ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Механизм действия. Флумазенил — это антагонист бензодиазепинов, производная имидазобензодиазепинов, который путем конкурентного взаимодействия специфически блокирует влияние веществ, действующих на рецептор бензодиазепина в ЦНС. Сообщалось о нейтрализации парадоксальных реакций бензодиазепинов.
Фармакодинамические эффекты. Эксперименты, проведенные на животных, показали, что флумазенил не блокирует влияние агонистов бензодиазепиновых рецепторов, таких как барбитураты, мимициды гамма-аминомасляной кислоты и антагонисты рецепторов аденозина. Флумазенил блокирует действие небензодиазепиновых агонистов, таких как циклопиролоны (зопиклон) и триазолопиридазины. Гипно-седативные эффекты бензодиазепинов быстро исчезают (в течение 1–2 мин) после в/в введения флумазенила. В зависимости от разницы во времени элиминации между агонистом и антагонистом, эффект может повториться в течение нескольких часов. Флумазенил может иметь незначительную агонистическую (напр, противосудорожную) активность.
Клиническая эффективность и безопасность. Исследования на животных показали, что при длительном лечении флумазенилом возникал синдром отмены, включая судороги.
Фармакокинетика.
Распределение. Флумазенил — это слабое липофильное основание. Флумазенил связывается с примерно 50% белков плазмы крови, среди которых ⅔ приходится на альбумин. Флумазенил интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Во время фазы распределения концентрация флумазенила в плазме крови снижается с Т_½ 4–5 мин. Объем распределения при достижении равновесной концентрации составляет 0,9–1,1 л/кг.
Метаболизм. Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Важнейшим неактивным метаболитом в плазме (в свободной форме) и моче (в свободной и конъюгированной форме) является карбоновая кислота. Результаты фармакологических тестов показали, что этот метаболит не имеет агонистической или антагонистической бензодиазепиновой активности.
Выведение. Флумазенил почти полностью выводится с мочой. Это указывает на полное расщепление действующего вещества в организме. Исследование с меченым радиоизотопом лекарственным средством показало, что полное выведение происходит в течение 72 ч: 90–95% с мочой и 5–10% с калом. Элиминация проходит быстро, о чем свидетельствует короткий Т_½ (40–80 мин). Суммарный клиренс флумазенила составляет 0,8–1,0 л/ч/кг, метаболизм происходит преимущественно в печени.
У пациентов с умеренным или тяжелыми нарушениями функции печени Т_½ флумазенила увеличивается (на 70-210%), а общий клиренс снижается (от 57% до 74%) по сравнению с данными исследования со здоровыми добровольцами.
Фармакокинетическая доза флумазенила пропорциональна терапевтической дозе и не превышает 100 мг. Прием пищи во время в/в инфузии приводит к увеличению его клиренса на 50%, вероятно, за счет повышения кровообращения в печени.

ПОКАЗАНИЯ:

лекарственное средство применяется для частичного или полного устранения центральных седативных эффектов бензодиазепина у взрослых и детей в возрасте от 1 года. Может применяться при анестезии и интенсивной терапии.
Анестезия:
– для прекращения гипно-седативного влияния бензодиазепинов при общей, индуцированной и/или поддерживающей анестезии у стационарных больных;
– для устранения седативного действия бензодиазепина при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у амбулаторных и стационарных больных;
– для устранения седативного эффекта бензодиазепинов у детей в возрасте от 1 года.
Интенсивная терапия:
– для специфического устранения центральных эффектов бензодиазепинов с целью восстановления самостоятельного дыхания;
– для диагностики и лечения интоксикации или передозировки только/преимущественно бензодиазепинами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат должен вводить анестезиолог или врач, имеющий опыт в анестезиологии. Флумазенил применяют в/в.
Флумазенил можно вводить неразведенным или разведенным. При применении флумазенила инфузионно его нужно разбавлять перед введением р-ром натрия хлорида (0,9 мг/мл), р-ром декстрозы 50 мг/мл или р-ром Рингера (8,6 г натрия хлорида, 0,3 г калия хлорида и 0,33 г кальция хлорида на 1 л). Совместимость между флумазенилом и другими р-рами для инъекций не установлена. Флумазенил может одновременно применяться с другими реанимационными мероприятиями.
Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Перед применением нужно визуально осмотреть и применять только в том случае, если раствор является чистым и не содержит посторонних включений.
Применение взрослым
Анестезия. Рекомендуемая начальная доза: 0,2 мг в/в в течение 15 сек. Если в течение 60 сек не достигается нужный эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг и при необходимости введение повторяют с интервалом 60 сек до максимальной дозы — 1,0 мг. Обычная доза варьируется между 0,3 и 0,6 мг и может быть изменена в зависимости от состояния пациента и используемого бензодиазепина.
Интенсивная терапия. Рекомендуемая начальная доза: 0,2 мг в/в в течение 15 сек. Если в течение 60 сек не достигается нужный эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг и при необходимости введение повторяют с интервалом 60 сек до максимальной дозы 2,0 мг или до тех пор, пока пациент не выйдет из состояния седации. Если седация повторяется, можно сделать повторную болюсную инъекцию. Кроме того, может быть применена внутривенная инфузия в дозе 0,1–0,4 мг/мин. Дозировка и скорость инфузии нужно регулировать для достижения желаемого уровня сознания. С помощью инъекции можно дополнить инфузию до максимальной дозы 2 мг. Если после многократного введения не наблюдается явного влияния на сознание и дыхание, следует предположить, что интоксикация не связана с бензодиазепинами.
Инфузию следует приостанавливать каждые 6 ч, чтобы проверить, происходит ли повторная седация. Во избежание симптомов отмены у пациентов, длительно получавших высокие дозы бензодиазепинов в отделении интенсивной терапии, дозу флумазенила следует подбирать индивидуально и медленно вводить инъекцию.
Применение людям пожилого возраста
При отсутствии данных о применении флумазенила людям пожилого возраста, следует учитывать, что эта группа более чувствительна к воздействию лекарственных средств, поэтому лекарственное средство нужно назначать с осторожностью.
Применение детям и подросткам (в возрасте от 1 до 17 лет)
Дозировка для восстановления сознательной седации
Рекомендуемая начальная доза — 0,01 мг/кг тела (до 0,2 мг), вводить в/в в течение 15 сек. Если в течение 45 сек не появляется необходимый уровень сознания, следующая инъекция — 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) с интервалом до 60 сек (максимально — 4 инъекции) до максимальной дозы 0,05 мг/кг или 1 мг, в зависимости от самой низкой дозы, которая была введена. Дозу следует подбирать в зависимости от ответа организма пациента. Нет данных о безопасности и эффективности повторного применения флумазенила для детей в случае повторной седации.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Метаболизм флумазенила происходит преимущественно в печени. У пациентов с нарушениями функции печени выведение флумазенила может быть задержано поэтому рекомендуется тщательно подбирать дозу.
Дети. Данных о применении флумазенила детям в возрасте до 1 года недостаточно. Поэтому флумазенил следует назначать детям этой категории пациентов только в случае, если потенциальная польза для пациента превышает возможный риск.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

– гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов лекарственного средства.
– лечение бензодиазепинами потенциально опасных для жизни состояний (например контроль внутричерепного давления или эпилептический статус).
– тяжелая интоксикация, вызванная циклическими антидепрессантами (судорожные припадки, фокальные судороги, пролонгация QRS, аритмия, мидриаз, антихолинергические симптомы). В смешанных интоксикациях, вызванных бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами, токсичность антидепрессантов может быть замаскирована защитным эффектом бензодиазепина. Поэтому при наличии вегетативных (антихолинергических), моторных или сердечных симптомов тяжелой интоксикации трициклическими/тетрациклическими антидепрессантами не следует применять флумазенил для устранения влияния бензодиазепина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, связанные с применением флумазенила, классифицированы по системам и органам и частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом:
очень часто (≥1/10);
часто (≥1/100 и <1/10);
нечасто (≥1/1000 и <1/100);
редко (≥1/10000 и <1/1000);
очень редко (<1/10000);
неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	Реакции гиперчувствительности, анафилактический шок
Нарушения со стороны психики
Часто	Тревога*, бессонница, сонливость, эмоциональная лабильность
Нечасто	Страх*
Неизвестно	Психические изменения, эйфория, усталость, патологическая плаксивость, агрессивные реакции, панические атаки** Синдром отмены: ажитация, тревожность, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, сенсорные нарушения
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, вертиго, ажитация*, тремор, сухость ротовой полости, учащенное дыхание, нарушение речи, парестезия
Нечасто	Судороги (прежде всего у пациентов, страдающих эпилепсией, тяжелой печеночной недостаточностью, особенно после лечения бензодиазепинами или в случае передозировки несколькими препаратами)
Неизвестно	Спонтанные движения
Нарушения со стороны органов зрения
Часто	Диплопия, косоглазие, повышенное слезотечение
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия
Нечасто	Нарушение слуха
Нарушения со стороны сердца
Часто	Повышенное сердцебиение*
Нечасто	Тахикардия или брадикардия, экстрасистолия
Нарушения со стороны сосудов
Часто	Приливы, гипотензия, ортостатическая АГ, транзиторная АГ (при пробуждении)
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Нечасто	Одышка, кашель, заложенность носа, боль в груди
Нарушения со стороны пищеварительного тракта
Очень часто	Тошнота (во время анестезии, особенно при одновременном применении с опиатами)
Часто	Рвота (во время анестезии, особенно при применении с опиатами), икота (во время анестезии, особенно при применении с опиатами), икота
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто	Повышенное потоотделение
Нечасто	Бледность
Неизвестно	Приливы жара к лицу
Общие нарушения
Часто	Усталость, боль в месте введения
Нечасто	Тремор
Неизвестно	Повышение ощущения боли, увеличение массы тела, озноб

*После быстрой инъекции; как правило, лечение не требуется.
У пациентов, которые применяют в течение длительного периода бензодиазепины, флумазенил может вызвать абстинентный синдром. Симптомы могут включать: напряжение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания, сенсорные нарушения, галлюцинации, тремор и судороги.
Необходимо избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или долгое время применяли бензодиазепины (до нескольких недель перед введением флумазенила). В таких случаях быстрая инъекция может вызвать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания и сенсорные нарушения.
**У пациентов, имеющих случаи панических расстройств в анамнезе, флумазенил может вызвать панические атаки.
Нарушения у детей. В целом профиль нежелательных эффектов у детей не слишком отличается от такового у взрослых. При применении флумазенила для изменения сознательного седативного эффекта у детей дополнительно может наблюдаться ненормальный плач, возбуждение и агрессивные реакции.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

мониторинг. При применении флумазенила для устранения седации, вызванной бензодиазепином, необходимо в течение длительного времени контролировать дозу, жизненные показатели (ЭКГ, пульс, оксиметрия, концентрация внимания пациента и другие жизненные признаки, такие как ЧСС, частота дыхания и АД) и продолжительность эффекта используемого бензодиазепина на предмет возникновения симптомов повторной седации, затруднение дыхания или других признаков остаточного эффекта бензодиазепина. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени действие лекарственных средств может быть отсрочено, им нужен удлиненный период наблюдения. В общем, флумазенил имеет меньшую продолжительность действия, чем бензодиазепины, поэтому седация может повториться, клиническое состояние пациента должно оставаться под контролем, преимущественно в отделении интенсивной терапии, пока эффект флумазенила не уменьшится.
Если пациент не выходит из состояния седации. Антагонистический эффект флумазенила является специфическим в отношении бензодиазепинов. Поэтому, если пациент не выходит из состояния седации, следует рассмотреть другие причины. Анестезия. При применении анестезии в конце операции флумазенил следует назначать только после того, как оказывается, что активность периферических миорелаксантов снижена и больше нет депрессивного влияния опиатов на респираторную систему (сторнування с налоксоном).
Особые группы пациентов
Следует взвесить преимущества седации с помощью бензодиазепинов и риски быстрого пробуждения для пациентов, находящихся в тяжелом состоянии. Для некоторых пациентов (например, с сердечными проблемами) поддержка определенного уровня седации в раннем периоде может быть лучше, чем полное сознание.
Пациенты с эпилепсией. Флумазенил не рекомендуется пациентам с эпилепсией, которые длительное время получали бензодиазепины. Несмотря на то, что флумазенил имеет незначительный внутрисудорожный эффект, резкое подавление защитного эффекта может вызвать судороги у больных эпилепсией.
Пациенты с тяжелой ЧМТ. Пациентам с тяжелой ЧМТ (и/или нестабильным внутричерепным давлением) флумазенил следует применять с осторожностью, поскольку флумазенил антагонизирует эффект бензодиазепинов и может вызвать повышение внутричерепного давления, изменения перфузии головного мозга или судороги.
Симптомы отмены. Необходимо избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или долгое время применяли бензодиазепины (до нескольких недель перед введением флумазенила). В таких случаях быстрая инъекция может вызвать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, путаницу и сенсорные нарушения. Если пациент длительное время получал высокие дозы бензодиазепинов, следует взвесить преимущества применения флумазенила и риск симптомов отмены. Если, несмотря на тщательный подбор дозировки, появляются симптомы отмены, нужно путем медленной внутривенной инъекции ввести индивидуально подобранную дозу 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.
Особая осторожность необходима пациентам с зависимостью, хронической передозировкой бензодиазепина или неопределенными смешанными интоксикациями. Для таких пациентов следует удлинить рекомендуемый интервал введения (1 мин), поскольку полное наступление эффекта одной дозы длится до 10 мин. Таким образом, в большинстве случаев применяется наименьшая эффективная доза, чтобы избежать возможных симптомов зависимости или судорог. В частности, в случае смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами после применения флумазенила усиливаются определенные токсические эффекты, такие как судороги и сердечные аритмии, которые вызваны циклическими антидепрессантами, но которые меньше проявляются при одновременном введении бензодиазепинов.
Тревога. Необходимо тщательно подбирать дозировку флумазенила для пациентов, страдающих дооперационной тревогой или имеющих в анамнезе хроническую или эпизодическую тревожность.
Послеоперационные боли. Следует учитывать послеоперационные боли. Возможно, лучше держать пациента в седации.
Применение в педиатрии. Из-за вероятности возникновения повторной седации и затруднения дыхания состояние детей, которые имели случаи седации после применения мидазолама, нужно тщательно контролировать по крайней мере 2 ч после введения флумазенила. В случае применения других седативных бензодиазепинов время контроля должно быть скорректировано в соответствии с ожидаемой продолжительностью их действия. Из-за ограниченного опыта флумазенил следует применять с осторожностью и только в таких случаях:
– для изменения седации у детей в возрасте до 1 года;
– для лечения передозировки у детей;
– для реанимации новорожденного;
– для изменения седативных эффектов бензодиазепинов, используемых для анестезии детям.
Пока не будет получено достаточных данных, флумазенил не следует применять детям в возрасте до 1 года, если риски для пациента (особенно при случайной передозировке) превышают преимущества лечения.
Из-за отсутствия данных о контролируемых исследованиях не рекомендуется применять флумазенил детям и подросткам по другим показаниям, кроме изменения сознательной седации, индуцированной бензодиазепинами. То же самое касается и детей в возрасте до 1 года.
Бензодиазепиновая зависимость. Флумазенил не рекомендуется для лечения бензодиазепиновой зависимости или длительных бензодиазепиновых абстинентных синдромов.
Панические расстройства. Были зарегистрированы случаи панических атак после применения флумазенила пациентам с паническими расстройствами в истории болезни.
Зависимость в анамнезе. Флумазенил следует применять с осторожностью пациентам в случае частого применения бензодиазепинов, пациентам с алкоголизмом, зависимостью от лекарств или с другой зависимостью.
Печеночная недостаточность. Выведение флумазенила может быть задержано.
Флумазенил Фармаселект содержит примерно 3,6 мг натрия в 1 мл раствора для инъекций (18 мг — в 5 мл р-ра для инъекций). Это следует учитывать, если пациент придерживается диеты с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Хотя исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие, безопасность применения в период беременности не установлена. Необходимо оценить соотношение польза/риск, поскольку отсутствуют данные по применению флумазенила в период беременности. Действие флумазенила на плод не исследовалось на животных.
Кормление грудью. Неизвестно, попадает ли флумазенил в грудное молоко. Кормление грудью нужно приостановить на 24 ч после применения флумазенила.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Несмотря на то, что пациенты становятся в сознание после применения флумазенила, их следует предупредить, что они не должны заниматься опасной деятельностью, требующей полной умственной нагрузки (эксплуатация машин, управление автомобилем) в течение 24 ч после введения препарата, поскольку влияние ранее применяемого бензодиазепина может восстановиться.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие небензодиазепиновых агонистов (например, зопиклона, триазолпиридазинов и др.) на бензодиазепиновые рецепторы. Однако флумазенил не блокирует действие лекарственных средств, которые не работают по этому механизму. Не наблюдается взаимодействие с другими депрессантами ЦНС. Особенно осторожно необходимо применять флумазенил в случае передозировки, поскольку вместе с ослаблением бензодиазепинового влияния могут увеличиваться токсические эффекты других психотропных веществ (особенно трициклических антидепрессантов), которые применяются одновременно.
При применении флумазенила вместе с мидазолом, флунитразепамом и лорметазепамом изменений в фармакокинетике не происходит.
Также отсутствует фармакокинетическое взаимодействие между спиртом этиловым и флумазенилом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в случаях смешанных интоксикаций, особенно в комбинации с циклическими антидепрессантами, могут возникнуть токсические эффекты (такие как судороги и аритмия) при повторном появлении эффекта бензодиазепина.
Опыт острой передозировки флумазенила очень ограничен. Специфический антидот для флумазенила отсутствует.
Лечение передозировки флумазенила должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Даже при применении в более высоких дозах, чем рекомендовано (до 100 мг), симптомы передозировки не наблюдались.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
После вскрытия ампулы используются немедленно. Срок годности после разведения — 24 ч при условии хранения при температуре от 2–8 °С.

Флумазенил Фармаселект аналоги