщин, которые получали монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В общем по этим данным не было приведено свидетельств весомого увеличения риска возникновения основных врожденных пороков развития. С другой стороны, есть достаточно ограниченные данные относительно умеренного повышения риска расщелин во рту, завершенное случай-контролируемое исследование не продемонстрировало повышенного риска расщелин во рту по сравнению с другими основными врожденными пороками развития после экспозиции ламотриджином.

В случае необходимости терапии Эпилепталом в период беременности следует применять самые меньшие возможные терапевтические дозы.

Ламотриджин имеет слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем уменьшения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует учесть необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и в ранние сроки беременности.

Уменьшение уровня ламотриджина в период беременности потенциально увеличивало риск потери контроля за приступами. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять перед, во время беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Данных о применении ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать вывод, имеет ламотриджин влияние на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.

Эпилептал можна назначать в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи уменьшения уровня ламотриджина в период беременности. Поэтому беременным, которые применяют ламотриджин, следует постоянно находиться под наблюдением врача.

Период кормления грудью.

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, которые приводят к уровням ламотриджина у младенцев, достигающие 50% от соответствующих уровней у матерей. Поэтому у некоторых младенцев, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых был возможен фармакологический эффект.

Поэтому польза от кормления грудью необходимо сравнивать с возможным риском возникновения побочных эффектов у ребенка. Если женщина решит кормить грудью во время терапии Эпилепталом, ребенка следует контролировать на предмет определения побочных эффектов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований на добровольцах было выявлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. При применении ламотриджина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, перед тем как сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на антиэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в таких случаях.

Способ применения и дозы.

Эпилептал таблетки следует глотать, не разжевывая и не разламывая.

Если назначеная доза Эпилептала, например, для применения детям (только эпилепсия) или пациентам с нарушением функции печени не соответствует количеству действующего вещества в целых таблетках, необходимо назначить дозу, которая соответствует меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Когда пациенту, который прекратил лечение, назначают повторное начало лечения, нужно четко установить необходимость увеличения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения высыпаний из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал между временем приема предыдущей дозы, тем больше внимания нужно уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз время полувыведения, дозу ламотриджина следует увеличить до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Эпилепсия.

При монотерапии.

Взрослые и дети с 12 лет (см. таблицу 2).

Начальная доза Эпилептала составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем принимать 50 мг/сут в течение следующих 2 недель, в дальнейшем дозу повышать на 50–100 мг каждые 1–2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Начальная доза Эпилептала для лечения типичных абсансов составляет 0,3 мг/кг/массы тела/сут в 1–2 приема в сутки в течение 2 недель, затем принимать 0,6 мг/кг/массы тела/сут в 1–2 приема в сутки в течение следующих 2 недель. В дальнейшем дозу повышать на 0,6 мг/кг каждые 1–2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг/сут в 1–2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться большая доза.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

При комбинированной терапии.

Взрослые и дети с 12 лет (см. таблицу 2).

Для пациентов, которые применяют вальпроат (отдельно или с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Эпилептала составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем — по 25 мг каждые сутки в течение следующих 2 недель. После этого дозу следует увеличивать (максимально на 25–50 мг/сут) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.

Для пациентов, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Эпилептала составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу необходимо увеличивать (максимально на 100 мг) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Для некоторых пациентов может быть необходимой доза 700 мг/сут.

Для пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не индуцируют или подавляют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Эпилептала составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 50–100 мг/сут) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.

Таблиця 2.

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей с 12 лет.

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего увеличения дозы нельзя превышать.

Дети с 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Детям, которые получают вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Эпилептала составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 недель, затем — 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение последующих 2 недель. Далее дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,3 мг/кг массы тела) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг массы тела в 1–2 приема (максимальная — 200 мг/сутки).

Для детей, которые принимают другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Эпилептала составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема в течение 2 недель, затем — 1,2 мг/кг массы тела в сутки в течение следующих 2 недель. Далее дозу следует увеличивать (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг/сут).

Для детей, которые применяют другие препараты, что существенно не индуцируют или подавляют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза Эпилептала составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1–2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема в течение следующих 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг в сутки в 1–2 приема. Максимальная доза — 200 мг/сут.

Для правильного расчета поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка.

Таблица 3.

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для детей от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела в сутки).

^* При необходимости приема рассчитанной дозы от 1 до 2 мг разрешается прием 2 мг Эпилептала через день в течение первых двух недель. Если подсчитанная доза менее 1 мг, принимать Эпилептал не рекомендуется.

Детям, которые применяют противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином не известно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Следует иметь в виду, что в случае отсутствия таблеток Эпилептала в дозе 2 мг правильно начать лечение детям с массой тела менее 17 кг невозможно.

Дети до 2 лет.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей до 1 месяца не изучалась. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлена. Поэтому препарат не рекомендуется применять в этой возрастной категории.

Общие рекомендации для лечения эпилепсии.

При прекращении приема сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует учесть эффект, который может возникнуть при этом на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные расстройства.

Взрослые.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Эпилептал рекомендуется применять пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности (см. таблицу 5).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, так как эффективность применения Эпилептала при маниакальном синдроме точно не установлена.

Таблица 4.

Рекомендуемая схема увеличения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении взрослых с биполярными расстройствами.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему наращивание дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

*Стабилизационая доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа.

а) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, с вальпроатом.

Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии такой ингибитор глюкуронизации, например, как вальпроат, является 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки следующие 2 недели. Дозу необходимо увеличить до 50 мг в сутки (в 1–2 приема) на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг в сутки (в 1–2 приема). Однако дозу можно увеличить до максимальной 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза для пациентов, принимающих препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина и не применяют вальпроат, является 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут (разделенной в 2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 200 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Дозу можно увеличить до 300 мг/сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг/сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.

в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не индуцируют или подавляют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальная доза для этих пациентов составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1–2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 200 мг/сут (в 1–2 приема). Однако во время клинических исследований применяли дозы в рамках 100–400 мг.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы применение других психотропных препаратов может быть прекращено согласно приведенной ниже схеме (см. таблицу 5).

Таблица 5.

Поддерживающая стабилизационная доза при биполярных расстройствах с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

*Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг/сут.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза Эпилептала и ее коррекция проводится на основе клинического состояния.

а) С дальнейшим прекращением применения ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата.

Стабилизационную дозу ламотриджина необходимо удвоить и держать на этом уровне после прекращения приема вальпроата;

б) С последующим прекращением применения индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от начальной поддерживающей дозы. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Дозу ламотриджина необходимо постепенно уменьшить в течение 3 недель после прекращения применения препаратов, которые индуцируют глюкуронизацию;

в) С дальнейшим прекращением применения других препаратов, что существенно не подавляют или индуцируют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо сохранять уровень дозы, достигнутой после режима ее повышения.

Изменение дозировки ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, основываясь на данных о взаимодействии лекарственных средств, можно рекомендовать ниже приведенную схему (см. таблицу 6).

Таблица 6.

Изменение суточного дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, который рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина у пациентов с биполярным расстройствами.

Не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать применение препарата можно сразу без постепенного снижения дозы.

Дети и подростки

Эпилептал не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей и подростков (см. раздел «Особенности применения»). Изучение безопасности и эффективности применения Эпилептала для лечения биполярных расстройств в этой возрастной группе не проводилось. Соответственно невозможно предоставить рекомендации относительно дозирования препарата.

Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов.

Женщины, которые применяют гормональные контрацептивы.

а) Начало лечения ламотриджином у пациентов, которые уже применяют гормональные контрацептивы.

Хотя пероральные контрацептивы увеличивают клиренс ламотриджина, вносить коррективы в схемы увеличения дозы ламотриджина в случае применения только гормональных контрацептивов необходимости нет. Дозу увеличивать по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавлять к вальпроату (ингибитора глюкуронизации ламотриджина) или к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или ламотриджин добавлять при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (см. таблицу 1 и таблицу 3).

б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев надо будет увеличить в 2 раза. Рекомендуется, чтобы от начала лечения гормональными контрацептивами доза ламотриджина увеличивалась от 50 до 100 мг/сут еженедельно в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только с клиническим ответом на лечение такое увеличение дозы не будет необходимым.

в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев нужно будет уменьшить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно от 50 до 100 мг в неделю (не более 25% общей дозы за неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иначе.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром.

Хотя применение атазанавира/ритонавира уменьшает концентрацию ламотриджина в плазме крови, менять рекомендуемые схемы увеличения дозировки Эпилептала не нужно, основываясь на применении атазановира/ритонавира. Увеличение дозы препарата должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения Эпилептала: или Эпилептал добавлять к вальпроату (ингибитора глюкуронизации ламотриджина), либо к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или Эпилептал добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы Эпилептала и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу Эпилептала можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.

Больные пожилого возраста (старше 65 лет).

Менять дозу не нужно. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Нарушение функций печени.

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в общем на — 50% у пациентов с умеренным (шкала Чайльда-Пью, степень В) и на 75% — с тяжелым (шкала Чайльда-Пью, степень С) нарушением функций печени. Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно с клиническим эффектом.

Нарушение функции почек.

При назначении больным препарата с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией нарушения функции почек начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении больных со значительным нарушением функций почек следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина.

Дети.

Отсутствует достаточная информация относительно применения Эпилептала для лечения детей до 2 лет, больных эпилепсией, поэтому применять препарат не рекомендуется этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям и подросткам с биполярными расстройствами до 18 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность применения ламотриджина для лечения пациентов с биполярными расстройствами в этой возрастной группе не изучалась, поэтому рекомендации относительно режима дозирования невозможно предоставить.

Передозировка.

Есть сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, которые в 10–20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные исходы. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы и кома. Также у пациентов с передозировкой наблюдали удлинение интервала QRS на электрокардиограмме (задержка внутрижелудочковой проводимости).

В случае передозировки пациент должен быть госпитализирован для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Терапия должна быть направлена на снижение абсорбции (активированный уголь), дальнейшая терапия должна быть симптоматичной. Нет опыта применения гемодиализа в качестве терапии при передозировке.

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении ламотриджина при лечении эпилепсии и биполярных расстройств основаны на данных, полученных из контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта и перечислены в таблице 7 ниже. Частотные категории полученные из контролируемых клинических исследований (монотерапии эпилепсии^† и биполярного расстройства^§). Там, где частотные категории различаются между клиническими данными исследований при эпилепсии и биполярного расстройства отображается наибольшая частота. Однако там, где нет контролируемых данных клинических испытаний, категории частот были получены из другого клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использовалась следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100,< 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Описание отдельных побочных реакций.

¹ Гематологические отклонения и увеличение лимфатических узлов могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Нарушения со стороны иммунной системы).

² О кожной сыпи также сообщалось как о части синдрома гиперчувствительности, связанного с системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические отклонения и нарушения функции печени. Синдром может быть разной степени тяжести и может, редко, приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления повышенной чувствительности (например, лихорадка, увеличение лимфатических узлов) могут быть в наличии даже до появления сыпи. Если такие признаки и симптомы присутствуют, пациент должен немедленно обратиться к врачу, а прием Эпилептала необходимо прекратить, если альтернативная этиология не может быть установлена.

³ Эти эффекты были зарегистрированы в ходе другого клинического опыта.

Были сообщения, что ламотриджин может ухудшить симптомы паркинсонизма у пациентов с уже существующей болезнью Паркинсона, а также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этой патологии.

⁴ Печеночная дисфункция обычно наблюдается в связи с реакциями гиперчувствительности, но отдельные случаи были зарегистрированы без явных признаков повышенной чувствительности.

⁵ В клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась в 8–12% пациентов, принимавших ламотриджин и в 5–6% пациентов, принимавших плацебо. Сыпь привела к прекращению применения препарата у 2% больных. Сыпь, как правило, была пятнисто-папулезной и появлялась в течение восьми недель после начала лечения и регрессировала при прекращении приема препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Изредка сообщалось о возникновении тяжелых жизненно опасных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакции гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Хотя большинство пациентов выздоравливает после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых) у больных биполярным расстройством кожные высыпания отмечались у 12% пациентов, которые лечились ламотриджином. Тогда как в контролируемых исследованиях кожные высыпания наблюдались у 8% больных, лечившихся ламотриджином по сравнению с 6% больных, получавших плацебо.

Были сообщения об уменьшении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не идентифицирован.

Срок годности.

3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.