Герцептин® ліофілізат для приготування концентрату для розчину д/інфуз. 150 мг,ліофілізат для приготування концентрату для розчину д/інфуз. 440 мг, Рош Україна ТОВ (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРЦЕПТИН^®

(HERCEPTIN^®)

Склад

діюча речовина: trastuzumab;

1 однодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 150 мг; 1 багатодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 440 мг;

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлориду моногідрат, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20;

розчинник: бактеріостатична вода для ін’єкцій — 20 мл, що містить 1,1% бензилового спирту та воду для ін’єкцій.

Лікарська форма

Ліофілізат для концентрату для розчину для iнфузiй по 150 мг або по 440 мг.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою ліофілізат від білого до блідо-жовтого кольору. Відновлений розчин — прозора або злегка опалесціююча рідина безбарвного або блідо-жовтого кольору. Розчинник являє собою прозору безбарвну або майже безбарвну рідину.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори HER2 (рецепторів 2 епідермального фактора росту людини).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Трастузумаб — рекомбінантне гуманізоване моноклональне каппа-антитіло класу IgG₁, отримане з клітин яєчників китайського хом’яка, яке містить мишачі гіперваріабельні ділянки варіабельної частини. Антитіло специфічно зв’язується з позаклітинним доменом рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2).

Протоонкоген HER2 (або c-erbB2) кодує трансмембранний рецептороподібний одноланцюговий білок з молекулярною масою 185 кДа, що структурно подібний до рецептора епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 спостерігається в 15–20% усіх випадків первинного раку молочної залози. Загальна частота HER2-позитивного метастатичного раку шлунка, що спостерігалася під час скринінгу для дослідження BO18255, становить 15% за результатами позитивних аналізів IHC3+ або IHC2+/FISH+ або 22,1% при використанні більш широкого визначення, згідно з яким позитивних результатів IHC3+ або FISH+ достатньо для визначення позитивного статусу HER2. Ампліфікація гена HER2 призводить до зростання експресії білка HER2 на поверхні цих клітин пухлини, що в свою чергу викликає потужну активацію рецептора HER2.

Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без ознак захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2.

Дослідження на тваринах та дослідах в умовах in vitro показали, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитілозалежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику трастузумабу оцінювали у ході фармакокінетичного популяційного аналізу моделі з використанням об’єднаних даних 1582 пацієнтів, які отримували Герцептин^® внутрішньовенно (18 досліджень І, ІІ та ІІІ фази).

Абсорбція

Не застосовне.

Розподіл

У таблицях 1 і 2 наведено прогнозовані у популяції ФК експозиції (із зазначенням від 5-го до 95- го перцентилів) та значення ФК параметрів при клінічно значущих концентраціях препарату (C_max та C_min) для пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка, які отримували лікування за схваленими схемами 1 раз на тиждень та 1 раз на 3 тижні.

Таблиця 1

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у циклі 1 (з медіаною 5–95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Дозування	Тип первинної пухлини	N	C_min (мкг/мл)	C_max (мкг/мл)	AUC (мкг.добу/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак молочної залози/рак молочної залози на ранніх стадіях	1195	29,4 (5,8–59,5)	178 (117–291)	1373 (736–2245)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак шлунка	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	метастатичний рак молочної залози/рак молочної залози на ранніх стадіях	1195	37,7 (12,3–70,9)	88,3 (58–144)	1066 (586–1754)

Таблиця 2

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у рівноважному стані (з медіаною 5–95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Дози	Тип первинної пухлини	N	C_min,ss (мкг/мл)	C_max,ss (мкг/мл)	AUC (мкг.добу/мл)	Час досягнення рівноважного стану (тижні)	Загальний діапазон кліренсу у рівноважному стані (л/добу)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак молочної залози/рак молочної залози на ранніх стадіях	1195	47,4 (5 — 115)	179 (107 –309)	1794 (673 — 3618)	12	0,173 — 0,283
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак шлунка	274	32,9 (6,1 –88,9)	131 (72,5 –251)	1338 (557 — 2875)	9	0,189 — 0,337
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	метастатичний рак молочної залози/рак молочної залози на ранніх стадіях	1195	66,1 (14,9 –142)	88,3 (58 — 144)	1765 (647 — 3578)	12	0,201 — 0,244

Метаболізм

Не застосовне.

Виведення

Період виведення трастузумабу оцінювали після внутрішньовенного та підшкірного введення, використовуючи відповідні популяційні ФК моделі. Результати цих досліджень демонструють, що принаймні у 95% пацієнтів через 7 місяців після отримання останньої дози концентрація трастузумабу у сироватці крові становила < 1 мкг/мл (приблизно 3% від прогнозованої у популяції C_min,ss, або близько 97% вимивання).

Вивільнені антигени у кровотоці

Рак молочної залози: вимірювані концентрації циркулюючого позаклітинного домену рецепторів HER2 (вивільненого антигену) спостерігаються у сироватці крові 64% пацієнтів з раком молочної залози та гіперекспресією HER2 (до 1880 нг/мл; медіана значення — 11 нг/мл). Більш вірогідно, що мінімальна концентрація трастузумабу менша у пацієнтів з більш високим вихідним рівнем вивільнених антигенів. При щотижневому введенні препарату у більшості пацієнтів з підвищеними рівнями вивільнених антигенів цільова сироваткова концентрація трастузумабу досягалася до тижня 6. Не спостерігалося значущого взаємозв’язку між вихідним рівнем вивільненого антигену та клінічною відповіддю на лікування.

Дані щодо рівнів вивільненого антигену у пацієнтів з раком шлунка або гастроезофагеального з’єднання відсутні.

Лінійність/нелінійність

Профіль «концентрація-час» трастузумабу характеризувався двокомпонентною моделлю з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центрального компартмента. Через нелінійний характер виведення загальний кліренс збільшується зі зменшенням концентрації. Лінійний кліренс становив 0,127 л/добу при раку молочної залози (метастатичний рак молочної залози/рак молочної залози на ранніх стадіях) і 0,176 л/добу при метастатичному раку шлунка. Максимальна швидкість виведення (V_max) при нелінійному виведенні становила 8,81 мг/добу, а константа Міхаеліса — Ментен (Km) дорівнювала 8,92 мг/л. Об’єм центрального компартмента — 2,62 л для пацієнтів з раком молочної залози та 3,63 л для пацієнтів з метастатичним раком шлунка.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Детальні дослідження фармакокінетики не проводилися за участю пацієнтів з порушенням функції печінки.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Детальні дослідження фармакокінетики не проводилися за участю пацієнтів з порушенням функції нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що порушення функції нирок не впливає на розподіл трастузумабу.

Продемонстровано, що рівень креатиніну у сироватці крові не впливає на фармакологічний розподіл трастузумабу.

Пацієнти літнього віку

Детальні дослідження фармакокінетики не проводилися за участю пацієнтів літнього віку. Вік пацієнта не впливає на фармакокінетику трастузумабу.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

Перед початком застосування препарату Герцептин^® необхідно довести наявність у пацієнтів гіперекспресії HER2 у тканині пухлини — або за допомогою імуногістохімічного аналізу (забарвлення має оцінюватися на 3+), або за допомогою методів молекулярної біології (виявлення ампліфікації гена HER2 за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]).

Метастазуючий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

у вигляді монотерапії, якщо пацієнти вже одержали одну або кілька схем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;
у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, якщо пацієнти ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;
у комбінації з інгібітором ароматази пацієнтам у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормонпозитивним рецепторним статусом, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання.

Відсутні дані щодо пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ад’ювантну терапію препаратом Герцептин^® на ранній стадії захворювання.

Рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 (ранні стадії):

після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад’ювантної чи ад’ювантної) та, якщо це може бути застосовано, променевої терапії;
у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;
у комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;
у комбінації із неоад’ювантною хіміотерапію із подальшим застосуванням препарату Герцептин^® як ад’ювантної терапії для лікування місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин, діаметр яких > 2 см.

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального з’єднання

Препарат Герцептин^® у комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Препарат Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним раком шлунка із пухлинною гіперекспресією HER2, тобто із рівнем експресії 2+, визначеним за методом імуногістохімічного аналізу (ІГХ), та позитивним результатом аналізу за методом FISH або за методом гібридизації зі сріблом in situ (SISH), або з рівнем експресії 3+ за результатами валідованого ІГХ-аналізу.

Протипоказання

Встановлена гіперчутливість до трастузумабу, білків клітин яєчників китайського хом’яка або будь-яких інших компонентів препарату чи розчинника.

Задишка у спокої, зумовлена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Герцептин^® з іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущих взаємодій із лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних умовах одночасно з препаратом Герцептин^®, не спостерігалося.

Фармакокінетичні взаємодії

Дані in vivo

У дослідженнях, в яких Герцептин^® застосовували у терапевтичних дозах у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, змін у фармакокінетиці цих препаратів або трастузумабу не відзначалося.

Концентрації паклітакселу та доксорубіцину (а також їхніх основних метаболітів 6-α-гідроксил-паклітакселу [POH] та доксорубіцинолу [DOL]) у присутності трастузумабу залишалися незміненими. Однак трастузумаб може підвищувати загальну експозицію одного метаболіту доксорубіцину — 7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинону (D7D). Біодоступність D7D та клінічний вплив підвищеного рівня цього метаболіту невідомі. Зміни концентрації трастузумабу у присутності паклітакселу та доксорубіцину не спостерігалися.

Результати піддослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами, в якому оцінювали фармакокінетику капецитабіну та цисплатину при застосуванні з трастузумабом або без, свідчать про те, що експозиція біологічно активних метаболітів (наприклад 5-ФУ) капецитабіну не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або цисплатину у комбінації з трастузумабом. Однак при застосуванні у комбінації з трастузумабом було відзначено вищі концентрації капецитабіну та більш тривалий період його напіввиведення. Дані також свідчать, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при супутньому застосуванні капецитабіну або капецитабіну із трастузумабом.

Особливості застосування

Герцептин^®у багатодозовому флаконі (бензиловий спирт)

Розчинник для препарату Герцептин^®(бактеріостатична вода для ін’єкцій, що постачається з препаратом у флаконі дозуванням 440 мг) містить 220 мг бензилового спирту/20 мл як консервант. Бензиловий спирт може спричинити алергічні реакції. Із застосуванням бензилового спирту пов’язаний ризик серйозних побічних реакцій, включаючи порушення дихання (так званий «гаспінг-синдром») у дітей молодшого віку. Лікарський засіб не слід застосовувати новонародженим та дітям молодшого віку.

При призначенні препарату Герцептин^® пацієнтам із гіперчутливістю до бензилового спирту препарат слід розводити виключно водою для ін’єкцій, при цьому з кожного флакона можна відбирати тільки разову дозу. Невикористані залишки препарату слід знищити.

Стерильна вода для ін’єкцій, що використовується для розведення вмісту однодозового флакона 150 мг, не містить бензилового спирту.

Інфузійні реакції

Серйозні інфузійні побічні реакції, а саме типові симптоми, такі як задишка, артеріальна гіпотензія, нудота, гарячка, бронхоспазм, тахікардія, знижене насичення киснем, кропив’янка і висипання, рідко відзначалися у пацієнтів в період застосування препарату Герцептин^®. Вказані явища можуть бути проявами інфузійних реакцій та мати відстрочений початок. З метою зниження ризику виникнення інфузійних реакцій можна застосовувати премедикацію.

За станом пацієнтів слід спостерігати щодо виникнення інфузійних реакцій. Переривання інфузії може допомогти контролювати такі симптоми. Інфузію можна відновити, коли симптоми зменшаться. Для лікування цих симптомів можна застосовувати аналгетичні/жарознижувальні засоби, такі як петидин або парацетамол, або антигістамінний засіб, такий як дифенгідрамін. Реакції тяжкого ступеня успішно лікували за допомогою симптоматичної терапії, зокрема застосування кисню, бета-агоністів та кортикостероїдів. Рідко такі реакції асоціювалися з потенційно летальними клінічними наслідками. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій підвищений у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам протипоказано застосовувати препарат Герцептин^® (див. розділ «Протипоказання»). Інфузійні реакції іноді важко відрізнити від реакцій гіперчутливості.

Кардіотоксичність

В період застосування препарату Герцептин^® спостерігається підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності ІІ–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) або безсимптомної серцевої дисфункції. Такі явища спостерігалися під час застосування препарату Герцептин^® як монотерапії або у комбінації з таксанами після лікування антрацикліном (доксорубіцином або епірубіцином). Серцева недостатність може бути середнього або тяжкого ступеня та призводити до смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень (наприклад пацієнтів з артеріальною гіпертензією, документованою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, діастолічною дисфункцією, пацієнтів літнього віку).

Не можна одночасно застосовувати Герцептин^® і антрацикліни для лікування метастатичного раку молочної залози або як ад’ювантну терапію. У схемі неоад’ювантного лікування одночасне застосування препарату Герцептин^® і антрациклінів слід проводити з обережністю і тільки пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію (див. розділ «Протипоказання»). Максимальна кумулятивна доза при лікуванні низькими дозами антрациклінів не повинна перевищувати 180 мг/м² (доксорубіцин) або 360 мг/м² (епірубіцин). Якщо пацієнти отримували одночасно низькі дози антрациклінів і препарат Герцептин^® як неоад’ювантну терапію, застосовувати додаткову цитотоксичну хіміотерапію після хірургічного втручання не потрібно. Клінічний досвід проведення неоад’ювантної терапії пацієнтам віком понад 65 років обмежений.

Більшість симптоматичних побічних реакцій з боку серця виникали в перші 18 місяців, незалежно від схеми лікування. Зростання кумулятивної частоти після 3 років не відзначалося. В більшості випадків стан функції лівого шлуночка покращувався після припинення терапії препаратом Герцептин^® та/або початку застосування кардіологічного препарату.

Симуляції популяційної фармакокінетичної моделі вказують на те, що трастузумаб може залишатися у кровообігу протягом 7 місяців після припинення лікування препаратом Герцептин^® при його внутрішньовенному або підшкірному введенні (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів, які отримують антрацикліни після припинення лікування препаратом Герцептин^®, можливо, підвищується ризик розвитку кардіотоксичності.

Якщо можливо, слід уникати терапії на основі антрацикліну протягом 7 місяців після припинення застосування препарату Герцептин^®.

Всі пацієнти перед початком лікування препаратом Герцептин^®, особливо ті, хто раніше одержував антрацикліни, повинні пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію та/або радіоізотопну вентрикулографію (MUGA). Моніторинг з метою раннього виявлення пацієнтів, у яких розвинулася серцева дисфункція, слід проводити за допомогою кардіологічного обстеження на вихідному рівні, кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення препарату Герцептин^®. У пацієнтів, які отримують хіміотерапію із застосуванням антрациклінів, рекомендується проводити подальший моніторинг і повторювати його щорічно до 5 років після останнього введення препарату Герцептин^® або довше, якщо спостерігається постійне зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ).

Якщо ФВЛШ знижується на 10 або більше відсоткових пунктів від початкового значення або знижується до менше 50%, терапію препаратом Герцептин^® слід припинити і провести повторне дослідження ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛШ за цей час не покращується або ще погіршується або якщо розвивається клінічно значуща серцева недостатність, застосування препарату Герцептин^® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. При виникненні у пацієнта безсимптомного порушення функції серця моніторинг слід проводити частіше (наприклад кожні 6–8 тижнів). За наявності стійкого зниження функції лівого шлуночка, навіть у разі відсутності симптомів, необхідно розглянути доцільність припинення терапії препаратом Герцептин^®, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. Таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та продовжувати моніторинг.

Безпека поновлення або подовження лікування препаратом Герцептин^® пацієнтів, у яких розвинулася кардіотоксичність, проспективно не вивчалася. У разі розвитку симптоматичної серцевої недостатності під час терапії препаратом Герцептин^® лікувати її слід стандартними засобами, які застосовують для терапії серцевої недостатності. Стан більшості пацієнтів, у яких розвинулася серцева недостатність або безсимптомна серцева дисфункція у базових дослідженнях, покращився при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокаторів ангіотензинових рецепторів і бета-блокаторів.

Ад’ювантне та неоад’ювантне лікування

Пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, яка потребує лікування, застійною серцевою недостатністю в анамнезі або нині (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією NYHA), іншими кардіоміопатіями, аритмією, яка потребує лікування, клінічно значущими захворюваннями клапанів серця, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (дозволялося включати у дослідження пацієнтів з артеріальною гіпертензією, контрольованою за допомогою стандартної медикаментозної терапії) та гемодинамічно значущим перикардіальним ексудатом не включали у клінічні дослідження ад’ювантної терапії раку молочної залози препаратом Герцептин^®.

У пацієнтів з раком молочної залози на ранніх стадіях спостерігалося збільшення частоти симптоматичних і безсимптомних явищ з боку серця при застосуванні препарату Герцептин^® після хіміотерапії, що містить антрациклін, у порівнянні з такою при застосуванні схем терапії доцетакселом або карбоплатином, що не включали антрациклін. Частота таких явищ була вищою при одночасному застосуванні препарату Герцептин^® з таксанами, ніж при їх послідовному застосуванні. Незалежно від схеми, яка застосовувалася, більшість симптоматичних явищ з боку серця спостерігалися протягом перших 18 місяців.

Факторами ризику розвитку явищ з боку серця були літній вік (> 50 років), низький початковий рівень і зниження ФВЛШ (< 55%), знижена ФВЛШ до або після початку застосування паклітакселу, препарату Герцептин^® та попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримували Герцептин^® після завершення ад’ювантної хіміотерапії, ризик серцевої дисфункції був асоційований з вищою кумулятивною дозою антрацикліну, який застосовувався до початку лікування препаратом Герцептин^®, і високим індексом маси тіла (ІМТ > 25 кг/м²).

Реакції з боку легенів

Побічні реакції тяжкого ступеня з боку легенів спостерігалися на фоні застосування препарату Герцептин^® у постмаркетинговий період (див. розділ «Побічні реакції»); інколи ці явища мали летальні наслідки і могли виникати як прояв інфузійної реакції та мали відстрочений початок. Окрім того, відзначалися випадки інтерстиційного захворювання легенів, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну недостатність.

Фактори ризику інтерстиційної хвороби легенів включають попереднє або супутнє застосування інших протипухлинних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиційної хвороби легенів, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. У пацієнтів із задишкою у спокої, зумовленою метастазами у легенях або супутніми захворюваннями, існує ризик легеневих реакцій, тому таким пацієнтам не слід отримувати лікування препаратом Герцептин^®.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Герцептин^® і протягом 7 місяців після закінчення лікування цим препаратом (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб чинить несприятливий фармакологічний вплив на вагітність та/або плід, та/або новонародженого.

Герцептин^® не слід застосовувати під час вагітності, за винятком явної необхідності та якщо тільки потенційні переваги терапії для вагітної не перевищують можливого ризику для плода.

В період післяреєстраційного застосування препарату Герцептин^® були зареєстровані випадки порушення розвитку нирок у плода (наприклад гіпоплазія нирок) та/або їхніх функцій, що супроводжувалися олігогідрамніоном та іноді асоціювалися з летальною гіпоплазією легень плода, якщо жінка одержувала препарат Герцептин^® в період вагітності.

Жінок, які завагітніли, слід проінформувати про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна отримує лікування препаратом Герцептин^® або якщо пацієнтка вагітніє під час лікування препаратом Герцептин^® або протягом 7 місяців після застосування останньої дози препарату, показаний ретельний багатопрофільний медичний моніторинг.

Годування груддю

У дослідженні на лактуючих яванських макаках при застосуванні препарату Герцептин^® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримувальну дозу для людини (2 мг/кг маси тіла), було продемонстровано, що трастузумаб секретується в молоко. Наявність трастузумабу в сироватці крові новонароджених мавп не асоціювалася з будь-яким негативним впливом на їхній ріст чи розвиток від народження до віку 1 місяць. Невідомо, чи потрапляє трастузумаб у грудне молоко людини. Однак оскільки ІgG людини секретуються в грудне молоко, а можлива шкідлива дія на дитину невідома, під час лікування препаратом Герцептин^® не можна годувати груддю.

Фертильність

Невідомо, чи може препарат Герцептин^® вплинути на репродуктивність при застосуванні вагітним.

Було проведено дослідження впливу на репродуктивність у яванських макак при застосуванні препарату Герцептин^® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримувальну дозу для людини (2 мг/кг маси тіла). Спостерігалася трансплацентарна передача трастузумабу протягом раннього (20–50 дні гестації) і пізнього (120–150 дні гестації) періоду розвитку плода. Однак не спостерігалося ознак шкоди для плода або ознак порушення фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Герцептин^®має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. При лікуванні препаратом Герцептин® можливі запаморочення і сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів із симптомами, пов’язаними із застосуванням препарату (див. розділ «Особливості застосування»), слід проінформувати, що їм не можна керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами, поки симптоми повністю не минуть.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Герцептин^® має починатися під наглядом лікаря із досвідом лікування онкологічних хворих.

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин^® є обов’язковим (див. розділ «Показання»).

Препарат Герцептин^® слід вводити тільки внутрішньовенно краплинно. Вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно не можна!

З метою уникнення помилок при застосуванні препарату важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що готується і вводиться Герцептин^® (трастузумаб), а не Кадсила^® (трастузумабу емтанзин).

Для забезпечення відстеження біологічних лікарських засобів рекомендується, щоб торговельну назву та номер партії було задокументовано при кожному призначенні.

Нижче наведено початкові та підтримувальні дози, рекомендовані при монотерапії та при застосуванні препарату у комбінації із хіміотерапією.

Метастатичний рак молочної залози — однотижнева схема

Монотерапія

Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії.

Підтримувальні дози: 2 мг/кг маси тіла на тиждень. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Комбінована терапія з паклітакселом або доцетакселом

У разі комбінованої терапії препарат Герцептин^® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. Паклітаксел або доцетаксел вводять наступного дня після першої інфузії препарату Герцептин^®. В подальшому паклітаксел або доцетаксел можна вводити з 3-тижневими інтервалами одразу після введення підтримувальної дози препарату Герцептин^®, якщо його попереднє введення переносилося добре. Дози паклітакселу або доцетакселу вказано в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

Комбінована терапія з інгібіторами ароматази

У разі комбінованої терапії препарат Герцептин^® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. У базовому дослідженні препарат Герцептин^® та анастрозол застосовували в день 1. Обмежень щодо відносного часу введення при супутньому застосуванні препаратів не було. Дози анастрозолу вказано в його інструкції про медичне застосування. Якщо пацієнтка отримує тамоксифен, його прийом слід припинити щонайменше за день до початку комбінованої терапії.

Метастатичний рак молочної залози — застосування один раз на 3 тижні

Монотерапія та комбінована терапія

Як альтернатива щотижневому застосуванню, при монотерапії, а також у разі комбінації препарату Герцептин^® із паклітакселом, доцетакселом або інгібітором ароматази рекомендується введення препарату 1 раз на 3 тижні.

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла, через 3 тижні ввести препарат в дозі 6 мг/кг маси тіла; далі підтримувальна доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Ранні стадії раку молочної залози

При нижченаведених схемах препарат Герцептин^® застосовують до виникнення рецидиву хвороби або протягом 52 тижнів.

Щотижневе введення

При щотижневому застосуванні початкова доза становить 4 мг/кг маси тіла; в подальшому вводять по 2 мг/кг маси тіла щотижня.

Застосування 1 раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла.

Підтримувальна доза: 6 мг/кг маси тіла; першу підтримувальну дозу вводять через 3 тижні після початкової дози.

Якщо препарат Герцептин^® після комбінації із хіміотерапією продовжують застосовувати як монотерапію, препарат вводять по 6 мг/кг маси тіла з 3-тижневими інтервалами.

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального з’єднання — застосування один раз на 3 тижні.

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла; через 3 тижні препарат вводять у дозі 6 мг/кг маси тіла.

Підтримувальна доза: 6 мг/кг маси тіла, повторюючи введення препарату з 3-тижневими інтервалами. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, підтримувальну дозу можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Тривалість лікування

Пацієнтам з метастатичним раком молочної залози, пацієнтам з метастатичним раком шлунка або раком гастроезофагеального з’єднання слід отримувати лікування препаратом Герцептин^® до прогресування захворювання або виникнення некерованої токсичності. У пацієнток з ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування має становити 1 рік або до рецидиву захворювання, або до виникнення некерованої токсичності, залежно від того, що відбудеться раніше. Лікування ранніх стадій раку молочної залози не рекомендується проводити більше 1 року.

Пропущені дози

Якщо пропуск в плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, необхідно якомога скоріше (не чекаючи наступного планового циклу) ввести препарат у стандартній підтримувальній дозі (щотижнева схема дозування: 2 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування: 6 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Подальші підтримувальні дози препарату Герцептин^® слід вводити відповідно до встановленого графіка введення кожен тиждень або кожні 3 тижні.

Якщо перерва у введенні препарату становила більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії (щотижнева схема дозування: 4 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування: 8 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні) якомога швидше. Подальші підтримувальні дози препарату Герцептин^® (2 мг/кг маси тіла у разі щотижневого застосування, 6 мг/кг маси тіла при введенні 1 раз на 3 тижні) слід вводити на 7 або 21 день пізніше відповідно до встановленого графіка кожен тиждень або кожні 3 тижні.

Корекція дози через побічні ефекти

При виникненні інфузійної реакції (IР) слід зменшити швидкість інфузії препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення або припинити інфузію та спостерігати за станом пацієнта до зникнення усіх симптомів, що спостерігалися (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин^® не знижували. У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування препаратом Герцептин^® за умови уважного контролю за ускладненнями, що виникли внаслідок нейтропенії. При цьому потрібно дотримуватися особливих вказівок щодо зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.

Якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) знижується на 10 або більше відсоткових пунктів від початкового значення або знижується до менше 50%, терапію препаратом Герцептин^® слід тимчасово припинити і провести повторне дослідження ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛШ за цей час не покращується або ще погіршується або якщо розвивається симптоматична застійна серцева недостатність (ЗСН), слід ретельно обдумати питання щодо остаточного припинення лікування препаратом Герцептин^®, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. Таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та продовжувати моніторинг.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дані свідчать про відсутність зміни біодоступності препарату Герцептин^® залежно від віку пацієнта (див. розділ «Фармакокінетика. Особливі групи пацієнтів»). Пацієнти віком ≥ 65 років не отримували зменшені дози препарату Герцептин^® у клінічних дослідженнях.

Діти та підлітки

Безпека та ефективність застосування препарату Герцептин^® дітям та підліткам (віком < 18 років) не вивчалися.

Правила приготування і зберігання розчину

Флакони по 150 мг для одноразового використання

Вміст одного флакона зі 150 мг препарату Герцептин^® відновлюють (розводять) в 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій (не постачається разом з препаратом). Не можна застосовувати інші розчинники. У результаті отримують разову дозу об’ємом 7,4 мл з концентрацією трастузумабу 21 мг/мл і рН приблизно 6,0.

Щоб запобігти утворенню будь-якого осаду та подальшого зниження кількості розчиненого препарату Герцептин^®, потрібно уникати струшування та надмірного піноутворення при відновленні препарату Герцептин^® і приготуванні розведеного розчину для інфузії. Також слід уникати швидкого впорскування зі шприца.

Інструкція щодо приготування концентрату 150 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон з ліофілізованим порошком препарату Герцептин^® для приготування концентрату для розчину для інфузій. Обережно погойдати флакон з боку в бік. Не струшувати!

При відновленні препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. З метою уникнення цього необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Приготований концентрат повинен бути прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір. Розчин практично не має містити видимих часточок.

Флакони по 440 мг для багаторазового використання

Слід дотримуватися належної асептичної техніки приготування. Вміст одного флакона з 440 мг препарату Герцептин^® відновлюють у 20 мл бактеріостатичної води для ін’єкцій (постачається разом з препаратом і містить 1,1% бензилового спирту). У результаті отримують концентрат розчину, придатний для багаторазового введення, що містить 21 мг/мл трастузумабу і має рН приблизно 6,0. Застосування інших розчинників слід уникати.

Для приготування разової дози для пацієнтів з гіперчутливістю до бензилового спирту можна також використати воду для ін’єкцій (не постачається разом з препаратом). Такі препарати потрібно використати негайно, а будь-які невикористані залишки утилізувати. Слід уникати застосування інших розчинників.

Інструкція щодо приготування концентрату 440 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести 20 мл бактеріостатичної води для ін’єкцій у флакон з ліофілізованим порошком препарату Герцептин^® для приготування концентрату для розчину для інфузій. Обережно погойдати флакон з боку в бік. Не струшувати!

При відновленні препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. З метою уникнення цього необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Розчин практично не має містити видимих часток. Приготований концентрат повинен бути прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір.

Інструкція з подальшого розведення препарату в однодозових та багатодозових флаконах

Об’єм відновленого розчину, необхідний для лікування конкретному пацієнту, обчислюють таким чином:

для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримувальної дози, що дорівнює 2 мг/кг маси тіла

Об’єм (мл) = маса тіла (кг) × необхідна доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримувальна доза) / 21 (мг/мл) (це концентрація відновленого розчину)

для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або подальших доз трастузумабу, що дорівнюють 6 мг/кг маси тіла раз на 3 тижні

Об’єм (мл) = маса тіла (кг) × необхідна доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримувальна доза) / 21 (мг/мл) (це концентрація відновленого розчину)

Необхідний об’єм відновленого розчину відбирають з флакона за допомогою стерильної голки та шприца (з однодозового флакона ємністю 150 мг або з багатодозового флакона ємністю 440 мг) та додають до інфузійного пакета, що містить 250 мл 0,9% натрію хлориду. Не слід використовувати розчин глюкози (5%) (див. розділ «Несумісність»). Інфузійний пакет слід злегка перевертати, щоб перемішати розчин без утворення піни. Необхідно дотримуватися обережності, щоб забезпечити стерильність розчинів під час приготування концентрату та готового до застосування розчину для інфузії. Препарати для парентерального введення перед застосуванням необхідно візуально оглянути, щоб пересвідчитися у відсутності часток та зміни забарвлення.

Розчин для інфузії слід використати одразу після приготування. Якщо розведення відбувалося в асептичних умовах, розчин можна зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C протягом 24 годин.

Термін придатності відновленого розчину та розчину для інфузій

Будь-які невикористані залишки відновлених розчинів і розчинів для інфузій, приготованих в неконтрольованих і невалідованих асептичних умовах, слід утилізувати.

Герцептин^® в однодозових флаконах по 150 мг

Після відновлення стерильною водою для ін’єкцій розчин зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 48 годин при температурі 2–8 °C (не заморожувати). З мікробіологічної точки зору відновлений розчин препарату Герцептин^® слід використати негайно, за винятком випадків, коли розведення відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Герцептин^® в багатодозових флаконах по 440 мг

Вміст флакона препарату Герцептин^®, відновлений бактеріостатичною водою для ін’єкцій (постачається разом з препаратом), стабільний протягом 28 днів при температурі від 2 до 8 °С. Відновлений розчин містить консервант, тому приготовлений концентрат розчину може бути використаний багаторазово. Будь-які залишки відновленого розчину через 28 днів слід утилізувати.

При застосуванні пацієнтам з гіперчутливістю до бензилового спирту (див. розділ «Особливості застосування») Герцептин^® слід розводити водою для ін’єкцій та відбирати з флакона лише разову дозу препарату. Розведений розчин слід використати негайно. Невикористані залишки розчину слід утилізувати.

Відновлений розчин не заморожувати.

Герцептин^®, розчин для інфузій

Відновлені інфузійні розчини препарату Герцептин^® для інфузій в полівінілхлоридних, поліетиленових або поліпропіленових інфузійних пакетах з 0,9% розчином хлориду натрію фізично і хімічно стабільні протягом 24 годин при температурі не вище 30 °C. Оскільки препарат не містить консервантів, з мікробіологічної точки зору інфузійний розчин повинен бути використаний негайно. Якщо розчин для інфузій приготований в асептичних умовах, його можна зберігати протягом 24 годин при температурі 2–8 °C.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Герцептин^® дітям та підліткам (віком < 18 років) не вивчалися.

Передозування

У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не було. Одноразові дози більше 10 мг/кг маси тіла не вивчалися.

Побічні реакції

Набільш серйозні та/або часто помічені побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин^® — це кардіотоксичність, інфузійні реакції, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.

Серцева недостатність класу II–IV за NYHA — це побічна реакція, що часто виникає на фоні застосування препарату Герцептин^® і в деяких випадках може призводити до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

За оцінками, у 49–54% (метастазуючий рак молочної залози) та 18–54% (рак молочної залози на ранніх стадіях) пацієнтів виникають інфузійні реакції будь-якого типу при застосуванні препарату Герцептин^®. Однак більшість цих інфузійних побічних реакцій є легкого або середнього ступеня тяжкості (за шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку [NCI-CTC]) та виникають переважно на початку лікування, зокрема під час перших трьох інфузій, при подальшому застосуванні їхня частота зменшується. До таких реакцій належать озноб, лихоманка, нудота, кропив’янка, висипання, задишка, бронхоспазм, тахікардія та артеріальна гіпотензія (див. розділ «Особливості застосування»).

Серйозні анафілактичні реакції, що вимагають негайного додаткового втручання, виникають дуже рідко і зазвичай під час першої чи другої інфузії препарату Герцептин^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Лейкопенія, фебрильна нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія спостерігаються дуже часто. До частих побічних реакцій належить нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома.

Серйозні побічні реакції з боку легенів в період лікування препаратом Герцептин^® виникають рідко, але інколи мають летальний наслідок. До цих явищ належать легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Для опису частоти побічних реакцій використовуються категорії відповідно до термінології MedDRA: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

Нижче зазначено небажані ефекти та побічні явища, про які повідомлялося при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин^® як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією в базових клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного спостереження.

Наведена інформація щодо частоти відображає максимальний відсоток небажаних ефектів, які спостерігалися в базових клінічних дослідженнях.

Інфекції та інвазії: дуже поширені — інфекція (24%), назофарингіт (17%); поширені — цистит, грип, фарингіт, шкірні інфекції, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, сепсис, нейтропенічний сепсис; частота невідома — менінгіт, бронхіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточненої етіології (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома — прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені — нейтропенія (47%), анемія (28%), фебрильна нейтропенія (23%), тромбоцитопенія (16%), лейкопенія (15%); частота невідома — гіпопротромбінемія, лейкемія, імунна тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: поширені — гіперчутливість; рідко поширені — анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку обміну речовин та харчування: дуже поширені — анорексія (46%), втрата маси тіла (23%), знижений апетит (20%), збільшення маси тіла (15%); частота невідома — гіперкаліємія, синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже поширені — безсоння (11%); поширені — депресія, тривожність; частота невідома — млявість, паранеопластична мозочкова дегенерація.

З боку нервової системи: дуже поширені — парестезія (50%), головний біль (25%), запаморочення (21%), дисгевзія (19%), гіпестезія (11%), ^$тремор; поширені — порушення смакових відчуттів, підвищений тонус м’язів, периферична нейропатія, запаморочення, сонливість; частота невідома — млявість, кома, цереброваскулярні порушення.

З боку органів зору: дуже поширені — кон’юнктивіт (38%), посилене сльозовиділення (21%); поширені — сухість очей; частота невідома — набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку, мадароз.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: непоширені — глухота.

Кардіальні порушення*: дуже поширені — зниження фракції викиду (11%), ^$тріпотіння передсердь, ^$нерегулярне серцебиття,; поширені — ^$надшлуночкова тахіаритмія, застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, ^$прискорене серцебиття; непоширені – перикардіальний випіт; частота невідома — кардіогенний шок, ритм галопу, тахікардія.

Судинні розлади: дуже поширені — припливи крові (17%), лімфедема (11%); поширені — ^$артеріальна гіпотензія,^$артеріальна гіпертензія, вазодилатація.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені — носова кровотеча (18%), ринорея (18%), кашель (16%), ротоглотковий біль (15%), задишка (14%), ^$свистяче дихання; поширені — бронхіальна астма, розлади з боку легень, плевральний випіт, пневмонія; непоширені — пневмоніт, ^$тяжке дихання; частота невідома — інтерстиційна хвороба легень, в тому числі легеневі інфільтрати, фіброз легень, дихальна недостатність, зупинка дихання, гострий набряк легень, гострий респіраторний дистрес, бронхоспазм, набряк гортані, ортопное, задишка при навантаженні, гикавка, гострий респіраторний дистрес-синдром, респіраторний дистрес-синдром, зниження насиченості киснем, гіпоксія, дихання Чейна — Стокса.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені — нудота (78%), діарея (50%), блювання (50%), стоматит (40%), запор (27%), біль у животі (20%), диспепсія (14%), ^$набряк губи; поширені — сухість у роті, геморой; непоширені — панкреатит; частота невідома — гастрит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: поширені — гепатоцелюлярні порушення, гепатит, чутливість печінки при пальпації; рідко поширені — жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені — алопеція (94%), долонно-підошовна дизестезія (26%), висипання (24%), еритема (23%), порушення з боку нігтів (17%), токсичний вплив на нігті (11%), ^$набряк обличчя; поширені — акне, дерматит, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, ламкість нігтьових пластинок (оніхоклазія); непоширені — кропив’янка; частота невідома — ангіоневротичний набряк, оніхорексіс, синдром Стівенса — Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені — міалгія (35%), артралгія (28%), ^$ригідність м’язів; поширені — артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м’язів, біль у шиї, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль.

З боку нирок та сечовидільної системи: поширені — порушення з боку нирок; частота невідома — мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність, дизурія.

З боку репродуктивної системи та молочної залози: поширені — запалення молочної залози/мастит, біль у молочній залозі.

Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені — інфузійні реакції (74%), втомлюваність (53%), астенія (51%), грипоподібні симптоми (23%), запалення слизових оболонок (23%), периферичний набряк (17%), озноб (15%), біль (12%), лихоманка (12%) біль у грудній клітці (11%); поширені — набряк, нездужання.

^$Зазначена частота є сумою частоти декількох термінів. Дані щодо відсотка окремих небажаних явищ відсутні.

Небажані ефекти у післяреєстраційний період

У рідкісних випадках під час постмаркетингового застосування препарату спостерігалася імунна тромбоцитопенія тяжкого ступеня з кровотечею, яка може виникнути протягом кількох годин після інфузії.

Опис окремих небажаних ефектів

Імуногенність

У дослідженні неоад’ювантної/ад’ювантної терапії (BO22227) антитіла до трастузумабу були виявлені у 10,1% (30/296) пацієнтів із середнім періодом спостереження більше 70 місяців (антитіла, індуковані лікуванням, а також антитіла, які виникали у вищих титрах у результаті лікування). Нейтралізуючі антитіла були виявлені у зразках, взятих після вихідного рівня, у 2 із 30 пацієнтів, які отримували Герцептин^®. Клінічна значущість утворення цих антитіл невідома. Однак негативного впливу цих антитіл до трастузумабу на фармакокінетику, ефективність (визначену повною патологічною відповіддю [pCR]) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) трастузумабу немає.

*Довготривале кардіологічне спостереження при ранніх стадіях раку молочної залози

Після медіани спостереження 8 років частота хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (ІІІ та IV класу за класифікацією NYHA) після 1 року лікування препаратом Герцептин^® у ході дослідження BO16348 становила 0,8%, а частота симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня становила 4,6%.

Оборотність хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (що визначалася як результат щонайменше двох послідовних вимірювань ФВЛШ на рівні ≥ 50% після виникнення кардіальної дисфункції) спостерігалася у 71,4% пацієнтів з ХСН. Оборотність симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня була продемонстрована у 79,5% пацієнтів з такою патологією. Приблизно 17% явищ, пов’язаних із серцевою недостатністю, виникали після завершення лікування препаратом Герцептин^®.

В ході аналізу сукупних даних двох досліджень NSAPB B-31 і NCCTG N9831 з медіаною спостереження 8,1 року частота виникнення серцевої дисфункції, що визначалася за ФВЛШ, у групі AC→PH (доксорубіцин плюс циклофосфамід з подальшим застосуванням паклітакселу з трастузумабом) залишалася незміненою у порівнянні з аналізом, проведеним при медіані спостереження 2,0 року у групі AC→PH: зниження ФВЛШ на ≥ 10% до рівня нижче 50% спостерігалося у 18,5% AC→PH пацієнтів. Про оборотність дисфункції лівого шлуночка повідомляли у 64,5% пацієнтів групи AC→PH, які мали симптоматичну ХСН та не мали симптомів під час останнього спостереження, та у 90,3% пацієнтів, у яких спостерігалося повне або часткове відновлення ФВЛШ.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатност

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Препарат Герцептин^® несумісний з 5% розчином глюкози через можливу агрегацію білка.

За відсутності досліджень сумісності препарат Герцептин^® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами.

Розчин препарату Герцептин^® сумісний з полівінілхлоридними, поліетиленовими та поліпропіленовими інфузійними пакетами.

Упаковка

По 150 мг ліофілізату для концентрату для розчину для iнфузiй у флаконі № 1 в картонній коробці.

По 440 мг ліофілізату для концентрату для розчину для iнфузiй у флаконі № 1 разом з 20 мл розчинника у флаконі №1 в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Для дозування 150 та 440 мг:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія.

Виробник

Для дозування 150 мг:

Рош Діагностикс ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Німеччина.

Герцептин® розчин для ін'єкцій 600 мг/5 мл, Рош Україна ТОВ (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРЦЕПТИН^®

(HERCEPTIN^®)

Склад

діюча речовина: трастузумаб;

1 флакон (5 мл) містить трастузумабу 600 мг;

допоміжні речовини: рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20), L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, L-метіонін, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої до опалесціюючої, від безбарвного до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори HER2 (рецепторів 2 епідермального фактору росту людини).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Препарат Герцептин^® для підшкірного введення містить рекомбінантну гіалуронідазу людини (rHuPH20), фермент, який використовується для збільшення дифузії і всмоктування при одночасному введенні з препаратами для підшкірного застосування.

Трастузумаб — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, яке належить до класу IgG₁, до рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається в 20–30% випадків первинного раку молочної залози. Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживаності без захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може злущуватися в судинне русло і визначатися в сироватці крові.

Механізм дії

Трастузумаб з високою афінністю і специфічністю зв’язується з субдоменом IV, юкстамембранного регіону позаклітинного домену HER2. Зв’язування трастузумабу з HER2 пригнічує лігандозалежну передачу HER2-сигналу і попереджає протеоліз його позаклітинного домену та механізм активації HER2. У ході досліджень на тваринах та дослідів в умовах in vitro було показано, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є потужним медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитілозалежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при раку молочної залози

Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з пухлинами і гіперекспресією HER2 або ампліфікацією гена HER2, які визначаються лише за допомогою точного і валідованого методу. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою імуногістохімічного аналізу блоків фіксованих клітин пухлини (див. розділ «Особливості застосування»). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]) блоків фіксованих клітин пухлини. Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з вираженою гіперекспресію HER2 (забарвлення має оцінюватися на 3+) або позитивними результатами FISH або CISH.

Для того щоб отримати точні і відтворювані результати, дослідження слід проводити в спеціалізованій лабораторії із застосуванням валідованих методів.

Рекомендована система оцінки забарвлення за допомогою імуногістохімічного аналізу наведена в таблиці 1.

Таблиця 1.

Бали	Варіанти забарвлення	Оцінка гіперекспресії HER2
0	Забарвлення відсутнє або забарвлення мембрани менше ніж у 10% клітин пухлини	Результат негативний
1+	Слабке забарвлення мембрани більше ніж у 10% клітин пухлини. Мембрани клітин забарвлені лише частково	Результат негативний
2+	Повне (слабке або помірне) забарвлення мембран більше ніж у 10% клітин пухлини	Результат сумнівний
3+	Виражене повне забарвлення мембран більше ніж у 10% клітин пухлини	Результат позитивний

Загалом результати FISH вважаються позитивними, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 на клітину пухлини до кількості копій хромосоми 17 перевищує чи рівне 2 або якщо спостерігається більше 4 копій гена HER2 на клітину пухлини, якщо не використовується хромосома 17 як контроль.

Загалом результати CISH вважаються позитивними, якщо спостерігається більше 5 копій гена HER2 на ядро у більше ніж 50% клітин пухлини.

Детальну інформацію щодо проведення аналізу і інтерпретації результатів див. у інструкції валідованих методів FISH і CISH. Також можуть застосовуватися офіційні рекомендації щодо HER2-тестування.

Стосовно інших методів, які можна застосовувати для оцінки HER2 білка або експресії гена, аналізи слід виконувати лише у лабораторіях з належним чином валідованими методами. Такі методи мають бути чутливими і достатньо точними, щоб продемонструвати гіперекспресію HER2, а також повинні чітко розрізняти помірну (2+) і виражену (3+) гіперекспресію HER2.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика трастузумабу, який вводили підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою у трастузумабу для внутрішньовенного введення (навантажувальна доза 8 мг/кг, підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні) в дослідженні ІІІ фази. Фармакокінетичні результати для копервинної кінцевої точки, мінімальної концентрації предози курсу 8 (C_min), продемонстрували аналогічність такої препарату Герцептин^® для підшкірного введення і препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення, з корекцією за масою тіла.

Середня мінімальна концентрація під час фази неоад’ювантної терапії на момент предози курсу 8 була вищою в групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення (78,7 мкг/мл), ніж у групі застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення (57,8 мкг/мл). Під час фази ад’ювантної терапії на момент предози курсу 13 середня мінімальна концентрація становила 90,4 мкг/мл і 62,1 мкг/мл відповідно. Як випливає із даних, отриманих в дослідженні BO22227, рівноважний стан у разі внутрішньовенного введення препарату був досягнутий впродовж 8-го циклу терапії. У разі підшкірного введення препарату Герцептин^® концентрації його досягали наближено рівноважного стану після введення дози в 7-му циклі терапії (перед введенням чергової дози препарату в циклі 8) з невеликим збільшенням концентрації (< 15%) до 13-го циклу терапії. Середня мінімальна концентрація на момент предози курсу 18 для підшкірного введення становила 90,7 мкг/мл і була подібною до такої на момент 13 курсу, що свідчить про відсутність подальшого зростання концентрації після 13 курсу.

Медіана Т_max після підшкірного введення становила приблизно 3 дні, при цьому спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність (діапазон 1–14 днів). Середня максимальна концентрація була очікувано нижчою в групі підшкірного введення препарату Герцептин^® (149 мкг/мл), ніж в групі внутрішньовенного введення трастузумабу (значення на момент кінця інфузії — 221 мкг/мл).

Середня AUC_{0–21 день} після введення дози 7 курсу була приблизно на 10% вищою в групі підшкірного введення препарату Герцептин^®, ніж в групі внутрішньовенного введення препарату Герцептин^®, при цьому середня AUC становила 2268 мкг•добу/л і 2056 мкг•добу/л відповідно. AUC_{0–21 день} після введення дози 12 курсу була приблизно на 20% вищою в групі підшкірного введення препарату Герцептин^®, ніж у групі внутрішньовенного введення препарату Герцептин^®, при цьому середня AUC становила 2610 мкг•добу/л і 2179 мкг•добу/л відповідно. У зв’язку із суттєвим впливом маси тіла на кліренс трастузумабу і застосуванням фіксованої дози для підшкірного введення різниця між експозиціями при підшкірному і внутрішньовенному введеннях залежала від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла < 51 кг рівноважна AUC трастузумабу у рівноважному стані була приблизно на 80% вищою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж в групі внутрішньовенного введення, тоді як у групі з найвищою масою тіла (>90 кг) AUC була на 20% нижчою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж у групі внутрішньовенного введення.

Популяційна фармакокінетична модель з паралельним лінійним і нелінійним характером виведення з центральної камери була побудована з використанням об'єднаних фармакокінетичних даних, отриманих в дослідженні фази III BO22227 при підшкірному і внутрішньовенному введенні препарату Герцептин^®, для опису фармакокінетичних концентрацій, які спостерігались у пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози після внутрішньовенного та підшкірного введення препарату Герцептин^®. Біодоступність трастузумабу, який вводили підшкірно, становила 77,1%; константа швидкості абсорбції першого порядку — 0,4 доби — 1. Лінійний кліренс дорівнював 0,111 л/добу; об'єм розподілу центральної камери (V_c) — 2,91 л. Значення параметрів рівняння Міхаеліса — Ментен становили 11,9 мг/добу і 33,9 мкг/мл для V_max та K_m відповідно. Маса тіла та активність сироваткової аланінамінотрансферази (СГПТ/АЛТ) статистично значимо впливали на фармакокінетику препарату, однак використання фармакокінетичних моделей показало, що жодного коригування дози препарату не потрібно для пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози. Прогнозовані значення фармакокінетичних параметрів препарату (медіана 5–95-ий процентилі) в популяції пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози при режимах дозування препарату Герцептин^® у разі підшкірного введення наведено в таблиці 2.

Таблиця 2.

Тип первинної пухлини і режим дозування	Цикл	N	C_min (мкг/мл)	C_max (мкг/мл)	AUC_{0–21 день} (мкг.добу/мл)
Ранні стадії раку молочної залози; Герцептин^®, підшкірна форма введення, у дозі 600 мг 1 раз на 3 тижні	Цикл 1	297	28,2 (14,8–40,9)	79,3 (56,1–109)	1065 (718–1504)
	Цикл 7 (рівноважний стан)	297	75,0 (35,1–123)	149 (86,1–214)	2337 (1258–3478)

Виведення трастузумабу з організму

Період виведення трастузумабу з організму оцінювався після підшкірного введення за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі. Результати цих моделювань свідчать, що щонайменше у 95% пацієнтів у період до 7-го місяця досягатимуться концентрації < 1 мкг/мл (прогнозується, що приблизно у 3% популяції спостерігатимуться мінімальні концентрації (C_min_,_ss) препарату або виведення з організму становитиме приблизно 97%).

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

Метастатичний рак молочної залози

Лікування дорослих хворих з метастатичним раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

як монотерапія для пацієнтів, які вже одержали щонайменше дві схеми хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання (попередня хіміотерапія повинна включати щонайменше антрациклін і таксан, за винятком випадків, коли призначення цих препаратів є недоречним); а також для пацієнтів з позитивним гормональним рецепторним статусом, у яких гормональна терапія була неефективною, за винятком випадків, коли призначення цих препаратів є недоречним;
у комбінації з паклітакселом для пацієнтів, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання і яким призначення антрациклінів не показане;
у комбінації з доцетакселом для пацієнтів, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;
у комбінації з інгібітором ароматази для пацієнтів у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормонопозитивним рецепторним статусом, які ще не одержували лікування трастузумабом.

Ранній рак молочної залози

Лікування дорослих хворих з раннім раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад’ювантної чи ад’ювантної) та (якщо це може бути застосовано) променевої терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»);
у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;
у комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;
у комбінації із неоад’ювантною хіміотерапією із подальшим застосуванням препарату Герцептин^® для ад’ювантної терапії місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин >2 см у діаметрі (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Препарат слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним або раннім раком молочної залози із пухлинною гіперекспресією HER2 або ампліфікацією гена HER2 за результатом точного і валідованого аналізу.

Протипоказання

Гіперчутливість до трастузумабу, мишачих білків, гіалуронідази або до будь-яких допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».
Тяжка задишка у спокої, зумовлена ускладненнями внаслідок прогресування злоякісного захворювання, або задишка, яка вимагає застосування додаткової оксигенотерапії.

Особливі заходи безпеки

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Герцептин^® з іншими лікарськими засобами не проводилися. Клінічно значущих взаємодій при супутньому застосуванні між препаратом Герцептин^® та лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних дослідженнях, не спостерігалося.

Вплив трастузумабу на фармакокінетику інших протипухлинних засобів

Фармакокінетичні дані, отримані під час досліджень BO15935, M77004 у жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчили, що експозиція паклітакселу і доксорубіцину (і їх основних метаболітів — 6-α-гідроксилпаклітакселу, POH, і доксорубіцинолу, DOL) не змінювалася в присутності трастузумабу (навантажувальна доза 8 мг/кг або 4 мг/кг з подальшим введенням 6 мг/кг кожні 3 тижні або 2 мг/кг кожен тиждень внутрішньовенно відповідно). Однак трастузумаб може збільшувати загальну експозицію метаболіту доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинон, D7D). Біодоступність D7D і клінічне значення підвищення цього метаболіту були нез’ясованими.

Дані, отримані в одногруповому дослідженні JP16003 препарату Герцептин^® (навантажувальна доза 4 мг/кг і 2 мг/кг внутрішньовенно щотижня) і доцетакселу (60 мг/м² внутрішньовенно) у жінок японської національності з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчили, що одночасне застосування препарату Герцептин^® не впливало на фармакокінетику однієї дози доцетакселу. У ході піддослідження JP19959 дослідження BO18255 (ToGA) за участю чоловіків та жінок японської національності з розповсюдженим раком шлунка вивчалася фармакокінетика капецитабіну та цисплатину при застосуванні із препаратом Герцептин^® чи без нього. Результати цього піддослідження свідчать про те, що експозиція біологічно активних метаболітів (наприклад 5-ФУ) капецитабіну не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або при супутньому застосуванні цисплатину та препарату Герцептин^®. Однак капецитабін продемонстрував вищі концентрації і довший період напіввиведення при супутньому застосуванні з препаратом Герцептин^®. Дані також свідчать, що на фармакокінетику цисплатину не впливало одночасне застосування капецитабіну або одночасне застосування капецитабіну та препарату Герцептин^®.

Аналіз фармакокінетичних даних, що були отримані у ході дослідження H4613g/GO01305 за участю пацієнтів з метастатичним або місцевопоширеним неоперабельним HER2-позитивним раком, дав підставу припустити, що трастузумаб не чинив ніякого впливу на фармакокінетику карбоплатину.

Вплив протипухлинних засобів на фармакокінетику трастузумабу

При порівнянні змодельованої концентрації препарату Герцептин^® в сироватці крові після монотерапії трастузумабом (4 мг/кг навантажувальна доза; 2 мг/кг кожен тиждень внутрішньовенно) і наявної концентрації в сироватці крові у жінок японської національності з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози JP16003 не спостерігалося фармакокінетичного впливу при одночасному застосуванні доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу.

Порівняння результатів фармакокінетичних досліджень фази II (BO15935 та M77004) та одного дослідження фази III (H0648g), у яких пацієнти отримували одночасне лікування препаратом Герцептин^® і паклітакселом, та двох досліджень фази ІІ, в яких Герцептин^® застосовувався в режимі монотерапії (W016229 та MO16982), у жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози свідчить, що індивідуальна і середня мінімальна концентрація трастузумабу в сироватці крові варіює в дослідженнях, однак немає чіткого впливу одночасного застосування паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу.

Порівняльний стосовно ФК трастузумабу аналіз даних, що були отримані у ході дослідження M77004, під час проведення якого жінки з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози отримували лікування одночасно препаратом Герцептин^®, паклітакселом і доксорубіцином, з даними стосовно фармакокінетики трастузумабу, що були отримані у ході досліджень, де Герцептин^® застосовували як монотерапію (H0649g) або в комбінації з антрацикліном і циклофосфамідом або паклітакселом (дослідження H0648g), не виявив впливу доксорубіцину і паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу.

Аналіз фармакокінетичних даних, отриманих у ході дослідження H4613g/GO01305, дав підставу припустити, що карбоплатин жодним чином не впливав на фармакокінетику трастузумабу.

Одночасне призначення анастрозолу не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Особливості застосування

Для забезпечення покращення відстежування біологічних препаратів торговельна назва і номер серії введеного лікарського засобу повинні бути чітко задокументовані.

HER2-тестування потрібно проводити в спеціалізованій лабораторії, яка може гарантувати відповідну валідацію методів тестування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

На сьогодні немає даних, отриманих в ході клінічних досліджень, щодо повторного застосування препарату Герцептин^® пацієнтам, які раніше отримували лікування препаратом Герцептин^® у складі ад’ювантної терапії.

Кардіальна дисфункція

У пацієнтів, які отримують лікування препаратом Герцептин^®, спостерігається підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]), а також безсимптомної кардіальної дисфункції. Такі явища спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® як монотерапію або у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, зокрема, після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Такі явища можуть бути середнього або тяжкого ступеня та асоціювалися із летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Окрім того, слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів з підвищеним кардіальним ризиком, тобто пацієнтів з артеріальною гіпертензією, документованою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка < 55%, пацієнтів літнього віку.

Всі пацієнти, яким планується призначення препарату Герцептин^®, особливо ті, хто раніше одержував препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ та ехокардіографію і/або радіоізотопну вентрикулографію (MUGA), або магнітно-резонансну томографію. Моніторинг допоможе виявити пацієнтів, у яких розвинулася кардіологічна дисфункція. Оцінку функції серця, яка проводилася до лікування, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення препарату Герцептин^®. До початку лікування препаратом Герцептин^® слід провести ретельну оцінку його користі і ризику.

Як випливає з популяційного фармакокінетичного аналізу всіх наявних даних, трастузумаб може зберігатися в кровообігу до 7 місяців після припинення лікування препаратом Герцептин^® (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Хворим, які приймають антрацикліни після завершення терапії препаратом Герцептин^®, може загрожувати більш високий ризик кардіотоксичності. Слід по можливості уникати застосування антрациклінів до 7 місяців після припинення терапії препаратом Герцептин^®. Якщо застосовують антрацикліни, необхідно ретельно контролювати функцію серця пацієнтів.

Питання про формальне дослідження функції серця слід розглянути щодо пацієнтів, у яких виявили серцево-судинні ризики після початкового обстеження. У всіх пацієнтів під час лікування необхідно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 12 тижнів). Моніторинг функції серця може допомогти ранньому виявленню пацієнтів з кардіальною дисфункцією. За наявності безсимптомного порушення функції серця моніторинг слід проводити частіше (наприклад кожні 6–8 тижнів). За наявності стійкого зниження фракції викиду лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність переривання терапії препаратом Герцептин^® за умови, що у конкретної пацієнтки вона не дає явних клінічних переваг.

Безпека продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин^® для пацієнтів, у яких розвинулася кардіальна дисфункція, проспективно не вивчалася. Якщо процентне зниження фракції викиду лівого шлуночка становить 10 або більше відсоткових пунктів від початкового значення та становить менше 50%, терапію препаратом Герцептин^® слід зупинити і провести повторне дослідження фракції викиду лівого шлуночка через 3 тижні. Якщо фракція викиду лівого шлуночка за цей час не покращується або, навпаки, ще погіршується або розвивається симптоматична застійна серцева недостатність, застосування препарату Герцептин^® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити на обстеження і моніторинг до кардіолога.

З появою симптомів серцевої недостатності в ході терапії препаратом Герцептин^® необхідно призначити стандартне лікування застійної серцевої недостатності. Стан більшості пацієнтів, у яких розвинулася застійна серцева недостатність або безсимптомна кардіальна дисфункція в базових дослідженнях, покращився при застосуванні стандартної медикаментозної терапії застійної серцевої недостатності, що включала інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту або блокатори ангіотензинових рецепторів і бета-блокатори. Більшість пацієнток з кардіальними симптомами та доказами клінічної користі препарату Герцептин^® терапію продовжували без додаткових клінічних явищ з боку серця.

Метастатичний рак молочної залози

Комбінацію препарату Герцептин^® і антрациклінів не слід застосовувати пацієнтам з метастатичним раком молочної залози.

У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували лікування антрациклінами, також існує ризик розвитку кардіальної дисфункції під час лікування препаратом Герцептин^®, хоча це ризик менший, ніж при одночасному застосуванні препарату Герцептин^® і антрациклінів.

Ранній рак молочної залози

У пацієнтів з раннім раком молочної залози оцінку функції серця, яка проводилася до лікування, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення препарату Герцептин^®. Пацієнтам, які отримують хіміотерапію, що включає антрациклін, рекомендується подальший моніторинг, який потрібно проводити щорічно протягом п’яти років з дати останнього введення препарату Герцептин^® або довше при подальшому зниженні фракції викиду лівого шлуночка.

З основних клінічних досліджень препарату Герцептин^® для ад’ювантного і неоад’ювантного лікування раннього раку молочної залози виключали пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, яка потребує медикаментозного лікування, застійною серцевою недостатністю в анамнезі (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]), фракцією викиду лівого шлуночка менше 55%, іншими кардіопатіями, аритмією, яка потребує медикаментозного лікування, клінічно значущими захворюваннями клапанів серця, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (дозволялося включати в дослідження пацієнтів з артеріальною гіпертензією, контрольованою за допомогою стандартної медикаментозної терапії) і гемодинамічно ефективним перикардіальним ексудатом. У зв’язку з цим застосування препарату Герцептин^® таким пацієнтам не рекомендується.

Ад’ювантна терапія

Комбінацію препарату Герцептин^® і антрациклінів застосовувати не слід у режимі ад’ювантної терапії.

У пацієнтів з раннім раком молочної залози спостерігалося збільшення частоти симптоматичних і безсимптомних кардіальних подій при застосуванні препарату Герцептин^® (форма випуску для внутрішньовенного введення) після застосування хіміотерапії, що містить антрациклін, порівняно з такою при застосуванні схем терапії доцетакселом і карбоплатином, що не включали антрациклін, і це було більш виражене при застосуванні препарату Герцептин^® (форма випуску для внутрішньовенного введення) одночасно з таксанами, ніж при їх послідовному застосуванні. Незалежно від схеми, яка застосовувалася, більшість симптоматичних кардіальних подій відбулися протягом перших 18 місяців. У одному з трьох основних досліджень (BCIRG006), в якому середня тривалість подальшого спостереження становила 5,5 року, постійне зростання кумулятивної частоти симптоматичних явищ з боку серця або змін фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) відзначалося у 2,37% пацієнтів, яким вводили препарат Герцептин^® супутньо із таксаном після терапії антрациклінами, та приблизно у 1% пацієнтів у двох групах схем порівняння (антрациклін + циклофосфамід із подальшим застосуванням відповідно таксану та карбоплатину і таксану та препарату Герцептин^®).

Факторами ризику виникнення кардіальних подій, ідентифікованих в чотирьох масштабних дослідженнях ад’ювантної терапії, були літній вік (понад 50 років), низький початковий рівень фракції викиду лівого шлуночка (<55%) до або після застосування паклітакселу в ад’ювантному режимі, зниження фракції викиду лівого шлуночка на 10–15 відсоткових пунктів, попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримували Герцептин^® після завершення ад’ювантної хіміотерапії, ризик кардіальної дисфункції був асоційований з вищою кумулятивною дозою антрацикліну, який застосовувався до початку лікування препаратом Герцептин^®, і високим індексом маси тіла (>25 кг/м²).

Неоад’ювантна/ад’ювантна терапія

Пацієнтам з раннім раком молочної залози, які відповідали критеріям призначення неоад’ювантної-ад’ювантної терапії, Герцептин^® слід застосовувати одночасно з антрациклінами лише у разі, якщо раніше такі хворі не отримували хіміотерапії; антрациклін потрібно застосовувати лише в низьких дозах, тобто максимальна кумулятивна доза доксорубіцину повинна становити 180 мг/м² або епірубіцину 360 мг/м².

Якщо пацієнти одночасно отримували повний курс антрациклінів в низьких дозах і Герцептин^® в неоад’ювантному режимі, після хірургічного лікування не слід застосовувати цитотоксичну хіміотерапію. В інших ситуаціях рішення щодо необхідності призначення додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймаються на основі індивідуальних факторів.

Досвід одночасного застосування трастузумабу зі схемами терапії, що містять антрацикліни в низьких дозах, на даний час обмежений двома дослідженнями (MO16432 та BO22227).

У ході основного дослідження MO16432 Герцептин^® застосовували одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, яка включала 3 цикли доксорубіцину (кумулятивна доза якого становила 180 мг/м²). Частота проявів симптоматичної кардіальної дисфункції становила 1,7% в групі лікування препаратом Герцептин^®.

У ході базового дослідження BO22227 Герцептин^® застосовували одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, яка включала 4 цикли епірубіцину (кумулятивна доза якого становила 300 мг/м²); при середній тривалості подальшого спостереження, що перевищила 70 місяців, частота серцевої недостатності/застійної серцевої недостатності становила 0,3% при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення та 0,7% при застосуванні препарату для підшкірного введення. У пацієнтів з нижчою масою тіла (<59 кг, найнижчий квартиль маси тіла) застосування фіксованої дози препарату Герцептин^® для підшкірного введення не асоціювалося із підвищеним ризиком явищ з боку серця або значного зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Клінічний досвід застосування пацієнтам віком понад 65 років обмежений.

Реакції, пов’язані із введенням

Реакції, пов’язані із введенням препарату, виникають при підшкірному введенні препарату Герцептин^®. Премедикацію можна застосовувати з метою зниження ризику виникнення реакцій, пов’язаних із введенням препарату.

Хоча про серйозні реакції, пов’язані із введенням препарату, включаючи задишку, артеріальну гіпотензію, утруднене або свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардію, знижене насичення киснем та дихальну недостатність, не повідомлялося в клінічному дослідженні при застосуванні препарату Герцептин^® для підшкірного введення, слід виявляти обережність, оскільки вказані реакції спостерігалися при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення. За станом пацієнтів слід спостерігати щодо реакцій, пов’язаних із введенням препарату, протягом 30 хвилин після першої ін’єкції та протягом 15 хвилин після наступних ін’єкцій. При виникненні пов’язаних із введенням препарату реакцій легкого ступеню тяжкості слід застосовувати аналгетики/антипіретики, такі як меперидин або парацетамол, або антигістамінні препарати, наприклад дифенгідрамін. Серйозні реакції, які виникали при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення, успішно лікувалися за допомогою кисню, бета-агоністів та кортикостероїдів. Рідко ці реакції асоціювалися з летальними клінічними наслідками. У пацієнтів, у яких розвинулася задишка у спокої, спричинена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, може бути підвищений ризик летальних реакцій, пов’язаних із введенням препарату. Тому таким пацієнтам не слід застосовувати препарат Герцептин^® (див. розділ «Протипоказання»).

Реакції з боку легень

Слід виявляти обережність при застосуванні препарату Герцептин^® для підшкірного введення, оскільки побічні реакції тяжкого ступеня з боку легень спостерігалися на фоні застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення у період постмаркетингового застосування (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища інколи були летальними; вони можуть виникати як прояв інфузійних реакцій або мати відстрочений початок. Крім того, повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальну недостатність. Фактори ризику інтерстиціальної хвороби легень включають попереднє або супутнє застосування інших антинеопластичних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиціальної хвороби легень, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. Хворим, які страждають на задишку у спокої, зумовлену метастазами у легенях або супутніми захворюваннями, загрожує ризик легеневих реакцій, тому їх не слід лікувати препаратом Герцептин^® (див. розділ «Протипоказання»). Слід виявляти обережність щодо пневмоніту, особливо у пацієнтів, які отримують одночасне лікування таксанами.

Натрій

Препарат Герцептин^® містить менше 1 ммоль (менше ніж 23 мг) натрію в одній дозі, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід порадити використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Герцептин^® і протягом 7 місяців після закінчення лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Вагітність

Вплив на репродуктивну функцію вивчався у тварин при застосуванні препарату в дозах, що до 25 разів перевищували тижневу підтримуючу дозу для людини 2 мг/кг маси тіла трастузумабу для внутрішньовенного введення. Однак ознак шкоди для плода або порушення фертильності в дослідженнях відмічено не було. Було відмічено передачу трастузумабу через плаценту на ранніх (20–50 день вагітності) та пізніх (120–150 день вагітності) строках періоду розвитку. Невідомо, чи може Герцептин^® вплинути на репродуктивну функцію. Оскільки дослідження впливу на репродуктивну функцію у тварин не завжди дають змогу передбачити відповідь у людини. Застосування препарату Герцептин^®слід уникати під час вагітності, якщо тільки потенційні переваги терапії для матері не перевищують можливого ризику для плода.

В період післяреєстраційного застосування препарату Герцептин^® були зареєстровані випадки порушення розвитку нирок плода та/або їхніх функцій, що супроводжувалися олігогідрамніоном, деякі випадки асоціювалися з летальною гіпоплазією легень плода, якщо жінка одержувала Герцептин^® в період вагітності. Жінок, які завагітніли, слід проінформувати про можливість шкоди для плода. Якщо вагітна жінка отримує лікування препаратом Герцептин^®або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування препаратом Герцептин^® чи протягом 7 місяців після отримання останньої дози препарату Герцептин^®, рекомендується ретельне спостереження за участю багатопрофільної групи спеціалістів.

Годування груддю

Під час досліджень застосування препарату на мавпах Cynomolgus у дозах, що в 25 разів перевищували тижневу підтримуючу дозу для людини 2 мг/кг маси тіла препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення з 120 по 150 день вагітності, було встановлено, що трастузумаб секретується у грудне молоко після пологів. Вплив трастузумабу внутрішньоутробно та наявність трастузумабу у сироватці крові народжених мавпенят не виявляв якогось небажаного впливу на їх зростання чи розвиток протягом періоду від дня народження до 1 місяця життя. Невідомо, чи потрапляє трастузумаб у грудне молоко людини. Однак оскільки ІgG людини проникає із сироватки крові в грудне молоко, а можлива шкідлива дія на дитину невідома, жінкам не слід годувати груддю в період терапії препаратом Герцептин^® і протягом 7 місяців після введення останньої дози препарату.

Фертильність

Даних щодо фертильності немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Герцептин^® має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом Герцептин^® можуть виникати запаморочення та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинулися симптоми, пов’язані із введенням препарату (див. розділ «Особливості застосування»), слід радити утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, доки симптоми не вщухнуть.

Спосіб застосування та дози

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин^® є обов’язковим (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»). Лікування препаратом Герцептин^® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід призначення цитотоксичної хіміотерапії (див. розділ «Особливості застосування»), і препарат повинен вводити лише медичний працівник.

Важливо перевірити етикетки флаконів, щоб впевнитися, що пацієнту вводять правильну форму випуску препарату (для внутрішньовенного введення або фіксована доза для підшкірного введення) згідно з призначенням. Форма випуску для підшкірного введення не призначена для внутрішньовенного введення і повинна вводитись лише підшкірно.

Переведення з препарату Герцептин^® внутрішньовенної форми на препарат Герцептин^® підшкірної форми і навпаки з використанням тритижневого режиму дозування (1 раз кожні 3 тижні) було вивчено у дослідженні MO22982 (див. розділ «Побічні реакції»). З метою уникнення медичних помилок важливо перевіряти етикетки флакона для впевненості, що лікарський засіб, який готується і вводиться, є препаратом Герцептин^®(трастузумаб), а не іншим продуктом, що містить містить трастузумаб (наприклад трастузумаб емтансин або трастузумаб дерукстекан).

Спосіб застосування і дози

Рекомендована доза препарату Герцептин^® для підшкірного введення становить 600 мг/5 мл незалежно від маси тіла пацієнта. Не потрібно вводити навантажувальну дозу. Рекомендовану дозу слід вводити підшкірно протягом 2–5 хвилин кожні 3 тижні.

В основному дослідженні (ВО22227) форма випуску препарату Герцептин^® для підшкірного введення застосовувалася в неоад’ювантному/ад’ювантному режимі пацієнтам з раннім раком молочної залози. Доопераційна хіміотерапія включала доцетаксел (75 мг/м²) з подальшим застосуванням схеми FEC (5-фторурацил, епірубіцин і циклофосфамід) у стандартній дозі.

Тривалість лікування

У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози лікування препаратом Герцептин^® повинно тривати до прогресування захворювання. У пацієнток з раннім раком молочної залози тривалість лікування повинна становити 1 рік або до рецидиву захворювання, залежно від того, що відбудеться раніше. Продовження лікування при ранньому раку молочної залози більше одного року не рекомендується.

Зниження дози

Під час клінічних досліджень дозу препарату не знижували. Пацієнти можуть продовжувати лікування під час періодів зворотної мієлосупресії, індукованої хіміотерапією, але протягом цього часу пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо ускладнень нейтропенії (див. інструкцію для медичного застосування паклітакселу, доцетакселу та інгібітору ароматази щодо інформації про зниження дози чи відстрочення застосування).

Якщо процентне зниження фракції викиду лівого шлуночка становить 10 або більше балів від початкового значення та складає менше 50%, терапію препаратом Герцептин^® слід зупинити і провести повторне дослідження фракції викиду лівого шлуночка через 3 тижні. Якщо фракція викиду лівого шлуночка за цей час не покращується або, навпаки, ще погіршується або якщо розвинулась симптоматична застійна серцева недостатність застосування препарату Герцептин^® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити на консультацію і спостереження до кардіолога.

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив введення дози препарату Герцептин^® для підшкірного введення, необхідно якомога скоріше ввести наступну дозу препарату (600 мг). Інтервали між наступними введеннями препарату Герцептин^® для підшкірного введення повинні становити не менше ніж 3 тижні.

Особливі популяції

Спеціальні фармакокінетичні дослідження у хворих літнього віку і у пацієнтів з порушенням функції нирок і печінки не проводилися. В популяційному фармакокінетичному аналізі було показано, що вік і порушення функції нирок не впливає на розподіл трастузумабу.

Спосіб введення

Препарат Герцептин^® слід вводити по 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції протягом 2–5 хвилин в ліве або праве стегно поперемінно кожні 3 тижні. Нові ін’єкції потрібно вводити щонайменше за 2,5 см від попереднього місця введення. Препарат не можна вводити в ділянки шкіри з почервонінням, гематомою, болісністю, затвердінням. Під час курсу лікування препаратом Герцептин^® для підшкірного введення інші лікарські засоби для підшкірного введення бажано вводити в інші ділянки. За станом пацієнтів слід спостерігати протягом 30 хвилин після першої ін’єкції і протягом 15 хвилин після наступних ін’єкцій щодо симптомів реакцій, пов’язаних із введенням (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Перед введенням Герцептин^® слід оглянути візуально, щоб впевнитися у відсутності механічних включень або зміни кольору.

Флакон з препаратом Герцептин^® призначений лише для однократного використання.

Оскільки Герцептин^® не містить антимікробних консервантів, з мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, набір розчину із флакона в шприц слід проводити в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Після набору розчину із флакона в шприц рекомендується замінити голку шприца ковпачком з метою запобігання висиханню розчину в голці і порушенню якості лікарського засобу. Голку для підшкірних ін’єкцій слід приєднати до шприца безпосередньо перед введенням з подальшим доведенням об’єму до 5 мл.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Після діставання з холодильника Герцептин^® для підшкірного введення слід застосувати протягом 6 годин, при цьому температура зберігання повинна бути не вище 30 °С.

Після набору препарату із флакона в шприц препарат фізично і хімічно стабільний протягом 48 годин при температурі від 2 до 8 °С, а потім — протягом 6 годин при кімнатній температурі (до 30 °С) при розсіяному денному світлі. Оскільки Герцептин^® не містить антимікробних консервантів, з мікробіологічної точки зору, препарат слід використати негайно.

Діти

Препарат Герцептин^® не застосовувався дітям.

Передозування

Одиничні дози до 960 мг препарату Герцептин^® для підшкірного введення застосовувалися без несприятливих ефектів.

Побічні реакції

Найбільш серйозні та/або найбільш часті побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин^® (форми випуску для внутрішньовенного і підшкірного введення) на сьогодні — це кардіотоксичність, реакції, пов’язані з введенням, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.

Профіль безпеки препарату Герцептин^® для підшкірного введення (оцінювався у 298 і 297 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для внутрішньовенного і підшкірного введення відповідно) в основному дослідженні у пацієнтів з раннім раком молочної залози в цілому був подібним до відомого профілю безпеки препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення.

Серйозні побічні реакції (за критеріями NCI-CTCAE ≥3, версія 3.0) однаковою мірою спостерігалися при застосуванні обох форм випуску препарату Герцептин^® (52,3% порівняно з 53,5% при внутрішньовенному введенні і при підшкірному введенні відповідно).

Про такі побічні реакції повідомлялося з більшою частотою при підшкірному введенні препарату Герцептин^®:

серйозні побічні реакції (більшість з яких були виявлені у зв’язку із госпіталізацією пацієнтів або подовженням госпіталізації): 14,1% при внутрішньовенному введенні препарату і 21,5% при підшкірному введенні. Різниця в частоті серйозних побічних реакцій між двома формами введення в основному була зумовлена інфекціями з чи без нейтропенії (4,4% порівняно з 8,1%) і кардіальними розладами (0,7% порівняно з 1,7%);
інфекції післяопераційної рани (тяжкі і/або серйозні): 1,7% порівняно з 3% при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно;
реакції, пов’язані із введенням: 37,2% порівняно з 47,8% при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно під час фази лікування;
артеріальна гіпертензія: 4,7% порівняно з 9,8% при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно.

Побічні реакції при внутрішньовенному введенні трастузумабу (у відповідній лікарській формі)

У цьому розділі використовуються такі категорії частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100 до <1/10); непоширені (≥1/1000 до <1/100); рідко поширені (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000); частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних). У кожній групі побічні реакції вказані у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Нижче представлено побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення в режимі монотерапії або в комбінації з хіміотерапією в пілотних клінічних дослідженнях і при постмаркетинговому застосуванні. Всі терміни базуються на найвищому відсоткові побічних реакцій, зареєстрованих під час клінічних досліджень. Окрім того, включені терміни, про які повідомляли у післяреєстраційний період.

Інфекції та інвазії: дуже поширені — інфекції, назофарингіт; поширені — нейтропенічний сепсис, цистит, грип, синусит, шкірні інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, фарингіт.

Новоутворення доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома — прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені — фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, зменшення числа лейкоцитів/лейкопенія, тромбоцитопенія; частота невідома — гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: поширені — гіперчутливість; рідко поширені — анафілактична реакція⁺, анафілактичний шок⁺.

Порушення обміну речовин та харчування: дуже поширені — зниження маси тіла/втрата ваги, анорексія; частота невідома — гіперкаліємія, синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже поширені — безсоння; поширені — тривожність, депресія.

Неврологічні розлади: дуже поширені — тремор¹, запаморочення, головний біль, парестезії, порушення смакових відчуттів; поширені — периферична нейропатія, артеріальна гіпертензія, сонливість.

Розлади з боку органів зору: дуже поширені — кон’юнктивіт, збільшення сльозотечі; поширені — сухість очей; частота невідома — набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: непоширені — глухота.

Кардіальні розлади: дуже поширені — артеріальна гіпотензія¹, артеріальна гіпертензія¹, нерегулярне серцебиття¹, відчуття серцебиття¹, зниження фракції викиду*; поширені — застійна серцева недостатність⁺, надшлуночкова тахіаритмія⁺¹, кардіоміопатія, тріпотіння передсердь¹; непоширені — перикардіальний випіт; частота невідома — кардіогенний шок, ритм галопу.

Судинні розлади: дуже поширені — припливи крові, поширені — артеріальна гіпотензія⁺¹, вазодилатація.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені — задишка⁺, кашель, носова кровотеча, ринорея; поширені — пневмонія⁺, астма, розлади з боку легень, плевральний випіт⁺; непоширені — свистяче дихання⁺¹, пневмоніт; частота невідома — фіброз легенів⁺, респіраторний дистрес⁺, дихальна недостатність⁺, інфільтрація легень⁺, гострий набряк легень⁺, гострий респіраторний дистрес синдром⁺, бронхоспазм⁺, гіпоксія⁺, зниження насиченості киснем⁺, набряк гортані, ортопное, набряк легень, інтерстиціальна хвороба легень.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені — діарея, блювання, нудота, набряк губ¹, біль у животі, диспепсія, запор, стоматит; поширені — геморой, сухість у роті.

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів: поширені — гепатоцелюлярні порушення, гепатит, чутливість печінки при пальпації; рідко поширені — жовтяниця.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені — еритема, висипання, набряк обличчя¹, алопеція, розлади з боку нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії; поширені — акне, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, дерматит, ламкість нігтів; непоширені — кропив'янка; частота невідома — ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені — біль у суглобах, ригідність м’язів¹, біль у м’язах; поширені — артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м'язів, біль у шиї, біль в кінцівках.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: поширені — порушення з боку нирок; частота невідома — мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність.

Вагітність, післяпологові та перинатальні розлади: частота невідома — олігогідрамніон, ниркова гіпоплазія, легенева гіпоплазія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені — запалення молочної залози/мастит.

Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені — астенія, біль у грудній клітці, озноб, втомлюваність, грипоподібні симптоми, інфузійні реакції, болі, гарячка, запалення слизових оболонок, периферичний набряк; поширені — нездужання, набряк.

Травми, отруєння, процедурні ускладнення: поширені — забій.

⁺ Побічні реакції, які були асоційовані з летальним наслідком.

¹ Побічні реакції, які в основному асоціюються з реакціями, пов’язаними з введенням.

Про точний відсоток вказаних побічних реакцій не повідомлялося.

*Спостерігалися при застосуванні комбінованої терапії після терапії антрациклінами і в комбінації з таксанами.

Окремі побічні реакції

Кардіальна дисфункція

Застійна серцева недостатність (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) є поширеною побічною реакцією при лікуванні препаратом Герцептин^®. Застійна серцева недостатність асоціювалася з летальним наслідком. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^®, спостерігалися такі симптоми кардіальної дисфункції: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легень, S3-галоп, зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Особливості застосування»).

В ході трьох основних досліджень раннього раку молочної залози при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення у режимі ад’ювантної терапії у комбінації з хіміотерапією частота кардіальної дисфункції 3/4 ступеня (зокрема симптоматична застійна серцева недостатність) була подібною у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (не отримували Герцептин^®), і у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® після таксанів (0,3–0,4%). Частота була найвищою у пацієнтів, які отримували Герцептин^® одночасно з таксанами (2%). В неоад’ювантному режимі лікування досвід одночасного застосування препарату Герцептин^® і низькодозової схеми антрациклінів обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Коли препарат Герцептин^® застосовувався після завершення ад’ювантної хіміотерапії, серцева недостатність III–IV класу за NYHA спостерігалася у 0,6% пацієнтів у групі лікування протягом одного року з медіаною спостереження 12 місяців. В дослідженні BO16348 з медіаною спостереження 8 років частота тяжкої застійної серцевої недостатності (класи III та IV за NYHA) в групі препарату Герцептин^® через 1 рік лікування становила 0,8% і частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня і безсимптомної дисфункції лівого шлуночка становила 4,6%.

Оборотність тяжкої застійної серцевої недостатності (визначена як наслідок отримання принаймні двох послідовних значень фракції викиду лівого шлуночка ≥50% після виникнення явища) спостерігалася у 71,4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^®. Оборотність симптоматичної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня і безсимптомної дисфункції лівого шлуночка була продемонстрована у 79,5% пацієнтів. Приблизно 17% явищ, пов’язаних з кардіальною дисфункцією, виникали після завершення терапії препаратом Герцептин^®.

В ході основного дослідження у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення частота кардіальної дисфункції варіювала від 9% до 12% при комбінованому лікуванні з паклітакселом порівняно з 1–4% у групі монотерапії паклітакселом. При монотерапії частота становила 6–9%. Найбільша частота кардіальної дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримували Герцептин^® одночасно з антрацикліном/циклофосфамідом (27%), і є суттєво більшою, ніж при застосуванні лише антрацикліну/циклофосфаміду (7–10%). У наступному дослідженні з проспективним моніторингом кардіальної функції частота симптоматичної застійної серцевої недостатності становила 2,2% у пацієнтів, які отримували Герцептин^® і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У більшості пацієнтів (79%), у яких розвинулась кардіальна дисфункція в цих дослідженнях, стан покращився після отримання стандартного лікування застійної серцевої недостатності.

Реакції, пов’язані із введенням/гіперчутливість

При застосуванні препарату Герцептин^® під час клінічних досліджень спостерігалися реакції, пов’язані із введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб і/або гарячка, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардія, зниження насиченості киснем, респіраторний дистрес, висипання, нудота, блювання і головний біль (див. розділ «Особливості застосування»). Частота реакцій, пов’язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості варіювала в різних дослідженнях залежно від показання, методів збору даних і від того, застосовувався трастузумаб як монотерапія чи одночасно з хіміотерапією.

Анафілактичні реакції спостерігалися в окремих випадках.

Гематологічна токсичність

Фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія спостерігалися дуже часто. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо підвищений при застосуванні трастузумабу з доцетакселом після терапії антрациклінами.

Явища з боку легень

При застосуванні препарату Герцептин^® виникали тяжкі побічні реакції з боку легень і асоціювалися з летальним наслідком. Серед них спостерігалися, але не обмежувалися лише ними, інфільтрація легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень, дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Окремі побічні реакції, які виникали при застосуванні підшкірної форми препарату

Реакції, пов’язані із введенням

В ході основного дослідження частота реакцій, пов’язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості становила 37,2% при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і 47,8% при застосуванні препарату Герцептин^® для підшкірного введення під час фази лікування; про тяжкі реакції 3 ступеня тяжкості повідомлялося у 2% і 1,7% пацієнтів відповідно, тяжкі реакції 4 і 5 ступеня тяжкості не спостерігалися. Всі тяжкі реакції, пов’язані із введенням, виникали під час одночасного застосування препарату Герцептин^® для підкірного введення і хіміотерапії. Найбільш частою тяжкою реакцією була лікарська непереносимість.

Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель і задишку. Місцеві реакції включали еритему, свербіж, набряк, висипання і біль в місці ін’єкції.

Інфекції

Частота тяжких інфекцій (за критеріями NCI-CTCAE ≥3 ступеня тяжкості) становила 5% порівняно з 7,1% в групах застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і для підшкірного введення відповідно.

Частота серйозних інфекцій (більшість з яких були ідентифіковані у зв’язку з госпіталізацією пацієнтів або подовженням госпіталізації) становила 4,4% у групі застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і 8,1% у групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення. Різниця між двома формами випуску в основному спостерігалася під час ад’ювантної фази лікування (монотерапія) і в основному була за рахунок післяопераційних інфекцій ран, але також за рахунок різних інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Процес видужання при вказаних інфекціях тривав в середньому 13 днів у групі застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і протягом в середньому 17 днів у групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення.

Артеріальна гіпертензія

В ході основного дослідження спостерігалося більше ніж вдвічі пацієнтів, у яких була зареєстрована артеріальна гіпертензія усіх ступенів тяжкості, в групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення (4,7% порівняно з 9,8% у групах внутрішньовенного і підшкірного введення препарату Герцептин^® відповідно), а також спостерігалася більша кількість пацієнтів з тяжкою артеріальною гіпертензією (за критеріями NCI-CTCAE ≥3 ступеня тяжкості): < 1% порівняно з 2% в групах внутрішньовенного і підшкірного введення препарату Герцептин^® відповідно. Усі, окрім одного пацієнта, у кого була зареєстрована тяжка артеріальна гіпертензія, в анамнезі мали артеріальну гіпертензію ще до початку дослідження. Деякі з тяжких випадків артеріальної гіпертензії розвинулися в день ін’єкції.

Імуногенність

У дослідженні неоад’ювантного/ад’ювантного режиму лікування пацієнтів із раннім раком молочної залози (BO22227) медіана періоду спостереження перевищила 70 місяців і у 10,1% (30/296) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для внутрішньовенного введення, і у 15,9% (47/295) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для підшкірного введення, виробилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені у зразках після початкового рівня у 2 із 30 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для внутрішньовенного введення, та у 3 із 47 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для підшкірного введення. У 21% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для підшкірного введення, виробилися антитіла до допоміжної речовини гіалуронідази (rHuPH20).

Клінічне значення вироблення цих антитіл невідоме. Наявність антитіл до трастузумабу не мала жодного негативного впливу на фармакокінетику, ефективність (визначену на основі повної патологічної відповіді та виживаності без подій) та показники безпеки, що розраховані на основі частоти виникнення інфузійних реакцій, пов’язаних із внутрішньовенним і підшкірним введенням препарату Герцептин^®.

Перехід від застосування препарату Герцептин^® внутрішньовенної форми введення до препарату Герцептин^® підшкірної форми введення і навпаки.

У дослідженні MO22982 вивчали перехід від застосування препарату Герцептин^® внутрішньовенної форми введення до препарату Герцептин^® підшкірної форми введення. Основною метою було оцінити, який зі шляхів введення трастузумабу — внутрішньовенний або підшкірний — є більш бажаним для пацієнта. У цьому перехресному із двома групами дослідженні були задіяні 2 когорти (пацієнтам однієї застосовували препарат для підшкірного введення у флаконах, другій — препарат для підшкірного застосування у системі для введення); 488 пацієнтів були рандомізовані до однієї із двох різних груп застосування препарату Герцептин^® за такими схемами протягом 3-х тижнів: внутрішньовенне введення (в/в) [цикли 1–4]→ підшкірне введення (п/ш) [цикли 5–8] або п/ш [цикли 1–4]→ в/в [цикли 5–8]. Серед учасників були як ті, кому раніше не застосовували в/в Герцептин^® (20,3%), так і ті, кому вже вводили Герцептин^® внутрішньовенно (79,7%). Частота побічних реакцій (будь-якого ступеня тяжкості) у групі лікування за схемою в/в→п/ш (до якої увійшли учасники когорт застосування п/ш препарату у флаконах і у системі для введення) до переходу (цикли 1–4) становила 53,8%, після переходу (цикли 5–8) — 56,4%. У групі схеми п/ш→в/в (до якої увійшли учасники когорт застосування п/ш препарату у флаконах і у системі для введення) частота побічних реакцій (будь-якого ступеня тяжкості) до переходу становила 65,4%, після переходу на в/в шлях введення — 48,7%. Частота серйозних побічних реакцій, побічних реакцій ступеня тяжкості 3 і випадків припинення терапії через побічні реакції до переходу на інший шлях введення (цикли 1–4) була низькою (<5%) і подібною до частоти після переходу (цикли 5–8). Випадків побічних реакцій ступеня тяжкості 4 або 5 зареєстровано не було.

Термін придатності

1 рік і 9 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність

Форма випуску для підшкірного введення препарату: Герцептин^® є готовим до використання розчином, який не слід змішувати або розводити з іншими препаратами.

Не спостерігалась несумісність між інгредієнтами препарату Герцептин^® для підшкірного введення та матеріалом шприца (поліпропілен чи полікарбонат), голками з нержавіючої сталі для перенесення та ін'єкції та поліетиленовими конусними пробками Люера.

Упаковка

Флакон об’ємом 6 мл (по 5 мл розчину для ін’єкцій у флаконі), по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРЦЕПТИН®

(HERCEPTIN®)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатност

Умови зберігання

Несумісність

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Герцептин® розчин для ін'єкцій 600 мг/5 мл, Рош Україна ТОВ (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРЦЕПТИН®

(HERCEPTIN®)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Особливі заходи безпеки

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Несумісність

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

ГЕРЦЕПТИН^®

(HERCEPTIN^®)

ГЕРЦЕПТИН^®

(HERCEPTIN^®)

Герцептин® аналоги