ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Кальцію фолінат є кальцієвою сіллю 5-формілтетрагідрофолієвої кислоти. Він є активним метаболітом фолієвої кислоти і важливим коферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот.
Кальцію фолінат часто застосовується для профілактики токсичних ефектів або нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти (зокрема метотрексату). Кальцію фолінат і антагоністи фолатів конкурують за один мембранний транспортер, завдяки чому стимулюється відтік антагоністів фолатів. Кальцію фолінат також захищає клітини від дії антагоністів фолієвої кислоти завдяки поповненню зниженого резерву фолатів в організмі. Він є джерелом відновленого тетрагідрофолату, завдяки чому може обходити блокаду антагоністів фолатів і служити джерелом різних коферментних форм фолієвої кислоти.
Кальцію фолінат також часто застосовується як біохімічний модулятор для підвищення цитотоксичної активності 5-флуороурацилу. 5-флуороурацил інгібує тимідилатсинтазу (ключовий фермент, який бере участь у біосинтезі піримідину), а кальцію фолінат посилює інгібування тимідилатсинтази завдяки збільшенню внутрішньоклітинного запасу фолатів, унаслідок чого стабілізується комплекс 5-флуороурацил-тимідилатсинтаза і підвищується цитотоксична активність.
Фармакокінетика
Абсорбція. При в/м введенні водного р-ну системна біодоступність кальцію фолінату порівнянна з біодоступністю при в/в введенні, проте C_max в плазмі крові при цьому нижча.
Метаболізм. Кальцію фолінат є рацематом. Активним енантіомером є L-форма (L-формілтетрагідрофолат, L-5-формілтетрагідрофолат). Головним метаболітом фолінової кислоти є 5 метилтетрагідрофолієва кислота, трансформація відбувається переважно у печінці і слизовій оболонці ШКТ.
Розподіл. Об’єм розподілу кальцію фолінату невідомий. C_max вихідної сполуки (фолінової кислоти, D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти) в плазмі крові досягається через 10 хв після в/в введення.
Після введення дози 25 мг площа під фармакокінетичною кривою L-5-формілтетрагідрофолату і 5-метилтетрагідрофолату становить відповідно 28,4±3,5 і 129±11 мг·хв/л. Неактивний D-ізомер міститься у вищій концентрації, ніж L-5-формілтетрагідрофолат.
Елімінація. Т_½ становить 32–35 хв для активної L-форми і 352–485 хв для неактивної D-форми.
Т_½ активних метаболітів становить близько 6 год (при в/в і в/м введенні).
_{Екскреція}. 80–90% дози екскретується з сечею (у вигляді 10-формілтетрагідрофолату та інших неактивних метаболітів), 5–8% дози екскретується з калом.

ПОКАЗАННЯ:

— як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату при його застосуванні у середніх і високих дозах;
— як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти;
— у складі комбінованої цитотоксичної терапії з 5-флуороурацилом (як біохімічний модулятор активності 5-флуороурацилу);
— для лікування мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також профілактики і лікування дефіциту фолатів при неможливості перорального прийому фолієвої кислоти.

ЗАСТОСУВАННЯ:

кальцію фолінат можна вводити лише в/в або в/м.
Не допускається інтратекальне застосування препарату!
Усі зазначені далі дози наведені у розрахунку на фолінову кислоту.
Швидкість в/в введення не має перевищувати 160 мг/хв, зважаючи на вміст кальцію у препараті.
Р-ни для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9% р-ном натрію хлориду або 5% р-ном глюкози.
Кальціумфолінатний захист при терапії метотрексатом. Оскільки дози і схеми застосування кальцію фолінату залежать від доз і схем терапії середніми та високими дозами метотрексату, за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.
Кальцію фолінат слід вводити парентерально пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими захворюваннями, коли не гарантована кишкова абсорбція препарату. Дози понад 25–50 мг необхідно вводити лише парентерально, враховуючи ефект насичення при абсорбції кальцію фолінату у ШКТ.
Кальціумфолінатний захист є необхідним у разі застосування метотрексату в дозах понад 500 мг/м² поверхні тіла і доцільним — при дозах метотрексату 100–500 мг/м² поверхні тіла.
Нижче наведено рекомендації щодо застосування кальцію фолінату у дорослих, пацієнтів літнього віку та дітей.
Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом визначаються в першу чергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, наявності симптомів токсичної дії, а також індивідуальних показників екскреції метотрексату. Зазвичай кальцію фолінат вводять у дозі 15 мг (6–12 мг/м² поверхні тіла) через 12–24 год (не пізніше ніж через 24 год) після початку інфузії метотрексату. Потім такі ж дози кальцію фолінату вводять кожні 6 год протягом 72 год. Після кількох парентеральних введень можна перейти до перорального прийому препарату у формі капсул.
Через 48 год після початку інфузії метотрексату вимірюють залишкову концентрацію метотрексату в крові. Якщо вона менша за 0,5 мкмоль/л, терапію кальцію фолінатом можна припинити. Якщо ж концентрація метотрексату перевищує 0,5 мкмоль/л, захисну терапію необхідно продовжити та інтенсифікувати. Кальцію фолінат вводять у зазначених нижче дозах кожні 6 год ще протягом 48 год або до досягнення концентрації метотрексату <0,05 мкмоль/л:
при концентрації метотрексату ≥0,5 мкмоль/л — у дозі 15 мг/м² поверхні тіла;
при концентрації метотрексату ≥1,0 мкмоль/л — у дозі 100 мг/м² поверхні тіла;
при концентрації метотрексату ≥2,0 мкмоль/л — у дозі 200 мг/м² поверхні тіла.
На додаток до терапії кальцію фолінатом необхідно вживати заходи для прискорення екскреції метотрексату (підтримання високого діурезу, залуження сечі), а також щодня визначати рівень креатиніну у сироватці крові для контролю функції нирок.
Комбінована терапія у поєднанні з 5-флуороурацилом. Застосовують різні схеми терапії 5-флуороурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом, проте перевага будь-якої з них дотепер не доведена. Нижче описані деякі схеми лікування дорослих і літніх пацієнтів з поширеним або метастатичним колоректальним раком. Дані про застосування цих комбінацій для лікування дітей відсутні.
Схема з повторенням курсів кожні 2 тиж: у перший і другий дні курсу вводять кальцію фолінат у дозі 200 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної в/в інфузії, а потім — 5-флуороурацил у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шляхом в/в болюсної ін’єкції і 5-флуороурацил у дозі 600 мг/м² поверхні тіла шляхом 22-годинної в/в інфузії.
Схема з повторенням курсів щотижня: кальцію фолінат вводять у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом в/в болюсної ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної в/в інфузії; 5-флуороурацил у дозі 500 мг/м² поверхні тіла вводять шляхом в/в болюсної ін’єкції в середині або у кінці інфузії кальцію фолінату.
Схема з повторенням курсів щомісяця: у перші 5 днів курсу щодня вводять кальцію фолінат у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом в/в болюсної ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної в/в інфузії, а потім одразу ж вводять 5-флуороурацил у дозі 425 або 370 мг/м² поверхні тіла шляхом в/в болюсної ін’єкції.
При комбінованій терапії 5-флуороурацилом і кальцію фолінатом може виникати необхідність у корекції доз 5-флуороурацилу та інтервалів між його введенням, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітувальних токсичних ефектів. Відповідні рекомендації наведені в інструкції для медичного застосування 5-флуороурацилу. Зниження доз кальцію фолінату не потрібне.
Необхідну кількість курсів терапії визначає лікар.
Застосування кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти триметрексату, триметоприму і піриметаміну
Профілактика токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат вводять щодня під час лікування триметрексатом і ще протягом 72 год після введення останньої дози триметрексату. Кальцію фолінат можна вводити в/в протягом 5–10 хв у дозі 20 мг/м² поверхні тіла кожні 6 год (добова доза 80 мг/м² поверхні тіла) або приймати перорально по 20 мг/м² поверхні тіла 4 рази на добу через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату коригують залежно від симптомів гематологічної токсичності триметрексату.
Лікування передозування триметрексату: у разі передозування (яке можливе при дозах триметрексату понад 90 мг/м² поверхні тіла без одночасного застосування кальцію фолінату) терапію триметрексатом припиняють і вводять в/в кальцію фолінат у дозі 40 мг/м² поверхні тіла кожні 6 год протягом трьох діб.
Профілактика токсичних ефектів триметоприму: після припинення терапії триметопримом вводять кальцію фолінат у дозі 3–10 мг/добу до нормалізації гематологічних показників.
Профілактика токсичних ефектів піриметаміну: при терапії високими дозами піриметаміну або тривалому лікуванні низькими дозами призначають супутню терапію кальцію фолінатом у дозах 5–50 мг/добу залежно від кількості формених елементів у периферичній крові.
Ін’єкційну форму кальцію фолінату застосовують для лікування мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також для профілактики і лікування дефіциту фолатів, коли неможливий або неефективний пероральний прийом фолієвої кислоти (наприклад при парентеральному харчуванні або за наявності тяжкого синдрому мальабсорбції).
Діти. Кальцію фолінат застосовують у дітей як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до кальцію фолінату або інших компонентів препарату.
Перніціозна анемія або інші види анемій, зумовлені дефіцитом вітаміну В₁₂.

ПОБІЧНА ДІЯ:

за частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100—<1/10), нечасто (≥1/1000—<1/100), рідко (≥1/10 000—<1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
Побічні ефекти при застосуванні за усіма показаннями
З боку нервової системи: рідко — підвищення частоти епілептичних нападів.
З боку травного тракту рідко — шлунково-кишкові розлади при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах.
Ефекти загального характеру і місцеві реакції: нечасто — лихоманка.
З боку імунної системи: дуже рідко — алергічні реакції, зокрема кропив’янка, анафілактоїдні реакції.
З боку психіки: дуже рідко — безсоння, ажитація і депресія при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах.
Побічні ефекти при комбінованій терапії з 5-флуороурацилом. Загалом профіль безпеки залежить від схеми лікування 5-флуороурацилом, оскільки при такому комбінованому застосуванні посилюється токсичність 5-флуороурацилу.
Побічні ефекти при схемі лікування з щомісячним введенням препаратів
З боку травного тракту: дуже часто — нудота і блювання.
Ефекти загального характеру і місцеві реакції: дуже часто — запалення слизових оболонок (тяжкі).
Кальцію фолінат не посилює інші токсичні ефекти 5-флуороурацилу (зокрема нейротоксичність).
Побічні ефекти при схемі лікування із щотижневим введенням препаратів
З боку травного тракту: дуже часто — тяжка діарея і дегідратація, що вимагають госпіталізації пацієнта, у поодиноких випадках навіть з летальним наслідком.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

лікування кальцію фолінатом у поєднанні з метотрексатом або 5-флуороурацилом має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога.
Кальцію фолінат може маскувати симптоми перніціозної анемії та інших анемій, зумовлених дефіцитом вітаміну В₁₂.
Багато цитотоксичних препаратів, які є прямими або непрямими інгібіторами синтезу ДНК, спричиняють макроцитоз (зокрема гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Такий макроцитоз не слід лікувати фоліновою кислотою.
У хворих на епілепсію, які приймають фенобарбітал, фенітоїн, примідон і сукцинаміди, при терапії кальцію фолінатом може підвищуватися частота епілептичних нападів внаслідок зниження концентрації протиепілептичних препаратів у плазмі крові. Тому в таких випадках необхідний пильний клінічний нагляд, а також, при необхідності, моніторинг концентрації протиепілептичних препаратів у плазмі крові та корекція їх доз у період лікування кальцію фолінатом і після його відміни.
Застосування кальцію фолінату у поєднанні з 5-флуороурацилом. Кальцію фолінат може посилювати токсичну дію 5-флуороурацилу, особливо у літніх та ослаблених хворих. Найчастішими проявами токсичної дії є лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит, діарея. Ці побічні ефекти можуть бути дозолімітованими. При необхідності зниження доз унаслідок токсичних ефектів при комбінованому застосуванні 5-флуороурацилу і кальцію фолінату дози 5-флуороурацилу треба знижувати більше, ніж при монотерапії 5-флуороурацилом.
Лікування 5-флуороурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом не слід розпочинати або продовжувати до повного зникнення симптомів шлунково-кишкової токсичності, незалежно від їх тяжкості. Оскільки діарея може бути ознакою шлунково-кишкової токсичності (яка може призвести до швидкого клінічного погіршення стану пацієнта аж до летального наслідку), пацієнти з діареєю мають перебувати під пильним наглядом до повного зникнення відповідних симптомів. Особлива обережність необхідна при лікуванні ослаблених хворих і пацієнтів літнього віку.
Рекомендується призначати нижчі початкові дози 5-флуороурацилу літнім пацієнтам і тим, які раніше одержували променеву терапію.
При комбінованій терапії 5-флуороурацилом і кальцію фолінатом слід контролювати рівні кальцію і, при необхідності, призначати препарати кальцію.
Застосування кальцію фолінату у поєднанні з метотрексатом. Рекомендації для запобігання токсичним ефектам при терапії метотрексатом наведені в інструкції для медичного застосування метотрексату.
Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів негематологічного характеру під час терапії метотрексатом (наприклад від нефротоксичної дії унаслідок випадіння осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях). У пацієнтів із затримкою елімінації метотрексату на ранній фазі вища ймовірність розвитку зворотної ниркової недостатності та інших токсичних ефектів, пов’язаних із застосуванням метотрексату. Ниркова недостатність (яка розвинулася в процесі терапії метотрексатом або була наявна до початку лікування) асоціюється із затримкою екскреції метотрексату, тому в таких випадках може бути необхідним застосування кальцію фолінату в підвищених дозах або триваліший час.
Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки це може спричинити зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо у випадку пухлин ЦНС, в яких відмічається кумуляція кальцію фолінату після кількох курсів лікування.
При розвитку резистентності до метотрексату унаслідок погіршення мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.
При передозуванні антагоністів фолієвої кислоти (наприклад метотрексату) необхідно якнайшвидше розпочинати введення кальцію фолінату. Зі збільшенням інтервалу часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату ефективність останнього як антидоту знижується.
При виявленні відхилень лабораторних показників або клінічних симптомів токсичної дії необхідно завжди перевіряти, чи не приймає пацієнт інші лікарські препарати, що взаємодіють з метотрексатом (наприклад впливають на елімінацію метотрексату або його зв’язування з білками плазми крові).
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Немає свідчень того, що кальцію фолінат може чинити шкідливий вплив у разі застосування в період вагітності, однак адекватні дані щодо застосування кальцію фолінату для лікування вагітних відсутні.
Якщо метотрексат або інші антагоністи фолієвої кислоти призначаються у період вагітності або годування грудьми (що можливо лише коли очікувана користь від терапії для матері явно переважує потенційний ризик для плода), немає обмежень на застосування кальцію фолінату для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичної дії метотрексату.
Застосування 5-флуороурацилу в період вагітності та годування грудьми протипоказане. Це ж стосується і комбінованої терапії 5-флуороурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом.
Детальніша інформація з цього приводу наведена в інструкції для медичного застосування метотрексату, інших антагоністів фолієвої кислоти і 5-флуороурацилу.
Невідомо, чи екскретується кальцію фолінат у грудне молоко. При необхідності кальцію фолінат можна застосовувати у період годування грудьми відповідно до терапевтичних показань.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Немає відомостей про вплив.
Особливі заходи безпеки. Кальцію фолінат можна вводити лише в/в або в/м. Забороняється інтратекальне застосування препарату!
Допускається лише одноразовий відбір препарату з флакона або ампули.
Перед використанням необхідно візуально перевіряти зовнішній вигляд препарату. Він має бути прозорим, безбарвним або світло-жовтим. Якщо р-н каламутний або у ньому є видимі механічні включення, використовувати такий препарат не можна.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

кальцію фолінат може знижувати ефективність або повністю нейтралізувати дію антагоністів фолієвої кислоти (наприклад ко-тримоксазолу, піриметаміну).
Кальцію фолінат може знижувати ефективність протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сукцинамідів), унаслідок чого може підвищуватися частота епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з кофакторів, що інтенсифікують печінковий метаболізм, рівні ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові можуть знижуватися).
При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і 5-флуороурацилу посилюється як терапевтична, так і токсична дія 5-флуороурацилу.
Несумісність. Виявлена несумісність (випадіння осаду) при змішуванні р-нів кальцію фолінату з р-нами дроперидолу, фоскарнету і метотрексату.
Кальцію фолінат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

при застосуванні кальцію фолінату у дозах, значно вищих за рекомендовані, негативних наслідків не відзначалося. Проте кальцію фолінат у надмірних дозах може нейтралізувати хіміотерапевтичну дію антагоністів фолієвої кислоти.
При передозуванні 5-флуороурацилу у поєднанні з кальцію фолінатом необхідно вживати заходи, рекомендовані при передозуванні 5-флуороурацилу.

Кальцію фолінат-Хемотека аналоги