ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Кальция фолинат — кальциевая соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.
Кальция фолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.
Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-флуороурацила. 5-флуороурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-флуороурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.
Фармакокинетика
Абсорбция. При в/м введении водного р-ра системная биодоступность кальция фолината сравнима с биодоступностью при в/в введении, однако C_max в плазме крови при этом ниже.
Метаболизм. Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиевой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиева кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке ЖКТ.
Распределение. Объем распределения кальция фолината неизвестен. Cmax исходного соединения (фолиевой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 мин после в/в введения.
После введения дозы 25 мг AUC L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет 28,4±3,5 и 129±11 мг·мин/л соответственно. Неактивный D-изомер содержится в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.
Выведение. Т_½ составляет 32–35 мин для активной L-формы и 352–485 мин для неактивной D-формы.
Т_½ активных метаболитов составляет около 6 ч (при в/в и в/м введении).
Экскреция. 80–90% дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8% дозы выводится с калом.

ПОКАЗАНИЯ:

— в качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах;
— в качестве антидота при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты;
— в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-флуороурацилом (в качестве биохимического модулятора активности 5-флуороурацила);
— для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности приема фолиевой кислоты.

ПРИМЕНЕНИЕ:

кальция фолинат можно вводить только в/в или в/м.
Не допускается интратекальное применение препарата!
Все указанные далее дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.
Скорость в/в введения не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате.
Р-ры для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы.
Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом. Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.
Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25–50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в ЖКТ.
Кальциумфолинатная защита необходима в случае применения метотрексата в дозах 500 мг/м² поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата 100–500 мг/м² поверхности тела.
Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината у взрослых, пациентов пожилого возраста и детей.
Дозы и длительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат вводят в дозе 15 мг (6–12 мг/м² поверхности тела) через 12–24 ч (не позднее чем через 24 ч) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 ч в течение 72 ч. После нескольких парентеральных введений можно перейти на пероральный прием препарата в форме капсул.
Через 48 ч после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она ниже 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 ч еще в течение 48 ч или до достижения концентрации метотрексата <0,05 мкмоль/л:
при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л — в дозе 15 мг/м² поверхности тела;
при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л — в дозе 100 мг/м² поверхности тела;
при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л — в дозе 200 мг/м² поверхности тела.
В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, ощелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.
Комбинированная терапия в сочетании с 5-флуороурацилом. Применяют различные схемы терапии 5-флуороурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество любой из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.
Схема с повторением курсов каждые 2 нед: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой в/в инфузии, а затем — 5-флуороурацил в дозе 400 мг/м² поверхности тела путем в/в болюсной инъекции и 5-флуороурацил в дозе 600 мг/м² поверхности тела путем 22-часовой в/в инфузии.
Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м² поверхности тела путем в/в болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² поверхности тела путем 2-часовой в/в инфузии; 5-флуороурацил в дозе 500 мг/м² поверхности тела вводят путем в/в болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.
Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м² поверхности тела путем в/в болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой в/в инфузии, а затем сразу же вводят 5-флуороурацил в дозе 425 или 370 мг/м² поверхности тела путем в/в болюсной инъекции.
При комбинированной терапии 5-флуороурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-флуороурацила и интервалов между его введением, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-флуороурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.
Необходимое количество курсов терапии определяет врач.
Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина
Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 ч после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить в/в в течение 5–10 мин в дозе 20 мг/м² поверхности тела каждые 6 ч (суточная доза 80 мг/м² поверхности тела) или принимать во внутрь по 20 мг/м² поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.
Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которая возможна при дозах триметрексата более 90 мг/м² поверхности тела без одновременного применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекращают и вводят в/в кальция фолинат в дозе 40 мг/м² поверхности тела каждые 6 ч в течение 3 сут.
Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.
Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах 5–50 мг/сут в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.
Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективен пероральный прием фолиевой кислоты (например при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).
Дети. Кальция фолинат применяют у детей как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к кальция фолинату или другим компонентам препарата.
Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В₁₂.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

по частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000).
Побочные эффекты при применении по всем показаниям
Со стороны нервной системы: редко — повышение частоты эпилептических припадков.
Со стороны пищеварительного тракта: редко — желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.
Эффекты общего характера и местные реакции: нечасто — лихорадка.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, в том числе крапивница, анафилактоидные реакции.
Со стороны психики: очень редко — бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.
Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-флуороурацилом
В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-флуороурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-флуороурацила.
Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов
Со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота и рвота.
Эффекты общего характера и местные реакции: очень часто — воспаление слизистых оболочек (тяжелое).
Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-флуороурацила (в частности нейротоксичность).
Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов
Со стороны пищеварительного тракта: часто — тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-флуороурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.
Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂.
Много цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить с применением фолиновой кислотой.
У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.
Применение кальция фолината в сочетании с 5-флуороурацилом. Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-флуороурацила, особенно у пожилых и ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитированными. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-флуороурацила и кальция фолината дозы 5-флуороурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-флуороурацилом.
Лечение 5-флуороурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.
Рекомендуется назначать низкие начальные дозы 5-флуороурацила пожилым пациентам и тем, которые ранее получали лучевую терапию.
При комбинированной терапии 5-флуороурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.
Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом. Рекомендации для предотвращения токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексата.
Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или существовала до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время.
Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей ЦНС, в которых отмечаются кумуляции кальция фолината после нескольких курсов лечения.
При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.
При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.
При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).
Применение в период беременности или кормления грудью. Нет свидетельств, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината у беременных отсутствуют.
Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности и кормления грудью (что возможно только если ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения кальция фолината с целью профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.
Применение 5-флуороурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-флуороурацилом с кальция фолинатом.
Более подробная информация по этому поводу приведена в инструкции по применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-флуороурацила.
Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет сведений о влиянии.
Особые меры безопасности. Кальция фолинат можно вводить только в/в или в/м. Запрещается интратекальное применение препарата!
Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы.
Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид продукта. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым. Если р-р мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например ко-тримоксазола, пириметамина).
Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может повышаться частота эпилептических припадков (поскольку фолат является одним из кофакторов, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).
При комбинированном применении кальция фолината и 5-флуороурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-флуороурацила.
Несовместимость. Выявлена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании р-ров кальция фолината с р-рами дроперидола, фоскарнета и метотрексата.
Кальция фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, негативных последствий не отмечали. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.
При передозировке 5-флуороурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-флуороурацила.

Кальция фолинат-Хемотека аналоги